戏说台湾之无面妈:选择性5-羟色胺回收抑制剂的不良反应(转载）

选择性5-羟色胺回收抑制剂的不良反应

南京脑科医院精神科喻东山

今天看来，选择性5-羟色胺回收抑制剂（SSRIs）已算不上新药了，它们已被使用多年，但不意味着我们对SSRIs的不良反应了若指掌，SSRIs的新型不良反应还在不断涌现，已发现的不良反应还在进一步认识完善，不同的SSRIs之间不良反应差异也逐渐变得清晰。鉴于此，有必要复习SSRIs的不良反应概貌。

一．拟5-HT_2A受体效应㈠自杀

⒈增加青少年自杀的证据：一项研究针对儿童和青少年抑郁症、强迫症或其他精神病性障碍用9种抗抑郁药治疗，结果发现，服抗抑郁药的自杀观念和自杀行为率是服安慰剂的2倍（4％：2％），尽管无1例完成自杀。最近英国食品药品管理局（FDA）也报告，25岁以内的年轻成人服抗抑郁药，也小幅增加自杀率。

⒉官方观点：与英国FDA相对应的医药卫生规章署2003年声明，禁止儿童和青少年使用抗抑郁药，但氟西汀除外，英国FDA（2004）黑底警告：儿科病人（≤18岁）服所有抗抑郁药都可能引起自杀。美国FDA也指示制造商，在所有抗抑郁药说明书上加黑底警告：“儿童和青少年服抗抑郁药可增加自杀观念和自杀行为危险性，需密切监测”^【1】。

这在美国招来一片骂声。美国精神病协会和美国儿童和青少年精神病协会反对这种黑底警告，担心这将妨碍青少年服抗抑郁药治疗。父母医学指导劝告父母对儿童抑郁症采用治疗^【1】。在美国推荐SSRIs 以后，青少年自杀率下降，而在改变抗抑郁药标签以后，随着处方率的下降，自杀率升高^【2】。

⒊机理解释：儿童和青少年的多巴胺（DA）系统尚未发育成熟，而5-羟色胺（5-HT）系统已发育成熟，服SSRIs增加5-HT能，5-HT激动DA神经元突触前膜上的5-HT_2A受体，抑制DA释放，尚未发育成熟的DA系统受到进一步抑制，当伏膈核DA能不足时，出现快感缺失，此时，儿童和青少年会寻找刺激去促进DA释放，体验快感，如尝试物质滥用，尝试冒险行为，其中自杀行为就是一种冒险行为，因为只是尝试，故自杀行为率虽高，但无1例自杀死亡。

相反，成人DA系统已发育成熟，即使SSRIs抑制DA释放，抑制程度也有限，即使伏膈核DA能不足，出现快感缺失，成人也会寻找刺激去促进DA释放，如尝试物质滥用，尝试冒险行为。但由于成人有经济能力，比儿童和青少年更易获得滥用物质。这就降低他们用冒险行为去促进DA释放的可能性。即使去尝试冒险行为，由于认知上比儿童和青少年成熟，故拿自杀作为冒险行为的少。故成人服SSRI增加自杀观念和自杀行为的少。

⒋短期服抗抑郁药易发生自杀： Jick等对英国全科开业医生遇到的16000例基础人口进行病例对照研究，服抗抑郁药头1～9天比服药90天后的自杀行为和完成自杀相对危险性高，有可能是抗抑郁药尚未起效，抑郁导致自杀的结果。FDA推荐，当病人开始服抗抑郁药期间，应通知病人和家属，监测症状恶化、自杀和罕见行为^【2】。

⒌服短半衰期的抗抑郁药易发生自杀：当治疗自杀病人时，帕罗西汀和文拉法辛的半衰期较短，自杀率可能较高，青少年服用宜小心。氟西汀半衰期长，用于治疗依从性差的病人有益^【2】。

