上海公积金网站打不开:MELD评分的背景、计算公式、临床应用及优缺点

焦点：
MELD (Model for End-Stage Liver Disease) 评分（用于年龄>=12岁的等待移植的患者）

死亡风险预测公式：

R=9.6×ln（肌酐mg/dl）+3.8×ln（胆红素mg/dl）+11.2×ln（INR）+6.4×病因

（病因：胆汁淤积性和酒精性肝硬化为0，病毒等其他原因肝硬化为1）

计算结果取整数。

关于(Child-Turcotte-Pugh)CTP分级

CTP分级的演变

      1961年Child和他的同事总结了131名肝硬化门静脉高压患者或其他门静脉高压患者门腔静脉吻合术后的病死率，将肝硬化患者根据病情的严重程度分为轻、中、重组。1964年Child和Turcotte将Child-Turcotte分级作为专著“Surgery and Portal Hypertension”中的一章而发表，当时采用了到目前仍常用的五项指标（白蛋白、腹水、肝性脑病、胆红素、营养状况），将肝硬化患者分为A、B、C组。A组患者没有黄疸、腹水与肝性脑病，白蛋白水平正常，营养状况较好，可以正常工作；C组患者为晚期肝病患者：有黄疸、腹水、肝性脑病，甚至昏迷，营养状况较差，白蛋白水平较低；B组介于A组与C组之间。他们还对128名进行了选择性门腔静脉分流术后的患者的病死率进行了回顾性研究，其中A、B、C组的病死率分别为0％、9％、53％，即证实了此分级可较好的评价肝功能的储备。虽然上述的指标的选择与分级没有经过实验证明、统计学证实，但经过40余年的临床实践，Child-Turcotte分级仍得到广泛的应用。但后来人们逐渐认识导这种分级方法过于笼统且部分指标分级时存在一定的困难：如腹水、肝性脑病、营养状况均为主观判断指标，易受临床医生主观认识的影响；白蛋白、黄疸情况均随治疗而变化，很难有准确的判断；有时不能将患者的指标恰好归为一组，而有时一组内不能区分不同患者的病情严重程度。

      1973年，Pugh针对Child-Turcotte的缺陷对其进行了修改，即为Child-Turcotte-Pugh分级（CTP分级）。他用凝血酶原时间（Prothrombin Time，PT）代替了营养状况这一主观程度最大的指标，将五项指标按病情的严重程度分别计1、2、3分，每位患者的五项分值相加为总分，5~6分为A级，7~9分为B级，10~15分为C级。此后，CTP分级被广泛应用于肝硬化患者的描述性研究或临床治疗中。


CTP分级的优点及其临床意义

       CTP分级较Child-Turcotte分级更准确地对肝硬化患者的病情做出划分,可以评价终末期肝病的肝脏储备功能。虽然这些指标的选择与分级没有经过统计学证实,但40年来CTP 级已经被人们接受并广泛应用于肝硬化患者,应该说CTP分级的使用对评价终末期肝病患者的肝脏储备功能是有划时代的意义。1997年美国器官分配联合网络(United Network for Organ Sharing,UNOS)规定的肝移植的标准就是以CTP分级为基础,分为等级1、等级2A(CTP评分≥10分,有并发症者)、等级2B(CTP 评分≥10分或CTP评分≥7分有并发症者) 、等级3 (CTP评分为7～10分)。Jalan等观察了肝硬化患者首次曲张静脉破裂出血1年内的平均病死率:CTP分级A级者5%，B级25% ,C级50% ,他们认为CTP分级是预测肝硬化患者首次曲张静脉破裂出血后1年内死亡的重要因素。Kamath等也发现CTP分级对预测肝硬化患者3个月的生存率是有价值的。Infante-Rivard等观察了177例肝硬化患者，用CTP分级预测这些患者的1年生存率。尽管从统计学角度,并非所有指标都是生存的独立预测因素,但是结合起来,它预测病死率的敏感度为78 %、特异度为83 % ,他们认为CTP分级对于预测肝硬化患者1年的生存率有临床价值。

