钢基二目录:什么是性早熟？

性早熟

一、性早熟的定义

青春期发育启动的年龄、发育速度、成熟年龄及发育程度不仅有个体间的差异，而且有明显的种族、性别间的差异。即是在同种族、同性别、生活环境极为相似的个体间也存在差异。影响青春期发育的因素很多，如遗传、营养、情绪、环境和社会因素以及疾病等因素。

根据欧美一些国家的统计资料，近百年以来，青春期发育年龄大约每10年提前3-4个月。国内资料也表明女孩初潮年龄提前，如北京1963年平均初潮年龄为14.5岁；1984年为12.4岁；最新资料2004年为12.1岁。上海1978年为14.1岁；1989年则为12.5岁。1993年香港的调查资料显示：有10%的女孩在7岁时已有乳房发育，认为7-8岁发育不应叫过早；50%的女孩初潮在12.5岁，比30年前的研究报告提早了6个月。因此性早熟的定义应根据不同的年代和地区进行调整，才是适当的。

有学者提出：性早熟是指任何第二性征出现的年龄低于该地区正常青少年出现该体征的平均年龄－2.5SD（标准差）。目前教科书上一般规定女孩在8岁以前，出现第二性征，在10岁以前月经初潮；男孩在9-10岁以前出现第二性征，并伴有体格的过速发育，称为性早熟。

二、性早熟的分类

1．GnRH依赖性性早熟：又称为中枢性性早熟或真性性早熟。

是HPGA真正的启动，不仅有第二性征的提前出现，同时有性功能的提前发育成熟，均为同性性早熟。其发育程序与正常青春期发育相同，其成熟过程呈进行性直至最终发育为具有生育能力的个体。

2．非GnRH依赖性性早熟：又称为外周性性早熟或假性性早熟。

仅有某些第二性征的出现，无性腺和性功能的发育成熟，即无性腺轴的启动。可以是同性性早熟，也可是异性性早熟。

3．不完全性中枢性性早熟：又称正常变异型青春发育或部分性性早熟。是指某种第二性征单独提前出现，是由于HPGA的部分发动，一般为自限性。包括：单纯性乳房早发育；单纯性阴毛早发育；单纯初潮早现等。

4. 青春期发育提前：女孩8岁之前出现性发育才算是性早熟。但女孩我们以乳房发育为最初发育迹象，与男孩以睾丸增大为发育迹象相比，不是很科学。理想一点来说女孩也应该以卵巢发育为最初迹象更合理，因为卵巢发育后性激素才会增加，之后才会有乳房发育，但卵巢在腹腔内，不做B超无法事先知道。且乳房发育距初潮时间不同人相差很大，有相差4~5年者，有不足一年者，因此不能绝对化。

不论男孩、女孩，只要在青春期前出现发育迹象，如果预测成年身高较低，可下青春期发育提前的诊断，可以进行医学干预。

三、特发性中枢性性早熟（idiopathic central precocious puberty，ICPP）

是小儿真性性早熟的常见原因，约占女孩性早熟的80-90%，男孩性早熟的40-50%。女孩明显多于男孩，女孩多为偶发性，男孩则一般具有家族性倾向，可能为性联锁遗传。

(一) 临床特点：ICPP是一种生长发育的异常表现，其性发育过程呈进行性，是遵循正常的性发育规律进行的，但整个性成熟过程的时间提前。除第二性征提前出现外，同时伴有身高和体重增长加速，骨骼成熟过快和骨骺提前融合，而影响最终身高。

根据ICPP患儿从乳房发育到月经初潮进展的速度不同可分为三种情况，即快速进展型、缓慢进展型及生长迟缓型。快速进展型患者多在乳房发育后1.5年左右，甚至更短的时间内即月经初潮，随病程进展，骨骼成熟加速、提前融合，明显影响其最终身高；缓慢进展型患者的发育速度较慢，骨骼生长加速、成熟提前的趋势较缓和，对其最终身高的不良影响相对较轻；生长迟缓型患者的性发育提前，但其骨骼的线性增长相对滞后，可能在骨骼生长环节中存在障碍，此种患儿最终身高明显矮小，甚至不足150cm。