⒍停药易发生自杀：在抗抑郁药减量期间，可增加自杀率。尸检资料显示，多数青少年自杀死亡者体内测不到抗抑郁药浓度。

㈡其他中枢效应

⒈额叶动力缺乏综合征：以淡漠、情感迟钝和健忘为特征，不伴有抑郁症的易激惹和悲哀。机制是选择性5-羟色胺回收抑制剂（SSRIs）拟5-HT能，通过激动5-HT_2A受体而抑制前额皮质去甲肾上腺素（NE）和DA释放，引起情感迟钝。多发生在SSRIs治疗几个月时，高剂量时较常见，且不随时间延长而消退，不要把它看成是抑郁复发，应当减量处理，如果减量期间抑郁复发，可选择拟NE或DA能抗抑郁药（如安非他酮）强化, 或将SSRIs换成另一种抗抑郁药^【2】。如果不能确定是SSRIs引起的淡漠还是抑郁复发，可通过SSRIs增量来鉴别，症状改善就是抑郁，恶化就是淡漠。

⒉锥体外系反应：SSRIs拟5-HT能，通过激动5-HT_2A受体而抑制黑质-纹状体通路DA释放，引起锥体外系反应。表现为震颤、肌纤维颤动、运动过缓、僵硬，偶有肌张力障碍和静坐不能，其中静坐不能能引发自杀观念。在SSRIs中，以帕罗西汀拟5-HT最强，锥体外系反应最突出。如出现锥体外系反应， SSRIs应减量，或换用其它抗抑郁药，或停用联合的抗精神病药和心境稳定剂，或用苯海索治疗。

⒊高催乳素血症：SSRIs拟5-HT能，激动下丘脑-漏斗DA能通路突触前膜上的5-HT_2A受体，抑制DA释放，导致D₂受体功能低下；另一方面，5-HT直接激动突触后膜5-HT₂/5-HT_1A/1C受体^[3]，两者均中度升高催乳素水平，催乳素水平中度升高罕见引起下述症状。⑴乳溢。Egberts等发现，SSRIs比其他抗抑郁药的乳溢危险性高8倍。⑵女性乳房肥大：Amsterdam等（1997）发现，56例妇女服一种SSRIs(帕罗西汀、氟西汀、舍曲林)或文拉法辛治疗至少1个月， 39%的有不同程度的乳房肥大，其中帕罗西汀组的乳房肥大率较高，但与其他组无统计差异；⑶男性乳房女性化：服帕罗西汀和氟西汀的病人各1例出现男人乳房女性化；⑷乳癌：SSRIs引起乳癌的相对危险性为1.8，在统计界限上。

㈢性功能障碍

⒈抑制勃起：一氧化氮合酶可促进一氧化氮合成，一氧化氮启动信号激联，形成环-磷酸鸟苷，松弛血管平滑肌，引起阴茎充血和勃起。5-HT可抑制一氧化氮合酶，从而抑制一氧化氮合成，抑制阴茎勃起。帕罗西汀抑制5-HT回收最强，故抑制勃起效应最强。更重要的是：帕罗西汀还直接抑制一氧化氮合酶，故它抑制勃起最强。当该效应发生在女性时，引起阴道干涩和交媾疼痛。

⒉抑制射精：SSRIs拟5-HT能，通过激动5-HT_2A受体而抑制DA和NE释放，从而抑制性欲、性唤醒和性乐高潮，其中抑制性乐高潮比抑制性欲和性唤醒更明显，表现为男性射精延迟或不射精，女性性乐高潮延迟或快感缺失。SSRIs阻断5-HT回收强度依次为帕罗西汀＞舍曲林＞氟西汀＞西酞普兰＞氟伏沙明，故SSRIs的性功能障碍率依次为帕罗西汀（47%）＞舍曲林（36%）＞氟西汀（17%）＞西酞普兰＞氟伏沙明（＜0.1%）。

⒊处理方法:等待。较轻的性功能障碍可随时间延长而适应，其中性乐高潮延迟比性欲和性唤醒减退更易适应。等到2个月时， 10%的病人自发缓解^[4]；等到4～6月时， 16%的病人中度改善或完全缓解。

药物假日。帕罗西汀和舍曲林的半衰期短（分别为24和26小时），故停药48小时后，明显改善勃起和性乐高潮障碍，但不改善性欲减退^[4]，同时可体验到撤药症状^[4]。相反，氟西汀的活性代谢物去甲氟西汀半衰期7天，故断药48小时不明显改善性欲减退和性乐高潮延迟。