CTP分级的不足

      CTP分级虽然较Child-Turcotte分级更为精确，同时也存在不足之处：①CTP分级中使用了腹水、肝性脑病等主观性指标,使分级随判断者的不同而变化较大；②CTP分级仍存在不精确性,对于同一分级内的患者,病情可能差别很大,CTP分级已不能区分病情的轻重；③CTP分级中使用的白蛋白容易受人为等因素的影响,如输注白蛋白可在短期内提高血清白蛋白的浓度等;凝血酶原时间等因各个国家和地区甚至在同一地区的不同实验室而差别很大,容易造成分级不统一的情况；④CTP分级狭窄,它把肝病病情限定在5～15 分范围内,使同一分级内存在很多分值相同的患者,这对判断病情和临床选择治疗方案,尤其是从候选名单上筛选肝移植患者造成困难等。

MELD/PELD评分产生背景

      美国的早期肝移植标准首先是根据患者住院情况来确定肝移植先后顺序的。在重症监护病房(ICU)中的患者优先得到肝移植，其次是住在普通病房中的患者，再次是那些不需住院的患者。这种宽泛的分类方式造成每一组中都有很多患者争夺有限肝源的情况，只好以等待时间的长短来确定肝移植的顺序。这种情况使一部分肝功能代偿良好的患者优先得到了肝移植而一些晚期肝病患者却失去了肝移植的机会，肝移植中的不合理现象很常见。

      美国器官移植分配网（The United Network for Organ Sharing ，UNOS）是一个非营利的慈善组织，在联邦体制下运行“器官切取和移植网络”（The Organ Procurement and Transplantation Network，OPTN）。在不断前进的基础之上，OPTN/UNOS对新的进展和研究进行了评价，使之适应新的政策，以便更好的为等待移植患者服务。作为此项计划的一部分，OPTN/UNOS提出了一种新系统，以便更好的对等待肝移植患者进行划分等级，该系统是建立在统计公式基础之上，可以非常精确的估计哪个患者更迫切需要肝移植。MELD（终末期肝病模型）用于年龄>=12岁的患者， PELD （小儿终末期肝病模型）用于年龄<=11岁患者。

MELD评分的产生

      美国Mayo Clinic的Malinchoc和Kamath等认为,CTP分级在判断经颈静脉肝内门腔静脉分流(Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt,TIPS)术后患者生存期方面存在缺陷。为了寻找能更准确判断上述患者预后的方法,他们选择了为治疗顽固性腹水和预防出血而行TIPS术后的患者,利用Cox比例风险回归的统计学方式,确定了能较好预测这些患者3个月生存期的4项实验室和临床指标:血清肌酐、胆红素、凝血酶原时间(PT)的国际标准化比值(International Normalized Ratio,INR)和病因,由这4项指标的回归系数组成死亡风险预测公式: R=0.957×ln(肌酐mg/dl)+0.378×ln(胆红素mg/dl)+1.120×ln(INR)+0.643×病因(胆汁淤积性和酒精性肝硬化为0，病毒等其他原因肝硬化为1) 。这个公式一开始称为“Mayo TIPS模型” [10]。Malinchoc[10]等在与CTP分级对比后指出,在判断TIPS术后患者生存期方面,Mayo TIPS模型优于CTP分级。Malinchoc等还选取了荷兰的71例患者验证了此模型的有效性。2001年, Kamath等[7]为了验证此模型能否普遍应用于判断慢性晚期肝病病情,尤其是能否作为指导肝移植的标准,选取了4组独立病人的资料:肝硬化失代偿住院患者、非胆汁淤积性肝硬化门诊患者、原发性胆汁性肝硬化(Primary Biliary Cirrhosis,PBC)患者和上世纪80年代非选择性肝硬化患者进行验证。为了计算方便,他把上述公式稍作了改动,公式的各系数都乘以10,即变为: R=9.6×ln (肌酐mg/dl)+3.8×ln(胆红素mg/dl)+11.2×ln (INR)+6.4×病因,结果取整数。Kamath首次将此公式称为“晚期肝病模型”(Model for End-Stage Liver Disease) ,即MELD。

      2002年之前，需要肝移植的患者被分为四种紧急类别。这种分类是根据包括一些实验室检查结果和一些肝病症状的一种评分系统进行。一个担忧就是利用症状进行评分，不同的医生可能会对症状的严重性有不同的认识。此外，这种评分系统不容易鉴别哪些患者有更为严重的肝病，更加需要肝移植。研究显示，MELD 与PELD能精确的预测大部分肝病患者不行肝移植的短期死亡风险。MELD 与 PELD公式简单、客观、可以证实，无论什么时候计算评分，都可以得到一致结果。

