怎么退出微软账户:INCB018424，JAK1和JAK2抑制剂，在骨髓纤维变性中的安

INCB018424，JAK1和JAK2抑制剂，在骨髓纤维变性中的安

(2010-09-22 14:48:37)转载 标签：

jak1

2抑制剂

incb018424

骨髓纤维变性

激酶抑制剂

分类： 新药研究新思路，新方法和新技 INCB018424，JAK1和JAK2抑制剂，在骨髓纤维变性中的安全性和有效性
Safety and Efficacy of INCB018424, a JAK1 and JAK2 Inhibitor, in Myelofibrosis
Srdan Verstovsek等
译自：N Engl J Med 2010;363:1117-27.
http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1002028


汤教授注：我们在2010年9月16日出版美国新英格兰医学杂志编辑部文章【在骨髓纤维变性中从缓解至靶向治疗—编辑部文章】[http://blog.sina.com.cn/s/blog_5948305d0100l2ah.html或http://protangzm28242.blogbus.com/c3210184/]曾评论了新型激酶抑制剂：靶向Janus激酶1(JAK1)和Janus激酶2(JAK2)抑制剂，INCB018424，在晚期骨髓纤维变性1?2期试验的结果。本文是发表在同一期杂志的临床研究报告。这有可能标志激酶抑制剂的新突破性进展。

摘要
背景
骨髓纤维变性是一种费城染色体–阴性骨髓增殖性肿瘤伴随全血细胞减少，脾脏肿大，生活质量差，和寿命缩短的疾病。约半数骨髓纤维变性患者携带功能获得性突变[gain-of-function mutation]Janus激酶2基因(JAK2 V617F)有助于了解这种疾病的病理生理学。INCB018424是一种强和选择性Janus激酶1(JAK1)和JAK2抑制剂。
方法
我们在有JAK2 V617F?阳性或JAK2 V617F?阴性原发性骨髓纤维变性，原发性血小板增多骨髓纤维变性后，或真性红细胞增多症骨髓纤维变性后患者中进行一项INCB018424的1?2期试验。
结果
总共153例患者接受INCB018424的中位时间超过14.7个月。在可逆性血小板减少症的基础上确定初始剂量递增期25 mg每天2次或最大耐受剂量为100 mg每天1次。在有野生型JAK2患者和在有JAK2 V617F突变患者中显示抑制磷酸化的信号转导和转录3的激活剂(STAT3)，一种JAK信号的标志物呈剂量-依赖变化。我们另外剂量并确定15-mg每天2次为起始剂量，随后按个体化调整递增剂量，为最有效和最安全的给药方案。在这个剂量，17/33例患者(52%)迅速有客观反应(脾脏肿大减小≥50%)并持续12个月或以上，和在低于10%患者中这个治疗伴随3级或4级不良事件(主要是骨髓抑制)，患者衰弱症状，包括体重减轻、疲劳、夜汗、和瘙痒，有迅速改善。临床效益伴随骨髓纤维变性中常见升高的循环炎性细胞因子水平的明显减低。
结论
在骨髓纤维变性患者中INCB018424是伴随明显和持久的临床效益，对于患者没有被批准的治疗。(Funded by Incyte; ClinicalTrials.gov number, NCT00509899.)

背景
骨髓纤维变性表现为原发性骨髓纤维变性，原发性血小板增多骨髓纤维变性后，或真性红细胞增多症骨髓纤维变性后和临床征象 (如，渐进性贫血，骨髓纤维化，和脾脏肿大)为特征和a constellation of 衰弱症状(疲劳，软弱，骨痛，分解代谢过度的状态，和体重减轻)[1]。骨髓纤维变性中生存是与风险因子数相关而其范围从2至4年对2或更多风险因子患者中(中间-2或高风险)，至8至11年对无风险因子患者中或1个风险因子(中间-1或低风险)(见补充附录中表1A，在NEJM.org本文与全文得到)[2-4]。提供所用治疗骨髓纤维变性常规药物只有姑息效益而且没有批准这个[5]。

