我的桃源空间全本:精神药品临床应用

北京大学第六医院 舒良
写在课前的话
精神药品是指直接作用于中枢神经系统，使之兴奋或抑制，连续使用能产生依赖性的药品。这类药品具有明显的两重性，一方面有很强的镇静等作用，是医疗上必不可少的药品，同时不规范地连续使用又易产生依赖性，若流入非法渠道则成为毒品，造成严重社会危害。因此应加强国家管理，采取有效措施减少药物滥用。
一、背景
精神药品指的是直接作用于中枢神经系统，使病人产生兴奋或者抑制，连续使用能产生依赖性的药品。 这类药品具有明显的两重性，一方面有很强的镇静等作用，是医疗上必不可少的药品，同时不规范地连续使用又易产生依赖性，若流入非法渠道则成为毒品，造成严重社会危害。
为加强对我国精神药品的管理，国务院于 1988 年颁布了《精神药品管理办法》，对这类药品的生产、供应、使用、运输和进出口管理等均作出了明确规定。 2005 年 8 月，国务院重新修订并颁布了《麻醉药品和精神药品管理条例》，于 2005 年 11 月 1 日起 施行。根据《麻醉药品和精神药品管理条例》第三十八条规定：医务人员应当根据国务院卫生主管部门制定的临床应用指导原则，使用麻醉药品和精神药品。
受卫生部委托，中华医学会、中国医院协会药事管理专业委员会和中国药学会医院药学专业委员会组织有关专家起草了《精神药品临床应用指导原则》。
什么是镇静催眠药？它如何分类？都具有哪些代表药物？
二、概述
镇静催眠药是一类对中枢神经系统具有抑制作用的药物。镇静药和抗焦虑药能减轻焦虑症状，安定情绪。但一些催眠药物会影响睡眠时相的正常比例，产生一定的不良反应。多数镇静药加大剂量即可产生催眠作用，催眠药过量可引起全身麻醉，更大剂量可引起呼吸和心血管运动中枢抑制进而导致昏迷，甚至死亡。中枢兴奋药是指能选择性地兴奋中枢神经系统、提高其机能活动的一类药。该药是在中枢神经处于抑制状态、功能低下和（或）紊乱时使用。许多镇静催眠药和中枢兴奋药物具有潜在的依赖性，长期使用可产生耐受性，以及躯体和心理依赖性。
1. 镇静催眠药物的分类
镇静催眠药按化学结构分为苯二氮卓类、巴比妥类和其它类三类。
（ 1 ）苯二氮卓类：主要包括地西泮、氯氮 、氟西泮、硝西泮、氯硝西泮、阿普唑仑、艾司唑仑、劳拉西泮、奥沙西泮、三唑仑、咪达唑仑等。
（ 2 ）巴比妥类：主要包括长效巴比妥，如苯巴比妥；中效巴比妥，如异戊巴比妥；短效巴比妥，如司可巴比妥。
（ 3 ）其它类：如水合氯醛、甲丙氨酯、唑吡坦、佐匹克隆和扎来普隆。
下列哪种药物不属于苯二氮卓类（ ）
A. 地西泮
B. 异戊巴比妥
C. 阿普唑仑
D. 三唑仑

A. 地西泮
B. 异戊巴比妥
C. 阿普唑仑
D. 三唑仑
正确答案：B
解析：异戊巴比妥属于中效巴比妥，属于巴比妥类药物。
2. 镇静催眠药物的选择
使用催眠药物应注意全面分析病情，对与躯体疾病有关的睡眠障碍，如关节疼痛、溃疡病、甲状腺功能亢进、心绞痛、低血糖等，应针对躯体疾病进行治疗；以疼痛为主的睡眠障碍，可加用镇痛药。