OPTN/UNOS委员会在MELD 与 PELD基础上提出了供肝利用政策，主要是帮助移植患者或家庭申请者。其由OPTN/UNOS指导委员会在2001年11月批准，从2002年2月开始使用。

MELD评分的临床应用

      由于CTP分级具有主观性和随意性,而且以此为标准的肝移植供体分配实际上等待时间的长短是关键因素,而MELD评分具有很多CTP分级不及的优点,UNOS于2002年2月正式将MELD评分作为成人肝移植的标准,即等级1仍然保留,等级2A、2B和3则以MELD评分为标准,MELD分值高者优先,对于同一MELD分值则以等待时间为准[1]。此后,世界各地的学者纷纷开始对其判断终末期肝病的肝脏储备功能的价值进行了验证。Wiesner[9]等分析了1999－2001年3,437例终末期肝病患者,发现患者3个月的病死率与MELD评分的高低有直接的关系,MELD分值< 9分的病死率是1. 9 % ,MELD分值> 40分的为71. 3 % ,C统计值发现MELD评分的ROC下的AUC是0.83,CTP分级是0.76,这项研究证实了MELD 评分在预测终末期肝病患者的3个月死亡风险优于CTP分级。Srikureja[2]等分析了Rancho Los Amigos肝移植中心1997－2002年的202例酒精性肝病患者的资料,入院时MELD评分、第一周的MELD 评分和一周内MELD评分增加是与住院患者病死率有关的独立的因素;一周内MELD评分增加组患者的ROC下的AUC比CTP分级高,他们认为对于评价酒精性肝病的肝脏储备功能MELD评分比CTP分级更有价值。Jasmohan[3]等总结了2001－2002年(以CTP为标准的时代)和2002－2003年(以MELD为标准的时代)的肝移植患者的资料,他们的结论是使用MELD标准后患者等待时间明显缩短,在等待肝移植过程中肝性脑病的发生率不但没有增加,而且到肝移植时患者Ⅲ或Ⅳ期肝性脑病的发生率明显下降。Freeman[8]等指出,以MELD评分作为肝移植的标准建立在更加客观、可靠的基础上,使肝移植由以“等待时间先后”为基础转向以“病情轻重”为基础,从而最大限度地避免了以等待时间长短作为筛选肝移植患者的顺序而造成供肝分配欠合理的问题。

      MELD是一个从6（轻微疾病）到40（严重疾病）变化的数字范围，用于年龄>=12岁的等待移植的患者，其在他或她在三个月内需要肝移植的迫切程度的基础上，给了每个人一个分数（数字）。这个数字是根据三个常规的实验室检查结果通过一个公式计算出来的：胆红素--检查肝脏分泌胆汁的功能；国际标准化比率（凝血酶原时间）--检查肝脏生成凝血因子的能力；肌酐--检查肾脏功能（与严重肝脏疾病相关的肾功能损害）。

      MELD唯一例外优先的是这种情况：这种该患者有急性肝衰（突发或起病严重），如果没有移植的话，其与其寿命只有几个小时到几天。仅仅有不到1%的患者属于这种情况。所有其他年龄>=12岁的患者是按照MELD系统进行评估的。一个患者的分数可能会根据其肝脏疾病的状况升高或者降低。大部分等待肝移植患者，会对其进行多次MELD评分。这样可以确保供肝能够给与那些最需要的患者。

MELD分级的优点

      MELD分级有以下优点；首先，MELD分级中无腹水、肝性脑病等主观性指标。MELD分级中的二个指标均以客观的实验室检查作为依据，惟一需人为解释的指标是病因，但去掉病因后，对MELD分级的功能并无明显影响。其次， MELD分级中，MELD分值无“底”和“顶”现象，评价病情的范围增宽了，且分值是连续的，因此，能较好的区分出病情的轻重。第三， MELD分级中使用的三个指标在各实验室之间差别不是很大，而且易获取、可以重复测定。另外， MELD分级是由前瞻性分析统计资料所得，因而具有更好的预测作用。

