清朝有哪些疑案:全球首创新药“凯力康”问世系列报道

十年磨一剑今朝露锋芒
　　
　　——全球首创新药“凯力康”问世系列报道
　　
　　全球新药研发领域正在面临巨大挑战。一方面，新药的获批越来越难，获ＦＤＡ批准的新化合物数量已经从１９９６年的５５个下降到２００３年的２０个左右。新药研发费用的支出却在持续增长，１９９６年支出约为１５０亿美元，２００３年达到３５０亿美元。对跨国制药企业来说，中国新药研发的条件——出色的人才和相对低廉的研发成本，已经变得越来越有吸引力。中国、印度和俄罗斯拥有的科技人才已占全球科技人才总数的２３％。几年以前，国际制药企业协会联合会就有报告指出，“只要战略调整得当，中国将很快成为世界新药研发大国”。但是迄今为止，我国新药自主研发实力不足的状况依然没有根本性的改变，药物研发的战略调整仍然任重道远。
　　“新药研发，企业应该挑大梁。”这个口号喊了很久，但实效却不尽如人意。新药研发要资金投入，要科研积累，要政策支持，这些问题均非企业个体所能解决的。创新的热情在仿制药生产的惯性思维和现实利益的诱惑面前显得中气不足。处于孤军作战状态的本土药企，在这条“大梁”面前，心有余而力不足。本身就实力弱小的中国医药企业路在何方？天普公司生化医药股份有限公司（以下简称“天普公司”）一类新药“凯力康”（注射用尤瑞克林）的研发历程或许能够给我们提供新的发展思路。
　　人尿激肽原酶（商品名“凯力康”）是天普公司研制开发并拥有自主知识产权的一类新药。它是一种从人尿中提取的糖蛋白，用于治疗急性脑梗塞。目前已获得３项国家发明专利，申请了４项国家专利，３项国际专利。.
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　　政府重点扶持 为创新药物保驾护航
　　
　　——“凯力康”问世系列报道之一
　　
　　本报记者 王勇
　　
　　据流行病学统计资料显示，全球每年有１５００万人会受到急性脑梗塞的威胁，其中有三分之一死亡，近５０％终身残疾。急性脑梗塞也是我国人口中第二大死亡原因，第一大致残原因。我国目前每年约有２００万人患急性脑梗塞，全国每年仅这一个病种的医疗费用就超过１００亿元人民币，不仅消耗大量的社会资源，也增加了患者的家庭负担。溶栓治疗是国际学术界明确对于超早期的急性脑梗塞病人治疗惟一有效的办法但是有效治疗时间也只是在最后一次无病状态后６小时，而这部分病人仅占急性脑梗塞病人中的６％。新药的研发已经成为广大临床医务人员的迫切要求。
　　出于临床的需求以及对医药市场的敏锐直觉，在１９９３年天普公司成立伊始，公司高层决定上马“凯力康”项目。当时天普只有几十号人，实力还不是很强，就在这时，政府为“凯力康”的开发撑开了一片天。75863c1d544508fe医药经济报
　　新药研发，科技部门重点项目支持
　　“１０３５”工程，为新药研发提速
　　为了加快医药工业的发展，自１９９３年实施药品专利保护以来，创新药物研究开发得到了我国政府的高度重视与支持，成立了由原国家科委牵头、１８个部委组成的国家新药研究开发协调领导小组，进行了１００亿元经费投入，并针对新药研究开发程序中的技术关键与薄弱环节，制定与实施了国家医药技术创新“１０３５”工程，这是国家在医药科技方面实施的一个重大科技工程，其战略目标是到２０００年研制成功具有专利保护的１０个创新药物，实现产业化，力争其中１～２个药物进入国际市场。并按国际规范化标准建成５个新药筛选中心，５个新药安全评价中心（ＧＳＰ），５个新药临床试验研究中心（ＧＬＰ）。而“凯力康”是“１０３５”工程中惟一由企业独立承担的项目。有人不信服，更多的人不明白：天普公司凭什么得到这一殊荣？
