偏头痛发病机制研究

    内容导读：偏头痛发病机制研究，偏头痛是一种常见的慢性血管神经紊乱性疾病，迄今尚未完全清楚其发病机制。

偏头痛是一种常见的慢性血管神经紊乱性疾病，迄今尚未完全清楚其发病机制。近年来主要有3种理论：一是血管源学说，认为偏头痛发作与颅外血管扩张有关。二是神经元学说，认为偏头痛是由不同神经递质介导的脑内不同区域神经元活动所致。重点是皮层扩散性抑制(CSD)现象，用皮层神经元扩散性去极化解释偏头痛先兆的发生。第三种学说将血管调节与神经元功能障碍整合在一起，认为偏头痛是由于三叉神经释放炎性神经肽，使脑膜血管扩张所致。现将近年来偏头痛发病机制的研究进展概述如下。

1、神经源性炎症：

三又神经作为偏头痛发作时的疼痛传入神经，痛觉信号来源于软膜与硬膜的血管。尽管引发疼痛的机制尚不完全清楚，但是已知很多化学物质参与其中，它们刺激三叉神经血管系统引起疼痛，导致血管活性神经肽释放。其中降钙素基因相关肽及P物质可增加具有促炎作用、血管活性和导致疼痛的物质：细胞因子、5一羟色胺、组胺及一氧化氮，它们又激活内皮细胞、肥大细胞及血小板，导致细胞外胺类、花生四烯酸代谢产物、肽类及离子的水平升高；反过来，再增加降钙素基因相关肽的合成与释放，从而引发恶性循环。神经性炎症通过刺激脑膜，将痛觉信号沿三叉神经传导至三叉神经脊束核尾端，再经过脑干前端、丘脑传入皮层。

2、周围及中枢神经感觉敏感化：

偏头痛患者的头痛常与痛觉敏感化有关，即痛觉纤维对痛觉传入冲动具有易化作用，这已在偏头痛的试验中得到证实。三叉神经周围支脑膜痛觉感受器在偏头痛发作时因脑膜血管扩张而被致敏。脑膜血管扩张可促发神经源性炎症，通过释放血管活性及神经炎性肽致敏周围痛觉感受器，将这些伤害性刺激转化为神经冲动传入。偏头痛发作时，除了周围神经致敏外，中枢神经同样被致敏，感觉冲动在脑干三叉神经脊束核尾侧亚核及导水管周围灰质传入过程中发生改变。中枢神经感觉致敏可以解释偏头痛的短暂性及其临床表现，以及偏头痛发作期皮肤触发疼痛的原因。中枢性感觉致敏可影响偏头痛的治疗效果，是慢性偏头痛得以迁延持续的原因。所以，早期给予预防性治疗可干扰周围及中枢性感觉敏感化的发生。

3、神经元异常兴奋及电压依赖通道异常：

神经生理研究，特别是诱发电位和经颅磁刺激等研究显示：在有先兆及无先兆偏头痛患者中均存在大脑皮层或皮层下结构的发作性功能紊乱。PET显示自发性及诱导性偏头痛患者脑干前端的激活可一直持续至偏头痛发作被成功控制后，而在发作间歇期却未发现。脑干的活化不仅是三叉神经第一支对疼痛的反应，也被认为是一种易化的或触发头痛的过程。更多新近研究首次表明，下丘脑活化在自发性偏头痛中与脑干激活相关。神经生理学研究及偏头痛患者中发现，电压依赖性离子通道异常是皮层及皮层下结构兴奋性改变的分子基础。钙离子及钠离子通道异常已经在偏瘫型偏头痛家族中报道过。据推测，1型偏瘫性偏头痛患者钙通道突变增加了皮层扩散性抑制的易感性。这些通道作用于三叉神经血管系统，使这些结构处于高度兴奋状态。据推测，偏头痛是一种通道病，可用离子通道的异常解释间歇性偏头痛发作的潜在机制。遗传因素在有先兆的偏头痛比无先兆偏头痛更常见。

4、皮层扩散性抑制：

越来越多对人类的研究证据显示，典型的先兆可能是皮层扩散性抑制(CSD)现象在临床上的表现。CSD是继发于生物电活动抑制后神经元的去极化波，谷氨酸通过作用于N．甲基一D．天冬氨酸受体，参与了CSD的起源与传播。实验中发现CSD可以被N．甲基．D．天冬氨酸受体拮抗剂所阻断。偏头痛的发生与局部脑血流量的改变有关，去极化过程中，脑血流量增加，而神经元抑制时，脑血流量减少。CSD的发生原因很复杂，目前尚未完全清楚。

其发作的病理机制与癫痫类似，涉及许多离子通道及神经递质，它们的改变可使神经元异常兴奋，与显性遗传性偏头痛一样，可以增加CSD的易感性。偏头痛先兆已由人类偏头痛转基因动物模型所证实。然而，有或无先兆性偏头痛的普通患者是否存在遗传基因介导的CSD尚有待进一步证实。

5、神经递质与偏头痛：

偏头痛涉及多种神经递质，其中研究最多的是5－羟色胺系统。无论是偏头痛的发作期还是间歇期，5－羟色胺的代谢及其所介导的反应均与偏头痛的病理生理学有关。低5－羟色胺血浆浓度可以促发三叉神经血管痛觉通路，使得患者更易发作偏头痛。动物实验显示，多巴胺受体，特别是D2受体存在于三叉神经血管系统，多巴胺受体拮抗剂可以减少神经元点燃。临床、药理学及遗传学均有证据显示偏头痛患者多巴胺系统具有超敏感性。事实上，偏头痛患者在服用阿扑吗啡后比正常人有更高的多巴胺症状发生率，如恶心、呕吐、嗜睡、乏力、头晕及出汗等。对其他多巴胺基因多态性的调查显示，偏头痛患者较正常人多巴胺一B一羟化酶等位基因的多态性更低。所有的证据均支持这一观点，即偏头痛患者中多巴胺高效性可以降低偏头痛发作的阈值，对偏头痛的迁延也起一定的作用。

偏头痛患者尚存在其他异常的神经递质。在周围细胞及脑脊液研究中发现，偏头痛患者存在内源性镇痛系统(内啡肽、蛋内啡肽、内源性大麻素系统)障碍，对其三叉神经血管痛觉通路产生的信号进行了异常的调节，在慢性头痛中尤著。人类及动物实验均支持谷氨酸在偏头痛发作时的病理生理作用。对人类进行的实验显示：偏头痛患者脑脊液、血小板及血浆中谷氨酸的水平是升高的。新近的研究显示，偏头痛患者线粒体存在能量代谢障碍，脑及全身镁离子缺乏，同时也有谷氨酸的代谢异常