镇静催眠药的选择应根据临床需要。有效的催眠药应具有吸收快、作用时间短、在体内清除快、无蓄积等特点。苯二氮卓类药较巴比妥类药安全，依赖性小，长期应用戒断症状轻，过量时也易被唤醒。对入睡困难者应选用吸收快、起效快的药物，如咪达唑仑；对早醒者应选用吸收较慢、作用时间长的药物，如氯硝西泮；上述两种症状并存者可选用氟西泮。对睡眠中断者可选用扎来普隆。对处于焦虑状态的睡眠障碍患者，可选择抗焦虑药中的阿普唑仑、氯硝西泮或劳拉西泮。
3. 镇静催眠药应用注意事项
本类药物均在肝内经微粒体酶代谢进行生物转化，形成水溶性更高的代谢产物。药物半衰期取决于代谢的速度。肝功能障碍患者及老年人的代谢速度下降，药物半衰期延长，如给予同等剂量的镇静催眠药，可发生中枢神经系统蓄积或中毒。因此，对肝功能障碍患者和老年人应减少剂量。在用药期内，还应注意避免使用其它对中枢神经系统产生抑制的药物，以避免增强镇静催眠作用。
4. 镇静催眠药不良反应
常见不良反应表现在对呼吸和心血管功能的影响。对严重慢性阻塞性肺病患者，一般治疗剂量即可引起呼吸抑制而导致死亡。对低血容量、充血性心力衰竭或心功能不全者，通常剂量也会引起心血管功能抑制，导致循环衰竭，静脉给药时更加明显。因此，对急性酒精中毒、昏迷、休克及肝肾功能不全者应慎用。此外，对各种机动车辆的驾驶人员及机器操作者应特别注意用量。禁止用于对本药过敏、青光眼、重症肌无力、新生儿及孕妇。儿童因其中枢神经系统对本药异常敏感，易导致中枢抑制，故需慎用。老年人静脉注射本药易出现呼吸暂停、低血压、心动过缓甚至心脏停搏。本药可通过胎盘，妊娠早期对胎儿有致畸的危险，故除抗癫痫外，妊娠早期应避免使用。哺乳期妇女使用可导致药物在母乳喂养的婴儿体内蓄积，引起婴儿嗜睡、喂养困难、体重减轻等，应避免使用。
5. 镇静催眠药应用原则
（ 1 ）首先，应详细询问失眠原因，根据不同症状对症治疗，切忌盲目使用镇静催眠药物。
（ 2 ）躯体疾病影响睡眠者应首先治疗原发病；有精神因素者以心理治疗为主，并合理应用抗焦虑的苯二氮卓类药物。
（ 3 ）如拟使用，应以短程为宜，待失眠原因解除后尽快停药。一般以单一用药治疗为主，应试用 2 ～ 3 天，无效后再考虑加量或换药。
（ 4 ）老年人用药应注意观察，如第一天服药导致次日清晨醒后仍有药物延续作用，须从小剂量开始。
（ 5 ）镇静催眠药的剂量和用法应以临床需要为准，最理想的是入睡时间缩短、睡眠较深、晨醒后药物作用消失。
（ 6 ）如果使用巴比妥类药物改善睡眠，应根据药物作用时间长短选用适宜的药物：
1 ）对入睡困难者，可选用快速作用的药物，如司可巴比妥。
2 ）对能入眠但持续时间短暂者，可选用中效的药物，如异戊巴比妥、戊巴比妥等。
3 ）对睡眠不深、多梦、易醒者，可选用长效的药物，如巴比妥等。
镇静催眠药是精神科临床的常用药，在不同的疾病中都可能使用此类药物。在临床用药中，应根据疾病特点、病情的严重程度、躯体情况和合并症，合理使用，避免滥用和减少不良反应。
6. 镇静催眠药在精神科常见疾病中的应用
（ 1 ） 器质性精神障碍
此类精神障碍包括：阿尔茨海默病、脑血管病所致精神障碍、脑外伤所致精神障碍、癫痫所致精神障碍、颅内感染所致精神障碍和躯体疾病所致精神障碍。
（ 2 ）精神活性物质所致精神障碍