减药或换药。减药可缓解性功能障碍，但增加复发率，而换成米氮平时，既无明显性功能障碍，又能降低复发率。

对症处理。性欲减退可加用拟DA药金刚烷胺、安非他酮、罗匹尼罗（多巴胺D₂受体激动剂）或兴奋剂（如利他林或右旋苯丙胺）、5-HT_1A受体部分激动剂丁螺环酮、α₂受体激动剂育亨宾、扩血管药银杏提取物；勃起不能可用抗5-HT药物赛庚啶4～16mg/d（但易引起抑郁复发）或米氮平15～45 mg/d；射精延迟和快感缺失可加用赛庚啶、米氮平、丁螺环酮15～30 mg/d，或金刚烷胺100～400 mg/d；或拟胆碱药如新斯的明7.5～15mg性交前1小时服用；或曲唑酮50mg睡前服用。对照研究支持：使用万艾可、他达那非和伐地那非（血管扩张药）能恢复勃起、恢复男女两性的性乐高潮能力。

二．拟5-HT₃受体效应

1．头痛：SSRIs拟5-HT能，5-HT激动5-HT₃受体，收缩脑血管，降低脑血流量，缺血缺氧，引起头痛，可用止痛片处理。氟西汀还间接拟NE能，激动α₁受体,收缩血管，引起头痛，故氟西汀的头痛率是帕罗西汀的2倍（21%：10%）。

2．心率减慢：SSRIs拟5-HT能，可通过激动5-HT₃受体而抑制DA能，从而抑制β₁受体（DA对β受体也有激动作用），中度减慢心率，氟西汀平均减慢心率6次/分，这对正常人无临床意义，但对窦房结疾病者可引发窦性心动过缓。

⒊厌食：氟西汀拟5-HT能，激动5-HT₃受体，引起厌食，加重抑郁症原有的厌食。儿童和青少年厌食可能抑制其生长速度，一个病例系列提示，在SSRIs治疗期间，4例儿童和青少年病人生长速度减慢， 中断SSRIs后，2例生长恢复正常^【2】；老人厌食可引起低钠血症。

⒋胃肠反应：氟西汀拟5-HT能，通过激动5-HT₃受体引起恶心呕吐，通过激动5-HT₄受体促进乙酰胆碱释放，引起腹痛腹泻，这在惊恐障碍最易感^[4]。SSRIs起始量低可减轻这种不良反应。以恶心和胃痛为常见，腹泻或反流性症状次常见，常为一过性，1～2周消失^【2】。减药、进食时服药和服药时多饮水，均可改善儿童主诉的胸痛或胃痛，必要时分次服用^【2】。

三．5-羟色胺（5-HT）综合征

⒈病因：5-HT综合征不是一种特异体质反应，而是一种可预测反应，是5-HT能药物(经常是联用) 过度激动脑干和脊索的5-HT_1A、5-HT₂和5-HT₃受体引起的，所涉药物包括SSRIs、三环抗抑郁药（TCAs）、单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）、非特异性5-HT活性提高剂（如锂和电抽搐治疗）、右美沙芬、苯丙胺、可卡因、L-色氨酸、氟苯丙胺和5-HT激动剂（舒马曲坦和麦角胺）。

⒉前驱症状：多数为急性起病，少数为隐袭起病。初期表现为轻度认知损害、震颤和轻微姿位障碍^【5】，数天到数周后全面暴发。

⒊典型症状：表现为三兴奋，一是精神兴奋，表现激越和冷淡、意识模糊、谵妄和昏迷；二是运动兴奋，表现头晕、僵硬、抽搐、癫痫发作、反射亢进、肌阵挛、共济失调和姿位不稳；三是植物神经兴奋，表现发热、出汗、心动过速、血液动力不稳定、恶心、呕吐^【2】和腹泻。这些症状可反复发作。

⒋易感因素：包括5-HT能药物快速增量、添加，或无充分清洗期就换一种新的5-HT能药物、患有肝病和肾病、内源性单胺氧化酶A活性低下，慢性精神分裂症、某些人格障碍、P450 2D6酶受抑制和老人^【5】。其中MAOIs或SSRIs联合其他5-HT药物最易感5-HT综合征，多在治疗量发生，仅20%的发生在药物过量时^【5】。