　　其实原因很简单，作为“１０３５”工程的指导思想是为实现新药由仿制向创制相结合方针打下坚实的基础，以提高我国自主创制新药的综合能力。“凯力康”是一类新药，而且对于脑梗疾病治疗具有重大意义，这些与国家“１０３５”工程的设立的宗旨是一致的；而且天普公司的分离提纯经验和令人信服的研究数据得到了政府和专家的广泛认同。政府也深知药品创新对于企业来说是一个大量投资、耗费时日和需要承担极大风险的复杂运作过程。在药品研发的不同阶段，尤其是早期阶段，成功率都是极低的，需要重点扶持。因此，在１９９６年，国家科委将“凯力康”列入“１０３５”工程，这不仅对于天普公司的“凯力康”项目初期开发好比雪中送炭，更让公司以及研发人员深刻体会到国家的重视与关怀，从而深受鼓舞。 火炬计划，促进技术产业化
　　１９８８年，我国开始实施火炬计划，该计划是国家发展高新技术产业的指导性计划，旨在发挥我国科技力量的优势和潜力，以市场为导向，促进高新技术成果商品产业化和高新技术产业国际化，造就高新技术企业和企业集团。“十五”期间，火炬计划继续以“加强技术创新，发展高科技，实现产业化”为宗旨，以发展科技型中小企业为主，注重创新质量，主要支持市场前景广阔的高新技术产业领域，集中财力、物力和智力，重点突破，加快高科技成果产业化步伐，实现跨越式发展。２００１年，政府慧眼识金，预测到“凯力康”产业化将会带来的巨大的社会和经济效益，毅然决定提供高额度长期借款，为“凯力康”的研发提供了雄厚的资金保障。实践证明，“凯力康”的开发攻克了技术难关，尤其是三药联产工艺（尿激酶＼乌司他丁＼凯力康），不仅具有了国际领先水平，更实现了人尿资源的综合利用。
　　“十五”立项，再获政府青睐
　　国家８６３计划是从世界高技术发展趋势和中国的需要与实际可能出发，选择生物技术、航天技术、信息技术、激光技术、自动化技术、能源技术和新材料７个领域１５个主题作为我国高技术研究与开发的重点加以扶持。天普公司的“凯力康”项目再次得到科技部的重视，成为８６３计划重点支持项目之一。２００２年获得了国家科技部资金支持，２００５年又获得了滚动支持。这一次又是什么原因打动了政府呢？是“凯力康”项目的技术开发与临床研究在我国生化药物发展中的重要影响，政府深信“凯力康”能够推动我国生化药物与国际水平接轨。 粤港重点，发挥资源优势
　　２００５年，为充分发挥粤港两地资源优势，谋求共同发展，广东省人民政府和香港特别行政区政府共同决定选择信息与通讯、生物医药及医疗器械等６个关键领域，组织科技攻关，实现重点突破。广东省人民政府向社会公开发布粤方招标项目指南，并通过“公平、公开、公正”的原则择优选择项目承担单位。本次招标，开标后立即组织评标工作。评标工作分为书面投标文件评审、现场考察及答辩两个阶段进行。在书面投标文件评审阶段，评标委员会都是来自外省、市的专家学者；进入现场考察和答辩阶段，则由广东省内外专家共同组成评标委员会。“凯力康”Ⅲ期临床的显著疗效和巨大的市场空间得到审评专家的充分肯定，该项目的综合得分在定标时名列生物医药及医疗器械领域名列前茅，获得了广东省政府项目支持，为其产业化之路全面提速。
　　科技攻关，提高产业水平
　　广州市科技攻关计划以开发具有自主知识产权及市场竞争力的新产品、新工艺为目标，紧密结合产业结构优化升级，推动广州市重点产业产品技术升级和创名牌活动。“凯力康”作为提高广州市医药产业水平，提升广州市生化药物在全国地位的主导产品之一，一直得到市科技局重点扶持。２００１年，被广州市科技局列入科技攻关重大项目。
　　此外，“凯力康”还得到广州市经贸委、广州市天河区科技局的支持。回顾１２年研发历程，“凯力康”的成长一直得到政府的扶持与关怀，也正因为如此，这个跨世纪的新药开发工程才得以最终实现产业化，造福广大患者。