导致精神障碍的活性物质有阿片类、酒精、苯丙胺类中枢兴奋剂等。阿片和酒精急性中毒时不得使用镇静催眠药物，中枢兴奋剂中毒如发生惊厥、行为激越可用苯二氮卓类镇静催眠药对抗。在上述活性物质成瘾后戒断症状期可以合并使用苯二氮卓类镇静催眠药以减轻症状，特别是焦虑，但不能长期、大剂量使用，以免引起苯二氮卓类镇静催眠药依赖。
（ 3 ）中毒所致精神障碍
中毒后急性期多不宜使用镇静催眠药物，以免加重中枢镇静作用和意识障碍。肾上腺皮质激素长期使用或急性停药出现的精神障碍，在确定无意识障碍而有焦虑症状时，可短期、小剂量使用苯二氮卓类镇静催眠药
（ 4 ）精神分裂症
精神分裂症急性发作可表现为兴奋冲动，攻击性。在这种情况下可以在使用抗精神病药物的同时合并苯二氮卓类镇静催眠药，以增强镇静作用。 一旦兴奋控制以后，就应该减量停用。
（ 5 ）抑郁症
抑郁症病人失眠是非常常见的，一般抗抑郁药本身具有镇静催眠的作用，所以像这样的病人，能不用安眠药就不用镇静催眠药。 早期抗抑郁治疗中可以小剂量使用苯二氮卓类镇静催眠药，但尽量在 2 ～ 4 周内停用。
（ 6 ）神经症中的各种形式的焦虑障碍
各种焦虑障碍常常会有焦虑、失眠，像这一类病人常常用抗抑郁药来治疗各种焦虑障碍。另外有些抗焦虑药，如丁螺环酮，可以作为抗焦虑的强化治疗，而苯二氮卓类因为有比较强的镇静作用，所以对于焦虑病人可以应用，可以比较取得快速、见效的作用，所以可作为短期、小剂量使用的辅助药物。
7. 中枢兴奋剂在精神科的应用
中枢兴奋剂在精神科使用适应证很有限，最多用于儿童注意缺陷多动障碍、成年注意缺陷多动障碍。此外可以用于发作性睡病。 同样中枢兴奋剂也具有产生依赖性的问题，所以应该慎用。
三、我国常用的精神药品
（一）巴比妥类药物
（ 1 ）药理作用和作用机制：
使神经细胞氯离子通道开放；细胞超极化；加强 γ - 氨基丁酸的抑制作用；降低谷氨酸的兴奋作用；抑制 CNS 单突触和多突触传递；抑制癫痫灶的高频放电及其向周围扩散；可产生依赖性。
（ 2 ）临床作用特点：
镇静、催眠、肌肉松弛、抗惊厥、抗癫痫。
作用随剂量增加而加强，小剂量镇静、中剂量催眠、大剂量抗惊厥、麻醉。
脂溶性高，可通过血脑屏障和胎盘屏障。
可由乳汁分泌。
（ 3 ）药代动力学特点
服药后在消化道完全吸收，脑组织内药物浓度最高，在肝脏代谢，为肝药酶诱导剂，提高酶活性，加速自身代谢和其他药物代谢。与葡萄糖醛酸或硫酸盐结合，由肾脏排泄。
（ 4 ）苯巴比妥
药理特点
加强 GABA 抑制作用，降低谷氨酸兴奋作用，诱导葡萄糖醛酸转移酶，降低胆红素
适应证
焦虑、失眠、癫痫、抗高胆红素血症、麻醉前用药
用法用量
催眠： 60-90mgqn；镇静： 15-30mgbid,tid ；抗惊厥 90-180mgqn 或 30-60mgtid； 抗胆红素 30-60mgtid 极量 250mg/ 次， 500mg/ 日；儿童：个体化
药代动力学
0.5-1hr 起效慢， 2-18hr 达峰， t ? 50-144hr ，肝肾不全延长（长时）
药物相互作用
增加麻醉剂代谢物，增加肝毒性。是肝酶诱导剂，增加药物代谢
不良反应及注意事项