JAK2 V617F的发现，一种在经典费城染色体(Ph)–阴性骨髓增生性肿瘤在Janus激酶2(JAK2)中身体功能获得性突变，其中原发性血小板增多症，真性红细胞增多症，和原发性骨髓纤维变性，产生对这些疾病JAK2-靶向治疗发展的兴趣[6,7]。约50%骨髓纤维变性患者存在JAK2 V617F突变。这个疾病的某些临床征象，例如贫血和脾脏肿大，和转化为急性髓细胞白血病(AML)风险曾与JAK2 V617F突变状态或JAK2 V617F等位基因负荷相关[8-10]。在JAK2和MPL(血小板生成素受体)基因其它突变也导致JAK2信号加强[11]集合地指向未JAK2核查的激活作为Ph-阴性骨髓增生性肿瘤潜在机制原因。INCB018424，一个强，选择性JAK1和JAK2抑制剂，在骨髓增生性肿瘤模型中的临床前研究曾被证明有效[12 ]。我们描述JAK1和JAK2抑制剂在骨髓纤维变性中的临床评价。



图1：对INCB018424治疗的临床反应。 根据可触摸到脾脏肿大减小50%或以上，持续12个疗程(12个月)接受INCB018424患者有临床改善(按照国际工作组对骨髓纤维变性研究和治疗的标准)(图A)。在意向治疗人群中接受15 mg每天2次和25 mg每天2次；10 mg每天2次患者可触摸到脾长度相对于基线减小的患者比例%有0至24%，25至49%，50至99%，或100%组间相似，提供较小，但持久的反应(图B)。如平均脾脏大小随时间变化所示，脾脏大小迅速减小，和持久约2年。显示接受15 mg每天2次和25 mg每天2次患者对INCB018424治疗的初始反应(平均脾长度减短)(图C)和对接受其原始赋予剂量至少6个月的亚组患者(图D)。I棒指示标准误。

图2. INCB018424对骨髓纤维变性症状和体重的影响. 图A显示接受INCB018424剂量10至25 mg每天2次，修饰的骨髓纤维变性症状评估表格(MFSAF)[17]相对于基线个体症状计分下降至少50%持续6个月患者的比例。1个月后对夜汗，瘙痒，腹部痛或不适，和骨或肌肉痛计分至少有50%改善患者分别为75%，82%，52%，和63%。在6个月后，对夜汗，瘙痒，腹部痛或不适，和骨或肌肉痛计分至少有50%改善患者分别为88%, 82%, 55%,和40%。组合症状计分包含计算夜汗，瘙痒，腹部痛或不适，和骨或肌肉痛，和确定相对于基线有50%或更大改善患者的比例。如图B所示，在剂量10 mg每天2次(在1个月时75%和在6个月时63%)，15 mg每天2次(在1个月时56%和在6个月时56%)，或25 mg每天2次(在1个月时55%和在6个月时64%)有症状改患者的比例善相似。如图C所示，接受每天2次剂量10 mg至25 mg患者中INCB018424治疗后观察到体重增加；最低百分位体重指数患者(BMI，体重公斤数除以身高米数的平方)(16.2至22.5)比最高百分位(27.9至49.7)患者这种增加更明显。I棒指示标准误。

图3：INCB018424治疗对生物标志物的影响。评价从健康对照和患者在基线时和1或6疗程治疗后得到的样品中各种生物标志物的血浆水平，使用HumanMAP，版本1.6图(Rules-Based Medicine)。选定标志物的血浆水平以热图[heat maps]显示(图A和B)。每行为1种血浆标志物，每列是个体患者的数据。相对于对照样品患者基线样品中绿色和红色分别指示标志物存在较低和较高水平。从接受INCB018424(在剂量25 mg每天2次)1个疗程治疗后患者得到的生物数据与相同患者基线值比较(图B)。绿色指示标志用INCB018424治疗减低，和红色指示标志物随治疗增加。或6个疗程治疗后，被显示有50%或更大减低，低于50%减低，和无变化患者中被选定细胞因子和C-反应蛋白变化，一种急性反应物和对炎症的一种标志物，当与基线比较组合症状计分的增加(图C)。图标中EN-RAGE是指示细胞外新鉴定受体糖基化终产物的结合蛋白，FGF为纤维母细胞生长因子，ICAM-1为细胞内粘附分子1，MIP-1β为巨噬细胞炎症蛋白1β，MMP-2为基质金属蛋白酶2，PET为原发性血小板增多骨髓纤维变性后，PMF为原发性骨髓纤维变性，PPV为真性红细胞增多症骨髓纤维变性后，TNF-α为肿瘤坏死因子α，VCAM-1为血管粘附分子1，和VEGF为血管内皮生长因子。