　　新药申报， 药监部门开辟“绿色通道”
　　国家对新药的要求很简单，只有４个字：有效、安全。对于国家创新药物，药监部门还有相应的加快程序，也就是我们常说的“绿色通道”。虽然“凯力康”的Ⅲ期临床研究显示疗效显著，安全性高，治疗时间窗为现在国际公认溶栓药物的８倍以上（４８小时），能明显改善神经功能与肢体的运动功能。大大降低了致残率。但“凯力康”在向国家药品监督管理局的申报过程并不是一帆风顺。
　　虽然国家药品监督管理局的对一类新药的报批一向坚持“随到随审”的原则，但审核的标准与要求却从来没有一点点降低。而且“凯力康”作为一类新药，没有参考对照，必须靠自己去摸索，甚至还要走很多弯路。在１９９８年５月向国家药品监督管理局递交一类新药临床研究批件时，众多专家提出宝贵意见，要求天普公司补充部分动物实验数据。国家药品监督管理局的这种严格要求实际是为了帮助天普公司更进一步评价“凯力康”的有效性和安全性。138f0b29dfd7c71f医药经济报
　　
　　在国家药品监督管理局药品审评中心的技术指导与帮助下，天普公司迅速确定了新的试验模型，并联系了军事医学院放射医学研究所汤仲明教授进行动物药物代谢实验研究，中国科学院药物研究所张均田教授进行脑梗动物治疗给药试验。功夫不负有心人，１９９９年１２月“凯力康”获得了国家药品监督管理局颁发的一类新药临床研究批件，２０００年正式启动Ⅰ期临床工作，在符合要求的前提，按照正常的时间进程完成了创新药物申报的“绿色通道”。２００５年１０月１８日，“凯力康”获得国家食品药品监督管理局颁布的新药证书和生产批文。
　　药物创新，专利局保护知识产权
　　说起我国拥有独立自主知识产权的药品，医药界人士可能都会感到惭愧。新中国成立４０多年来，在卫生事业上取得了举世瞩目的成就。但在新药研发上，惟一得到全球公认的新药恐怕就只有一个青蒿素。那还是在极为艰苦的２０世纪７０年代初，中国科学家通力合作，从黄花蒿里面提取出了抗疟的有效成分，命名为“青蒿素”。但青蒿素问世后，由于缺乏专利保护意识，缺乏与国际接轨的药品管理规范，它的国际销量非常低。１９９０年，为了便于与国外企业合作，药学家在中国专利局申请了复方蒿甲醚的工艺专利（那时国内尚未保护药品组方专利）。结果等到次年与瑞士制药巨头汽巴－嘉基公司（１９９６年与山德士合并为诺华）签署前期协议时，距离申请国际专利的最后期限只剩下短短的４５天。中瑞双方遂开足马力夜以继日地工作，终于在专利申请有效期还剩两天的时间内，把申请文件递交到了６０个国家和地区的专利部门。
　　
　　经此一役，特别是加入ＷＴＯ之后，国家政府深刻体会到专利对于国家高新技术产业的重要意义，加强了专利重要性的宣传，使专利意识深入民心。天普公司无疑深刻认识到这一点。要想比别人走得远，只有先比别人看得远。我国在世界上有影响力的新药屈指可数，药品知识产权问题就是主要因素之一，因为药品知识产权对保护和激励新药研发起决定性的作用。在２００１年５月，天普公司就申请了“人尿激肽原酶在制备治疗和预防脑梗塞药物中的应用”的发明专利，并于２００５年１月获得国家知识产权局专利授权证书（专利号：ＺＬ
　　０２１１６７８３．４）。在２００４年，天普公司又接连申请了“人尿激肽原酶在制备肺动脉高压症药物中的应用”、“人尿激肽原酶在制备急性冠脉疾病药物中的应用”、“人尿激肽原酶在制备脓毒症药物中的应用”、“一种用于提高人尿激肽原酶稳定性的药物组合物”４项发明专利，而这些专利的取得与国家知识产权局的指导是密不可分的。
　　【结语】
