重庆啤酒“1号机密”：乙肝疫苗实验路径还原

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　　在重庆啤酒迎来“姗姗来迟”的停牌后，日历也一页页的翻向2012年1月6日，按照计划，RPS医药科技（北京）公司将在该日出具乙肝疫苗II期统计分析结果终稿，而重庆啤酒亦将披露上述信息并复牌。

　　历经13年漫长的等待，重庆啤酒的乙肝疫苗即将迎来揭盅时刻。

　　本报记

相关公司股票走势

• 重庆啤酒28.45+0.000.00%
• 广州药业13.14+0.000.00%

　　乙肝病毒原理

　　乙肝病毒的球体结构从外到内分别是表面抗原（HBsAg）、E抗原（HBeAg）、核心抗原三部分，乙肝病毒一旦侵入人体，它很快就会激起人体自身的免疫应答。不过，这个免疫应答是个“双刃剑”：一方面它可以清除乙肝病毒，但另一方面它也会对肝脏造成损伤。

　　在乙肝患者当中，大约有3%-5%的人不需要使用任何药物，他们身体产生的免疫应答可以逐渐完全清除乙肝病毒，此时患者的E抗原会转阴E抗体转阳，表面抗原转阴表面抗体转阳，进而实现“自愈”，但对于95%-97%的乙肝患者而言，虽然免疫应答能清除小部分乙肝病毒，但乙肝病毒的快速复制性及变异性，将使人体内的乙肝病毒数目总体呈现增长态势，而此时E抗原、表面抗原一直处于阳性，而患者肝功能将出现异常，严重的甚至会出现肝硬化、肝衰竭、肝癌。

　　从疗效指标来看，只要E抗原这项指标由阳转阴，即代表着乙肝患者由大三阳变为小三阳，乙肝病毒的数目以及传染性会大大减弱，而一旦E抗原、表面抗原两项指标均由阳转阴的话，意味着乙肝患者完全实现了康复。

　　不过，乙肝的治疗仍是一个世界性的难题。

　　截至目前，市场上治疗乙肝的用药有拉米芙定、恩替卡韦等，但上述药品在使用1年后的E抗原的转阴率最高也只有20%左右。更重要的是，上述药品均有一个特性，即只能抑制而不能完全消除乙肝病毒，因而乙肝患者需要长期使用，一旦停用，那些原本E抗原转阴的患者会出现反弹，即E抗原由阴转阳。

　　事实上，正是因为存在3%-5%的“自愈者”，让重庆啤酒控股子公司重庆佳辰生物工程公司将乙肝疫苗研发的目光投向了人体免疫系统，根据项目领军人物吴玉章的设想，治疗用（合成肽）乙肝疫苗是用激活免疫系统通过人体自身免疫能力来消灭乙肝病毒，进而彻底治愈乙肝。

　　对于乙肝疫苗的疗效，流传着这样一种评判标准，即如果乙肝疫苗的E抗原转阴率超过恩替卡韦等现有药物，那相当于拿到了“金牌”，如果乙肝疫苗能让E抗原、表面抗原同时由阳转阴，那相当于拿到了“金牌+打破世界纪录”。

　　疫苗设计流程

　　虽然二级市场对乙肝疫苗异常关注，但重庆啤酒对于这方面的信息披露“惜字如金”，但这并不妨碍草根调研将整个流程和盘托出。

　　本报记者掌握的一份时间流程为，2003年6月，乙肝疫苗I期临床实验开始，紧接着在2004年11月，乙肝疫苗的I期临床结果出炉，2006年4月启动II期A阶段，于2007年12月出具II期A阶段总结报告，2009年8月前后，II期B阶段北方组的临床实验开始，2010年6月，II期B阶段南方组的实验开始。

　　“I期主要验证疫苗的安全性，II期主要是验证疫苗的有效性以及探索最佳的剂量，当然，II期B阶段扩大了样本数量。”一位私募人士如是说道。

　　无论是私募还是公募，通过对II期A阶段长达五年的观察，得出了乙肝疫苗具有三大特点：“时间越长，效果越好；剂量越大，效果越好；停药后无反弹”。

　　佐证上述结论的“证据”如下：1.II期A阶段48周时没有出现任何一例E抗原转阴的情况，但伴随着时间的推移，在2009年8月出现了大面积的E抗原转阴的情况；2.II期B阶段北方组用药的剂量远远大于II期A阶段，因此II期B阶段在76周时就有大量患者出现E抗原转阴，而II期A阶段出现E抗原转阴的时间大约在172周前后；3.II期A阶段E抗原转阴的人群在停止用药后，截至2011年9月均未出现反弹情况。