虽然本症患儿没有神经系统的表现，但有作者报告本症儿童可有广泛的脑电图异常。另外有作者报告，生前诊断为ICPP，死后尸解发现下丘脑错构瘤。因此做ICPP诊断时应慎重，应尽可能寻找病因，除外器质性病变，并应定期追踪观察。

(二) 儿童性早熟对孩子身心发育的不利影响：①由于发育成熟过早，使骨骼生长时期缩短，骨骺会过早闭合，而影响其最终身高。②患儿虽然性发育开始成熟，但其实际年龄，心理成熟程度却与此不相一致，很容易造成孩子的心理障碍，但几乎不会有自发的性行为早现。③有报道，成年后乳腺等雌激素敏感的靶器官的肿瘤发生率增加，可能与个体对雌激素的高敏感性有关。

(三) ICPP发病机制

其发生机制不完全明确，认为青春发育的提早发动，是受多因子、多层次对下丘脑＂GnRH脉冲发生器＂的网络性激发过程的影响，抑制－兴奋性因子间的平衡失调，共同启动了性发育生物钟的时间表。

近几年对ICPP女孩的研究发现，ICPP女孩血瘦素水平随青春各期的变化，与正常青春期女孩相似。提示瘦素在性早熟青春期发动中同样起促进作用。同时发现ICPP女孩血IGF-1的改变与青春发育的进程相平行。ICPP患者在性腺轴功能发动的同时GH-IGF-1轴的功能也被发动，血胰岛素水平也显著升高，BMI增加，存在胰岛素抵抗现象。

(四) ICPP诊断标准的探讨

1. 女孩在8岁以前，男孩在9-10岁以前出现第二性征(按Tanner标准判定)。

2. 骨龄超过实际年龄1岁以上。

3. 生长速度增快＞6～7cm/年。

4. 垂体促性腺激素及性激素水平升高，达青春期水平；GnRH激发试验支持中枢性性早熟诊断（GnRH激发试验：静注GnRH100μg /M2，最大量100μg，根据LH／FSH比值≥0.7～1，LH基础值或峰值，女性＞15IU/L，男性＞25IU/L（RIA），有诊断意义）。

5. 子宫、卵巢超声波检查符合性早熟表现（观察卵巢容积>1ml，卵巢内卵泡的数目和大小，一般以任一侧卵巢内直径≥4mm的卵泡数达到4个以上时，即可认为其HPGA功能已经发动）。

6. 排除中枢器质性病变及其它内分泌疾患者。

四、不完全性中枢性性早熟

(一)单纯乳房早发育

乳房发育并不能完全代表是真正的青春期发育。单纯乳房早发育（PT）是指女孩8岁以前出现的孤立性乳房发育。

1. 临床特点：①发病年龄小，以6个月－2岁女孩多见。②乳房多在B2期或B3期，呈对称性或仅单侧发育，不伴乳头和乳晕的发育，无乳晕色素增深。③无生长过速及骨龄超前现象，外阴仍保持幼稚型，无阴、腋毛生长。④可有家族史。

2. 发病机理：①与“小青春期” 的生理特征有关。②HPGA功能暂时部分性被激活，若做GnRH激发试验，表现为以FSH占优势反应，刺激卵巢暂时性分泌少量雌激素。③血清性激素结合球蛋白增高，导致具有生物活性的、非结合的、游离状态的睾酮减少。还有作者认为，可能与DHEA分泌增多有关，其通过胞分泌方式在不成熟的乳房组织内转化为雌激素增多，从而改变了乳房组织中雌激素／雄激素的比例，促使乳房发育。④环境雌激素的影响，如肉类中E类物质；植物雌激素，如异黄酮、豆雌醇等。