头晕、嗜睡、呼吸抑制、成瘾、肺、肝、肾功能不全者禁用，哮喘；孕妇、哺乳者慎用、可致畸，新生儿疾病，婴儿 CNS 抑制，认知下降叶酸缺乏
（ 5 ）巴比妥类药物中毒及抢救
一次服用此类药物剂量超过催眠剂量的 5-10 倍致急性中毒；超过 15 倍可致死。
轻中毒临床表现：嗜睡、情绪不稳、欣快、共济失调、口齿不清、眼球震颤等。严重中毒表现，意识障碍加深、呼吸抑制、体温降低、血压下降，重则肺水肿，休克和心脏停搏。
抢救：维持气体交换；补充血容量；洗胃，导泻，对症支持治疗；昏迷呼吸抑制者静注纳络酮 0.4 ～ 0.8mg ， 15 分钟一次，总量 2mg 。
巴比妥药物于 1903 年～ 1955 年用于镇静催眠治疗的主要药物， 20 世纪 50 年代以后由于苯二氮卓类药物的开发，同时巴比妥类药物成瘾危害性大，超量中毒症状严重危及生命。此后巴比妥类药物作为镇静催眠药目前禁用；但抗惊厥、抗癫痫作用仍具临床地位。
（二） 苯二氮卓类药物
苯二氮卓类药物（ Benzodiazepines ，以下简称 BDZs ）为一组具有镇静催眠、肌肉松弛和抗痉挛作用的药物。第一个 BDZ 是利眠宁（ Chlodiazepoxide ， Librium ）于 20 世纪 60 年代初上市，至今已有 50 余种产品在全世界应用于临床。因 BDZs 具有成瘾性倾向，属 IV 类管制药品。
1. 药理学
作用机制主要是作用于脑内，苯二氮卓类的受体有几种类型，它作用于受体后可以调节焦虑，对中枢神经系统是有帮助的。它主要是跟GABA系统结合，它能加强抑制性氨基酸GABA的神经的活性，同时可抑制兴奋性的谷氨酸的作用。
2. 药代学特点
BDZs 口服吸收快、分布广、具有脂溶性，可通过血脑屏障和胎盘屏障。 BDZs 主要通过肝微粒体酶代谢，包括氧化代谢（ P450 酶系）及葡萄糖醛酸结合代谢。多数 BDZs 有活性代谢产物，长期应用可产生药物蓄积。
BDZs 品种繁多，基本化学结构、药理作用、代谢特点相似，但是每种药物的效能、受体亲和性、脂溶性、代谢途径、排泄相半衰期等具有差异，临床应用时应予考虑。
根据药物半衰期的长短， BDZs 可分为 3种：一种是超短半衰期，即半衰期短于5小时，作用时间比较短，不引起蓄积，可作为催眠药和麻醉性给药，代表药物是三唑仑和咪达唑仑，但三唑仑已经用的很少了。第二种是短和中半衰期，半衰期是在5～24小时，有蓄积作用，代表药物是奥沙西泮，可以治疗焦虑、失眠、戒酒。劳拉西泮（罗拉），可以治疗焦虑、失眠、术前用药、癫痫持续状态，还有阿普唑仑治疗焦虑，这都是短中半衰期的药。第三种是长半衰期的药物，它是作用时间长于24小时，它的原药和它的多数代谢产物都有蓄积作用，临床使用时应该要注意。代表药有安定（地西泮）治疗焦虑、心梗、室性心率不齐、心衰的辅助治疗。利眠宁（氯氮卓），治疗焦虑、抗癫痫。还有普拉西泮，治疗焦虑、肌肉痉挛；氯硝安定，治疗焦虑、抗痉挛。这是长半衰期的代表的苯二氮卓类的药物。
下列关于苯二氮卓类药物说法错误的是（ ）
A. 苯二氮卓类药物 口服吸收快、分布广、具有脂溶性
B. 长半衰期的药物作用时间长于24小时