PELD和MELD的区别

      年龄<=11岁患者根据PELD评分系统划分为一类。同样，也有一种高危患者属于例外，在等待移植患者中仅占不到1%。所有该年龄段的其他患者都可以通过PELD进行划分。PELD与MELD相似，但是考虑到儿童生长发育的需要，使用一些不同的因子。PELD与MELD评分一样，也可能升高或下降。使用指标如下：胆红素--检查肝脏分泌胆汁的功能；国际标准化比率（凝血酶原时间）--检查肝脏生成凝血因子的能力生长不足。与MELD一样，一个患者的分数可能会根据其肝脏疾病的状况升高或者降低。大部分等待肝移植患者，会对其进行多次PELD评分。这样可以确保供肝能够给与那些最需要的患者。

该系统的等待肝移植时间计算

      多种研究报道，等待时间对一个急切需要肝移植的患者是一个很差的指标。这是因为，一些患者在疾病的早期就被列入了移植名单，而其他被列入名单的，仅仅是因为他们患了很严重的疾病。MELD/PELD有一个大范围的评分，等待时间不会经常用来打破常规。等待时间仅仅决定了谁先来做，当有两个或更多的患者是同种血型并且MELD 和PELD评分相同。如果一个患者的MELD 或PELD随着时间增加，那么等待时间就会在一个更高的基础之上开始计算。（例如，如果你的评分是12等待了40天，15分等待了5天，那么你的分数是 15时，你仅仅得到了5天等待时间的分值？？）但是，如果这个患者的MELD 或PELD又下降了，其将保持较长时间的等待。（仍然利用前面的例子，如果你的分数从15降到了12，那么你的等待时间将是12分时的45天）。那些最初被列入第一种情况的患者，如果其状况得到改善，也将等待并且重新进行MELD/PELD评分。具有较高MELD/PELD评分总会比那些评分较低的患者优先考虑，即使一些分数较低的患者等待了更长的时间。（例如，一个等待了一天、评分30的患者，也会在评分29患者之前，即使该患者等待时间更长。这是因为，评分30的患者如果不行肝移植，其死亡风险会更高）

MELD评分的局限性

      虽然MELD分级避免了CTP分级中的很多缺点,但MELD分级本身也存在一些问题,其创造者Kamath等也承认,MELD分级有许多局限性,需要不断改进和完善,在其普遍得到应用之前,需要在不同的国家和地区进行验证。MELD分级主要存在的问题如下。MELD分级中使用的血清肌酐除受肝病本身影响肾脏功能外,还受病人的营养状况、血容量状态、利尿剂、非甾体类药物、是否存在肾脏原发性病变等的影响,另外,感染、不能进食、维生素K 缺乏等,亦可影响PT、胆红素等指标,这些肝病以外的情况造成的各指标波动将直接影响判断真实的肝病病情。Kamath[7]指出,为了避免肝外因素造成的血清肌酐波动影响MELD分级的准确性,在利用MELD分级判断病情时,应在患者血流动力学稳定和充分补液的基础上使用。如使用血清肌酐清除率代替血清肌酐,将能使MELD分级更准确地反映肝功能变化; INR虽然尽量避免了PT的地区差异性,但如使用变化更小的凝血酶原活性(Prothrombin Activity,PTA)代替INR,可能使MELD 分级具有更好的统一性。虽然统计学分析显示,肝硬化门脉高压的并发症如腹水、出血、肝性脑病等对MELD分级的判断功能无明显影响,但患者的实际预后是否与理论上的统计学分析相符合,仍需临床上进一步观察和验证[4]。因为任何一个有经验的肝病专家都认为,以上并发症都对患者的生命造成直接威胁。有的学者认为MELD评分在目前只能当作一种“辅助”判断肝脏病情的工具,不能单独使用。Angermayr[5]等对501例择期TIPS术后肝硬化患者进行了MELD评分和CTP分级,利用Cox比例风险回归模型预测术后生存率,发现CTP分级和MELD评分均进入方程且MELD为主要的预测因素,但C统计值表明MELD评分和CTP分级是等价的,它们对术后1个月、3个月和1年的生存期的预测准确性相近,他们认为没有理论依据要用MELD评分代替已经过40多年实践检验的CTP分级。

展望

       无论CTP分级，还是MELD评分，都是对肝病严重程度进行了划分。随着学者们对肝纤维化研究与认识的提高，随着诊疗技术和设备的发展，新的敏感指标的出现，可能CTP分级和MELD评分已经不能满足我们对病情判断的需要，我们应该对肝脏功能有更为精确、细致的评估，才能对肝硬化患者采用及时、最为有效恰当的治疗手段。(summarised by Dr. Yan, Ming-Xian10/09/2010)