　　在我国新药研发主要靠政府支持的情况下，一方面需要国家增加投入，另一方面更需要政府制定有利于制药企业开展新药研发的产业政策，使企业逐渐成为新药创新投资的主体；同时，要不断加强和完善药品专利和商标等工业产权的保护，保证开展新药研发的企业对该专利产品的生产和销售在保护期内拥有独占权。有了政策保证，企业才有投资新药研究开发的积极性与可能性，才能逐步建立起以企业为主体的新药自主研究开发体系，建立起市场、研究开发及生产一体化的运行机制，也才能使我国新药研究开发步入良性循环。紧密依托国家的宏观产业政策，让“凯力康”从前期项目启动到后期药品申报及专利保护各个发展环节都拥有了极佳的生长土壤。这种研发模式或许能为更多的医药企业的新药研发提供了参考。我们期待中国医药企业与政府能有更好的联合发展，共同推动新药研发，走出自己的特色之路。
　　【相关链接】
　　１９９６年，“凯力康”被国家科委列入“１０３５”工程fd266a4f189ab208医药经济报
　　１９９９年，“凯力康”获得了国家药品监督管理局颁发“一类新药”临床研究批件b5875e5acc59d3d1医药经济报
　　２００１年，“凯力康”被科技部列入国家火炬计划项目486f2ab8bf40aaab医药经济报
　　２００１年，“凯力康”被广州市科技局列入广州市科技攻关计划c2de34339ccfb4b5医药经济报
　　２００２年，“凯力康”获得科技部“十五”重大科技项目（８６３计划）立项支持26c0d648f5430709医药经济报
　　２００４年，“凯力康”获广州市经贸委技术创新项目70719371c2edb9d5医药经济报
　　２００５年，“人尿激肽原酶在制备治疗和预防脑梗塞药物中的应用”获得国家知识产权局专利授权证书d644cc0bec41d1d9医药经济报
　　２００５年，“凯力康”获得粤港关键项目支持c199c5038795b3a3医药经济报
　　
　　２００５年，“凯力康”获广州市天河区科技计划项目支持291917b8ae256be7医药经济报
　　２００５年１０月１８日，“凯力康”获得国家食品药品监督管理局颁布的新药证书和生产批文bffe36b9a85f9e40医药经济报

专家集体智慧 为创新药物探路攻关
　　
　　——“凯力康”问世系列报道之二
　　
　　康普
　　
　　在研究“凯力康”的十余年漫漫征途中，有数十家科研和临床单位、数百位科技工作者参与，他们为“凯力康”的成功面世，为医药健康事业付出了大量的心血，他们无私奉献的事迹堪为传颂，他们严谨治学的态度令人钦佩。584c9f3e4d86f082医药经济报
　　
　　“十年磨一剑”，用这句古语来形容“凯力康”研发漫长而艰辛的历程，一点也不为过。回到２００４年１２月２５日，当“凯力康”Ⅲ期临床总结会在风景秀丽的桂林成功召开时，参会者无不充满成功的喜悦与铁杵成针的感慨。经过多方配合，十多年的努力终于结出了硕果，拥有自主知识产权的国家一类新药“凯力康”宣告研发成功。 
　　在广东天普生化医药股份有限公司（以下简称“天普公司”）宽敞明亮的会议室里，天普公司总裁，也是“凯力康”研发项目运行１２年来的组织者傅和亮博士介绍了“凯力康”研发的过程。他说，在研究“凯力康”的十余年漫漫征途中，有数十家科研和临床单位，数百位科技工作者参与，他们为“凯力康”的成功面世，为医药健康事业付出了大量的心血，他们无私奉献的事迹堪为传颂，他们严谨治学的态度令人钦佩。为忠实记录这一新药的研发历程，我们专程采访了参与临床前研究和临床研究的主要负责人，以期再现这一段中国医药史上值得回味的史实。
　　临床前研究，科学实验奠定基石 