C. 地西泮是超短半衰期 苯二氮卓类的代表药物
D. 可通过血脑屏障和胎盘屏障

A. 苯二氮卓类药物 口服吸收快、分布广、具有脂溶性
B. 长半衰期的药物作用时间长于24小时
C. 地西泮是超短半衰期 苯二氮卓类的代表药物
D. 可通过血脑屏障和胎盘屏障
正确答案：C
解析：地西泮属于长半衰期苯二氮卓类的代表药物。
3. 临床应用
（ 1 ）抗焦虑治疗
BDZs 治疗急性激越病人作用迅速、安全，可以很快控制兴奋。如与抗精神病药物合用治疗精神病性兴奋状态，可减少精神病药物剂量，降低抗精神病药物引起的锥体外系反应，如急性肌张力障碍和静坐不能。治疗慢性顽固性焦虑，常用 BDZs 如罗拉、氯硝安定、安定、利眠灵、阿普唑仑。
对于长期使用 BDZs 治疗慢性焦虑，专家们持有两种不同观点：一种是认为 BDZs 的成瘾性不宜长期使用，建议短期治疗。另一种认为 BDZs 的成瘾性不是主要问题，注意患者是否有药物依赖史。还有一种观点，认为慢性焦虑可能是 BDZs 系统功能缺乏所致，给予 BDZs 相当于一种替代疗法，注意逐渐停药，不致引起戒断综合征。长期治疗不宜采用高剂量。
（2） 苯二氮卓类催眠药对精神疾病睡眠障碍的治疗
除了抗焦虑外，苯二氮卓类药物作为一个催眠药运用比较多，主要治疗失眠的苯二氮卓类药物有艾司唑仑、硝基安定、氯硝西泮、劳拉西泮、氟安定，给药方法一般是口服给药，可以长期间断治疗，一定是用用停停，隔三差五的用。对 适用于慢性失眠者，除促进睡眠外，并可缓解紧张、焦虑。
另外目前只有氯硝西泮有肌肉注射。它可以短程的注射治疗，用于急性兴奋，特别有精神病性障碍急性兴奋引起的失眠。
推荐主要用于短暂性失眠，一般催眠药连续应用 1-2 周，疗效会降低。也可以作为精神疾病的辅助治疗， 关键 是 对 原发病的确诊及有效治疗。同时需要注意患者的习惯及既往对安眠药是否依赖；所用催眠药不应对原发病带来不利影响。
目前苯二氮卓类药物作为催眠药的处方量是相当可观的，占到了90%。 催眠有效量远低于其中毒量，超量中毒致死罕见。但 它作为催眠作用的机制目前尚不太清楚，主要可能通过对 γ 氨基丁酸起到一个促进的作用。
（ 3 ）剂量
首先让患者认识到催眠药的局限性，勿连续每夜给药，以免形成服用催眠药的习惯，并增加药物的有效期，如药物半衰期大于 5 小时，对于长期用药者可造成药物蓄积。最好每周用 3 个安眠药剂量，长半衰期药物一周用 2 次即可，老年人用药要加倍小心。偶尔一夜失眠，最好不用药物。推荐最低剂量治疗，减少白天后效应。 一般是短程治疗，7～10天，长程治疗，不超过2～3周。
（ 4 ）与其它药物相互作用
① BDZs 与酒：加重 BDZs 的镇静作用。
② BDZs 与抗胆碱能药物：加重认知功能损害。
③ BDZs 与卡马西平：降低 BDZs 血药浓度。
④ BDZs 与氯氮平：高剂量氯氮平与长效 BDZs 合用可产生严重不良反应。
⑤ BDZs 与神经阻滞剂：二药血浓度升高，药效增强。应减少剂量。
⑥ BDZs 与氟西汀：血药浓度升高。
⑦ BDZs 与 ECT ：不宜合用，可能影响痉挛发作。
⑧ BDZs 与戒酒硫：增加镇静作用，降低 BDZs 清除率。