3. 预后：目前认为本症不完全是一种对青春期没有影响的自限性疾病。虽然大部分患者不再进一步发展或可自行缓解。但有部分PT患者可在无任何先兆征象的情况下转化为CPP。有作者曾随访100例单纯乳房早发育患儿，其中14例发展为CPP。 因此，对诊断为PT的患儿需每3个月定期随访，若伴有生长速度加快及骨龄增速；GnRH激发试验从以FSH峰值升高为主，转变为LH／FSH≥0.7以上时，警惕患儿转化为中枢性性早熟。

因此推断，乳房早发育和中枢性性早熟是随着下丘脑GnRH神经元持续激活，而呈现出的不同表现。主要是由于LH及FSH对GnRH神经元的反应不一致，只有高频GnRH脉冲才能兴奋促进LH的分泌。中枢性性早熟的临床过程可能就是由FSH分泌占优势过渡到以LH分泌占优势的过程。

（二）单纯阴毛早现

本症是指女孩在8岁前，男孩在9岁前呈现阴毛，多见于女孩。除阴毛发育Ⅱ期外，还可伴有轻微的痤疮，油性皮肤或有腋毛出现，无其他第二性征。

阴毛早熟，发育提前是肾上腺皮质机能早现的结果，与P450C17的功能失调有关，肾上腺合成雄激素增多，血DHEA、DHEA-S及尿17酮升高。肾上腺皮质成熟独立于HPGA的成熟，睾酮和LH基础水平处于青春期前状态，并且不伴有对GnRH刺激的成熟反应，无LH脉冲分泌出现。

阴毛早现亦常为不典型迟发型CAH的唯一临床表现，但多伴有骨龄明显提前。需注意，阴毛早现的女孩青春期后发生多囊卵巢综合征的潜在风险增加。

（三）单纯月经早现

机理不明，1-9岁女孩月经来潮，可持续1-6年自行停止，无其他性早熟表现。在正常的年龄开始青春期发育。应排除其他引起阴道出血的原因，如误服避孕药、卵巢囊肿、女孩生殖道肿瘤、炎症、损伤及阴道异物等。

六、特发性中枢性性早熟的治疗

治疗目的：①早期抑制第二性征的发育，防止初潮早现。②抑制骨成熟及身长的过快增长，防止骨骺早期愈合，改善最终身高。③恢复其实际生活年龄应有的心理行为，最大限度地缩小与同龄儿童的差距。

目前常用药物治疗如下：

1.促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)：是治疗ICPP的首选药物。

(1) 机理：天然的GnRH是一个10肽激素，GnRHa是将其第6位氨基酸，即L－甘氨酸残基换成D-氨基酸残基，并且大多还将第10位的甘氨酰胺去掉，代之以乙基酰胺，成为九肽化合物。由于改变了天然GnRH的肽键序列，使其与受体的亲合力增加，并增强了对酶降解的抵抗力，从而活性增高，半衰期延长，使垂体GnRH受体发生降调节，进而使垂体分泌Gn的细胞对内源性GnRH失敏，使LH和FSH水平在最初的升高之后转为持久地降低，从而抑制了性腺分泌性激素的功能而达到治疗的目的。

(2) 剂量：一般60-90μg / kg，每28天一次，皮下或肌肉注射。（首剂量常常稍高，并尽可能加强一次。GnRHa治疗剂量是个难点，需要个体化。即每个人，不同时期用量可能都不一样。尤其是治疗的前半年到一年需要时常复查。治疗后第1个月、3个月都要复查身高增长情况、性发育控制情况、性激素水平等，每半年复查骨龄，以便适时调整剂量。剂量过大，生长过于缓慢，对提高成年身高帮助不大，剂量过小，青春期难以控制，达不到治疗目的）。

(3) 疗效：①治疗2个月后第二性征开始明显改善，月经停止。乳房TannerⅢ期以下者基本回缩，Ⅳ期以上乳腺明显变软，边缘不清，但不能全部退缩。②治疗2个月LH、FSH开始下降，至3～6个月时LH、FSH、E2降至青春期前水平。③3-6个月腹部B超示成熟卵泡变小，恢复至青春期前水平。④治疗12个月生长速度降低，骨龄无明显增加，BA/CA比值下降。当骨龄＞12－13岁时可发生脱逸现象，疗效较差。⑤停药后3个月LH、FSH、E2开始上升；1年内乳房恢复发育达71%；3年内乳房全部恢复发育。停药1年内月经初潮达44%；3年内达93.5%。