⒌治疗：⑴停5-HT能药物：在停药24小时内，无并发症病人的多数和不管有无并发症病人的半数症状减轻；⑵用非特异性5-HT受体阻断剂：给实验性5-HT综合征动物用赛庚啶和美西麦角，能缩短5-HT综合征发作持续时间和预防其发作，几个病例报告已使用赛庚啶和美西麦角治疗；⑶其他药物：包括氯丙嗪和心得安；⑷对症治疗：包括对癫痫发作、心律失常、弥漫性血管内凝血和肌肉僵直的对症治疗^【5】。

⒍预后：早识别，处理得当，一般预后良好，死亡率2.4%～12%。恢复后可再慎用一种5-HT能药物，起始量低，增量慢，密切观察症状和体征，老人尤应小心^【5】。

三．拟去甲肾上腺素（NE）能效应

㈠焦虑和失眠

⒈氟西汀：SSRIs选择性阻断5-HT回收是相对的，多少还阻断NE回收，阻断NE回收比阻断5-HT回收的比率依次为氟西汀＞舍曲林＞帕罗西汀＞西酞普兰，以氟西汀为最高。另一方面，γ-氨基丁酸神经元上有一种5-HT_2C受体，激动该受体能兴奋γ-氨基丁酸神经元，从而抑制NE神经元。氟西汀直接阻断5-HT_2C受体，从而抑制γ-氨基丁酸神经元， NE神经元脱抑制性兴奋。故在SSRIs中，氟西汀最易感焦虑和失眠，发生率10%～15%， 5%的因此而断药。一旦致焦虑，可换成舍曲林处理；一旦致失眠，可添加催眠药处理^[4]。

⒉舍曲林：舍曲林阻断NE回收比阻断5-HT回收的比率小于氟西汀，故不易致焦虑和失眠。但舍曲林的代谢物去甲舍曲林血药浓度是舍曲林的1.5倍，去甲舍曲林阻断NE回收，而阻断5-HT回收仅为舍曲林的1/10，故对焦虑和失眠者易感来说，换成舍曲林亦非绝对保险。

⒊帕罗西汀：拟NE能致焦虑和失眠，拟5-HT能抗焦虑和失眠，由于帕罗西汀阻断NE回收比阻断5-HT回收的比率小于舍曲林，故不易致焦虑和失眠，仅在高剂量时出现。

⒋西酞普兰：在SSRI中，西酞普兰阻断NE回收比阻断5-HT回收的比率最低，对5-HT选择性最强，最不易致焦虑和失眠，但非绝对，已有西酞普兰引起激越的报告^[6]。

⒌氟伏沙明：氟伏沙明有镇静效应，机制不清。在白天服，镇静效应可抗焦虑；在晚上服，镇静效应可抗失眠。

㈡行为激活

儿童服SSRIs后表现多动、冲动、多嘴或“自私”，在治疗头2周内最常见，常依赖于剂量。预防措施是起始量低。抗抑郁药治疗不久出现行为激活，提示该抑郁将来倾向恢复^【2】。

㈢躁狂

在易感个体，任何抗抑郁药都能诱发躁狂，表现欣快、夸大和性欲增强^【2】，这种人要警惕双相Ⅲ型可能性，双相Ⅲ型有3特点：⑴有双相家族史和双相气质；⑵只表现抑郁相；⑶抗抑郁药诱发躁狂，用锂抗抑郁效果好。有双相危险因素（如双相家族史或双相气质）的青少年比抑郁障碍和强迫症青少年服抗抑郁药引起的躁狂率高（44%～50%：22%），他们的自杀危险性也高（14%～25%），应监测自伤行为^【2】。

有双相障碍家族史、个人史和共患焦虑障碍的儿童，躁狂的“行为激活”表现自伤或伤人，青少年的冲动性更强，可引起自伤或伤人，在整个治疗期间，尤其在开始用药或增量第1周，需密切监测这些症状，一旦出现行为激活，减药或断药，症状可消退^【2】。