　　不过，由于II期A阶段样本过少，II期B阶段的数据显得更具说服力。

　　II期B阶段北方组流程包括筛选和注册期（-6周-0周），治疗期（0-28周）和随访期间（28-76周），北方组共招募了360名自愿者，他们将随机分成3组以1：1：1的比例进入安慰剂组、600微克治疗组以及900微克治疗组，一共注射6针，注射时间是在第0周、第4周，第8周，第12周，第20周，第28周，其中，安慰剂组注射的是“空脂质体”。

　　但出人意料的是，2010年12月8日重庆啤酒披露II期B阶段北方组揭盲数据，其主要疗效指标E抗原转阴/E抗体的血清转换应答率分别为安慰剂组28.2%，600微克治疗组30.0%，900微克治疗组29.1%，这直接导致重庆啤酒迎来了连续九个“一”字跌停。

　　而对薛荣年的离职，平安证券人士接受采访时表示惋惜，平安证券对于薛荣年离职的官方回应称，“感谢其任职期间做出的努力和贡献。但公司尊重其个人选择。”

　　后续实验进度

　　“我现在只能关心基本面，即通过相关渠道去了解乙肝疫苗II期北方组与南方组的进展情况，只要乙肝疫苗的效果好，暴跌后的股价终究还是会涨上去的。”2011年12月29日，一位私募人士如是说道。

　　在上述私募人士的眼中，2012年1月6日数据出现彻底翻盘的可能性很小，因为“届时如果数据证明乙肝疫苗非常有效，股价还会涨回去，那样的话无疑会狠狠地抽重庆啤酒管理层一个耳光”。

　　根据上述的乙肝疫苗三大特点，后续的实验进展依然为乙肝疫苗保留了“起死回生”的可能。

　　根据实验流程安排，II期B阶段北方组在76周后将进入开放式平台，在这一阶段，注射的乙肝疫苗剂量将大大增加，即自愿者将接受900微克×15针的乙肝疫苗，整个实验周期为144周。与此同时，II期B阶段南方组的临床实验也在如火如荼地进行当中。

　　据悉，II期B阶段南方组的实验周期分为筛查和报名期间（4周-0周），治疗和随访期间（0周-96周），而378名自愿者将按1：1的比例随机分配进入“治疗乙肝疫苗联合恩替卡韦组”及“空脂质体联合恩替卡韦组”，其中，“治疗乙肝疫苗联合恩替卡韦组”的169名自愿者将注射900微克*15针的乙肝疫苗。

　　“如果在接下来的时间当中，北方组在开放式平台当中出现50%的E抗原转阴率，或者南方组‘治疗乙肝疫苗联合恩替卡韦组’的效果明显优于‘空脂质体联合恩替卡韦组’，届时疫苗有效性将得以实现彻底翻盘”。私募界人士如是说道。

　　潜在的竞争对手

　　虽然时间为重庆啤酒乙肝疫苗的盖棺定论保留了翻盘的希望，但时间并不等人。在攻克乙肝疫苗的道路上，重庆啤酒面临着来自国内外的竞争，谁能率先推出疗效明显的乙肝药物，谁将在赢得庞大的中国市场中抢占先机。

　　中国工程院院士闻玉梅，被众多重庆啤酒投资者视为吴玉章教授最大的竞争对手。公开资料显示，闻玉梅院士在过去20年一直积极从事乙肝疫苗“乙克”的研究，而且该疫苗的临床实验已经进入了III期冲刺阶段。

　　一个值得玩味的现象是，2010年3月，闻玉梅曾通过媒体公开宣称，治疗性乙肝疫苗研究将在2010年底完成三期临床试验，她本人对实验结果“充满信心”，但截至2011年末，上述疫苗的最近进展并未见诸于媒体。

　　此外，A股市场上的广州药业（600332.SH）亦在从事乙肝疫苗的研发。

　　2011年半年报显示，广州药业研发的治疗性双质粒HBVDNA疫苗已于2010年完成了II期A阶段临床研究，并于2011年上半年启动II期B阶段临床研究。

　　与国内的潜在竞争者相比，国际医药巨头更是来势凶猛。

　　例如葛兰素史克公司推出的替诺福韦，该药不仅是世界卫生组织（WHO）推荐的艾滋病持续治疗一线药物，也是欧美权威指南推荐的慢性乙肝首选的抗病毒药物，据悉，替诺福韦正在中国进行III期临床实验，预计将在2013年前后在中国市场上市。