(4) 副作用：由于体内雌激素水平明显下降，可使增厚的子宫内膜发生突破性出血。阴道出血的量及持续时间取决于子宫内膜增厚的程度，一般出血量不多，短期内可停止。治疗过程中可出现少许阴道分泌物；第1次注射后感觉注射部位有胀满感，2-3天后消失。很少过敏反应及腹痛、注射部位皮肤红肿、硬结等现象。近年国外有长期应用后患儿发生多囊卵巢综合征的报道。对成年后远期生殖功能等的影响尚缺乏大量循证医学报告。

(5) 联合应用r-hGH治疗：观察发现，单独应用GnRHa治疗ICPP时，大约有20％～30％患儿最终身高的改善仍不理想。一般认为当GV＜4cm/年时，会出现生长与成熟同时迟缓的相持状态，达不到改善成年身高的目的。

加用rhGH的适应征：① 基础身高较低的ICPP患儿 (<10～25百分位)；② GV<4cm/y；③BA女<13岁，男<14岁；④ PAH女< 150-155 cm ，男<160-165cm ；⑤ 对FAH期望值较高，有经济条件者。

rhGH需应用药理剂量0.15-0.2IU/kg.d。一作者报告：12例ICPP女孩常规应用GnRHa 2年后，GV为3.0±0.9cm/年；PAH －1.7±0.6SDS；HtSDSba -1.6±0.5 。联合应用GH，其剂量：0.6IU/kg.W。1年后，10例ICPP女孩，GV为6.0±1.3cm/年；PAH －1.0±0.6SDS；HtSDSba -1.0±0.6。2例GV未获改善。

2.达那唑（Danazol）：

(1) 机理：达那唑系睾酮衍生物，由17α乙炔睾酮衍化而来，为一种弱雄激素，间有蛋白同化作用和抗孕激素作用。能抑制垂体促性腺激素的合成和释放，并直接抑制性甾体激素合成，可用于女孩性早熟的治疗。能使身高增长速度加快，呈现身高龄对骨龄的快速追赶。

(2) 剂量：10mg/kg.d，睡前顿服，最大量400mg/d。服药10-14天减量至6-8mg/kg.d。同时服用安体舒通1mg/kg.d，以减轻达那唑的雄激素副作用。

(3) 副作用：可有体重增加、水肿、多毛、头痛等副作用。肝肾功能不全，癫痫患者慎用。考虑其雄激素潜在的远期影响，疗程以6－12个月为宜。

3.安宫黄体酮（MPA，甲羟孕酮，Provera）：10-30mg/d.

但本药既不能充分抑制促性腺激素的分泌，也不能阻止骨骼的快速成熟，因而也不能改善最终身高。长期应用对肝功能有损害，目前已渐弃用。短疗程（1～2个月）可用于家长过于担忧的PT患者，乳房退缩后即停用。

4.环丙孕酮（Cyproterone Acetate）：

(1) 机理：是一种17-羟孕酮类衍生物，能抑制垂体促性腺激素的分泌，与靶细胞雄激素受体结合，因而具有很强的抗雄激素作用，使睾酮水平降低，可抑制特发性性早熟。如在骨龄11岁以前开始治疗，有抑制骨骼成熟加速的作用。

(2) 剂量：70-100mg/M2.d，分2次口服。

(3) 副作用：长期应用有发生继发性肾上腺皮质功能衰竭的可能，与抑制ACTH的分泌，血浆皮质醇水平降低有关，在应激情况下需注意补充皮质激素。目前已不推荐用于ICPP的治疗。

5.近年来在研究提示，应用芳香化酶抑制剂，如来曲唑等可有效抑制男孩性早熟（女孩不适用，可致男性化），但目前还处于科研阶段，缺乏儿童、青少年长期安全性观察数据。尚不适合临床使用。