（ 5 ）特殊人群用药
①肝、肾功能损害者：药物代谢减慢，排泄减缓，应小剂量用药。
②妊娠： BDZs 可通过胎盘屏障，进入胎盘，集中于胎儿组织，可引起唇裂等。
③哺乳： BDZs 少量由乳汁排出，引起婴儿昏睡、黄疸。
④ BDZs 与癫痫：突然停药或治疗中发生癫痫，存在引发癫痫的危险因素。
（ 6 ）不良反应
呼吸抑制、血压降低、心率加快、心输出量可能减少。 CNS 抑制：困倦、乏力、嗜睡、头晕、影响操作功能、认知功能受损、记忆损害。
周缘神经系统影响：口干、视物模糊。矛盾反应： BDZs 引起脱抑制现象：失眠、恶梦、多汗、心动过速、焦虑、恐惧、精神病性症状、癫痫发作。
（ 7 ）超量中毒
单纯 BDZs 超量相对安全， “ 解毒剂 ” 安易醒（ GABA 受体阻断剂）可逆转 BDZs 的抑制作用。注意混合用药超量中毒。
（ 8 ）成瘾性
BDZs 具有成瘾性，属于特殊管理药物。规律使用超短效或短效 BDZs ，戒断症状可能发生在剂量未减少的时候。患者常同时主诉药物副作用和戒断现象。 BDZ 戒断综合征症状可能发生在治疗剂量撤药时。症状表现为焦虑、激越、心动过速、心悸、厌食、视物模糊、肌肉抽搐痉挛、失眠、恶梦、意识浑浊、精神病性症状、对声光敏感、感觉异常。
影响成瘾发生的危险因素包括：高剂量、长期使用者；患者本人或家族中有酒精中毒史者，或酒依赖者；其它镇静剂成瘾者。
预防措施：逐渐减低剂量或减少服药次数，逐渐停药；交换使用不同的 BDZs ；换用其它的非 BDZs 药物替代 BDZs ，以防突然停用 BDZs 而产生的严重的戒断综合征。
（ 9 ）具体药物
药名
地西泮
阿普唑仑
氯氮卓
氯硝西泮
药理作用
镇静催眠、遗忘、抗惊厥
抗焦虑作用比地西泮强 10 倍
与BZ受体结合释放，GABA肌松作用，很少呼吸，心血管严重抑制
抗惊厥作用强
药动学
达峰 0.5-2hr ， t ? 20-70hr 肝代谢，肾排泄
1-2hr 达峰， t ? 12-15hr
达峰：0.5-2hr，代谢产物可滞留数周
吸收快， 1-2hr 达峰
适应证
抗焦虑、镇静催眠、肌松、抗震颤、抗惊厥、抗癫痫
失眠、焦虑、抑郁
失眠，情绪烦躁
焦虑，失眠，癫痫，肌阵挛，小舞蹈症
用法用量
每日2.5-10mg，分2-4次
抗焦虑0.4mg，tid，抗抑郁0.8mg，tid
10-20mg，QN
催眠：1-2mg肌注，一日不超过4mg
不良反应
嗜睡、乏力，致畸、撤药反应
恶心、头晕
嗜睡依赖性
嗜睡、紊乱、
焦虑、抑郁
注意事项
孕妇、哺乳、新生儿禁用，肝肾损害慎用
青光眼，孕妇、哺乳期禁用


本节课首先简要介绍《精神药品临床应用指导原则》制定的背景，镇静催眠药物的分类、选择、应用注意事项、不良反应、应用原则、在精神科常见疾病中的应用，以及中枢兴奋剂在精神科的应用。接着重点讲解了我国常用的两大类镇静催眠药物，即巴比妥类药物及苯二氮卓类药物的药理学、作用机制、临床应用、与其它药物相互作用等，分述了各类药物中的代表药物。要求学员重点掌握代表药物的临床应用、适应证、用法用量、不良反应、注意事项等，以便在临床中能正确使用精神药品。