㈣体重减轻

氟西汀因焦虑、失眠和厌食效应减轻体重，但随着时间的延长，焦虑、失眠和厌食效应逐渐耐受，故在治疗6个月后，减轻体重效应不再明显，反而增加体重。

四．抗胆碱能效应

⒈帕罗西汀抗胆碱最强：尽管SSRIs的抗胆碱效应比TCAs弱，但非绝对没有，帕罗西汀的抗胆碱效应类似丙咪嗪，比氟西汀强15倍，但常用量（20mg/d）的抗胆碱效应并不突出，只有当用于老人、慢代谢者或服高剂量时，才引起镇静、认知损害、口干、便秘和阳痿，甚至有谵妄的报道。Van Laar观察到，服帕罗西汀第1天，其反应速度就比安慰剂为慢，服到第8天，选择性视觉注意任务的错误率少量增加^[3]。

⒉帕罗西汀增加体重：氟西汀和安非他酮减轻体重^[7]。而舍曲林、西酞普兰、艾司西酞普兰、文拉法辛和度洛西汀不影响体重，帕罗西汀增加体重，帕罗西汀增加体重的机制可能是：抗胆碱能引起镇静和口干，镇静增加睡眠，口干增加喝甜饮料的机率，长期多吃多睡引起体重增加。

五．拟DA能效应

SSRIs抑制DA回收依次为舍曲林＞帕罗西汀＞氟西汀＞氟伏沙明＞西酞普兰=艾司西酞普兰。舍曲林抑制DA回收功能最强，效价与利他林一样高，拟DA能易感精神病症状、改善警觉和认知、增加胃肠蠕动，引起轻度腹泻。相反，西酞普兰和艾司西酞普兰抑制DA回收功能最弱，恶化精神病机率最小。

六． 非神经递质效应

㈠心脏

⒈传导阻滞：氟西汀、帕罗西汀和西酞普兰治疗不影响QRS或QT间期，罕见发生传导阻滞及相关死亡，即使发生，也是在极高剂量或联合其他药物时。

⒉心律失常：氟西汀、帕罗西汀和西酞普兰不引起心律失常。有报道，氟西汀显著增加室性期前收缩，因为室性期前收缩本身变异性很大，故很难得出定论。还有报道舍曲林能降低心肌梗塞后的心律失常率，这也很难确定是舍曲林的效果，因为心肌梗塞之初心肌激惹，增加心律失常率，随着心肌梗塞的恢复，激惹逐渐减退，心律失常率自然减少。

⒊心肌收缩力：在射血分数不到35%的心力衰竭病人，氟西汀治疗2周能中度增加射血分数，到2～6周时有统计差异。当剂量较高时，进一步增加射血分数。

⒋心肌梗塞：抑郁症增加交感神经张力，促进肾上腺素释放，肾上腺素能激动血小板功能，抑制血管扩张，促进冠状动脉粥样硬化形成，当粥样硬化斑块破裂后，血小板凝集，形成急性冠状动脉血栓。SSRIs强效阻断5-HT回收，降低血小板内5-HT浓度，从而抑制血小板功能，降低心肌梗塞危险性。另一方面，SSRIs抑制血小板功能，又能增加出血危险性，而出血与心肌梗塞后死亡相关联^【8】。目前认为，SSRIs是治疗冠心病病人最安全的抗抑郁药。这其中，又以舍曲林最安全。一项舍曲林-安慰剂对照双盲研究收集了369例重性抑郁发作病人，他们都有过一次心肌梗塞或不稳定性心绞痛史，舍曲林治疗7个月后，血小板活性亢进减轻，心脏不良事件减少（相对危险性=0.77，P=0.055）。

㈡低钠血症

⒈机制：SSRIs可能直接抑制垂体后叶的抗利尿素分泌，或者降低其调定点，引起低钠血症 ^[9]。当SSRIs联合卡马西平、奥卡西平、利尿药或用于老人时，易感低钠血症。

⒉表现：低钠血症表现为精神症状（虚弱、思睡和意识模糊）、神经症状（头痛、癫痫发作和昏迷）、消化症状（恶心和呃逆）和肌肉症状（痛性痉挛），重致死亡。一旦低钠血症出现，便持续存在。

⒊处理：服SSRIs的年轻人如果出现不可解释的精神迟钝、思睡、癫痫发作、厌食或呕吐，应查电解质，当血钠＜130mmol/L时，应限制水摄入。轻者尝试减少SSRIs用量，重者要排除精神药物(如典型抗精神病药和锂)性烦渴引起的低钠血症 ^[9]。