　　“凯力康”的临床前研究，主要围绕其有效性和安全性，进行了包括药效学、毒理学和药代动力学等方面的研究。在药效学方面，北京医科大学汤健教授主持进行了９项关于“凯力康”的药效学系统试验。临床申请评审会后，应审评中心要求增加了两项以大鼠脑梗模型为试验对象的研究，由中国医学科学院药物研究所屈志炜教授主持，实验证明“凯力康”能减轻局部脑缺血性损伤，改善神经症状。“凯力康”长期毒性的毒理研究试验在中国药科大学药理教研室于峰教授主持下完成，天普公司的创新药物研究带动了该实验室的建设。为了完成“凯力康”这一创新药物的相关研究，该实验室专门按照ＧＬＰ规范投资改良了实验设备，完善了动物饲养室，完成了该实验室首例以Ｂｅａｇｌｅ犬为实验对象的创新药物长期毒性试验。在药代动力学研究方面，军事医学科学院放射医学研究所汤仲明教授主持的“凯力康１２５Ｉ标记、放射化学纯度及生物活性鉴定”试验，是国内在此方面的首例研究，开创了一项研究领域的先河。正是临床前科学、扎实的研究工作，才积累了证实“凯力康”安全性和有效性的大量证据，为其顺利获批进入临床研究奠定了坚实的基础。
　　临床设计，严密思考求证客观 
　　《药品注册管理办法》规定注册１类和２类新药应当进行临床试验。很多具有原创性的新药在临床前的基础研究中都很有效，但真正能过“临床试验”这道坎的实在不多。１９９９年１２月，在“凯力康”的临床前研究成果得到国家食品药品监督管理局的肯定之后，摆在天普公司总裁傅和亮博士面前的一个首要问题就是如何设计临床试验。当时，任卫生部新药审评委员的丁德云教授因为出色的专业知识和严谨的治学态度，在业内知名度颇高，是理想的临床试验总设计师。如能让丁教授牵头组织“凯力康”的临床试验，能保证整个试验的科学性和严谨性，得出比较客观的结论。科学与严谨，这与天普公司对新药研发的态度不谋而合。于是，傅总立即赶往杭州，与丁教授进行了前期沟通。当时，在对“凯力康”的疗效没有太大把握的情况下，丁教授还是被傅总的执着与求实精神所感动，凭着学者对新药研发的热切关注，他答应了傅总的请求，决定主持这一项目。 
　　临床研究的设计是一个非常复杂，需要周密思考的过程。科学、合理的设计是临床研究中最重要的环节之一，与研究取得的结果和结论有直接的关系。目前治疗脑梗死的药物不少，但有肯定疗效的不多。丁教授认为这主要是由于脑梗死病情复杂，影响因素颇多，有的患者入院时病情较重，进行常规处理也可好转；有的患者入院时病情较轻，治疗期间却会变得很重。还经常会出现这样的情况：某些医生认为疗效不错的药品，而另一医生却说没有效果。要证明一种新药确实有效且让人信服，就更需要有严密的试验设计。为了科学地探索“凯力康”的疗效与安全性，丁教授邀请我国知名的临床统计学专家上海第二医科大学苏炳华教授和南京医科大学陈峰教授参与试验方案的设计和统计分析工作，采用了临床设计中最为严格的多中心随机双盲安慰剂对照的研究方法。为了减少试验参与者根据阳性药进行主观参与，得出虚假试验结果的可能性，丁教授选择“安慰剂”对照而不使用“阳性药”对照。尽管丁教授深知这样做有很大的风险，很可能得不到在统计学上有意义的结果，但他义无反顾，只为求真、务实。
　　临床试验，谨慎严格实事求是 
　　通过对３０名健康志愿者的Ⅰ期临床试验确定“凯力康”临床使用的安全性和安全剂量之后，丁德云教授对此药临床疗效仍无太大把握。为了对受试者负责，避免浪费人力、物力，丁教授在正式的Ⅱ期临床试验之前又设计了一个临床预试验，更好地摸索治疗的剂量、疗程、疗效和安全性。丁教授邀请上海华山医院吕传真教授、董强教授一起参与预试验研究。预试验样本量小，分析结果显示“凯力康”可能具有较好的疗效和安全性，如果加大样本量，出现有统计学意义的结果是有较大把握的。这一结果加强了丁教授继续Ⅱ期临床试验的信心。接下来的问题就是如何安排正式的Ⅱ期临床试验了，丁教授对参与此次试验的浙江大学第二附属医院、复旦大学附属华山医院等６家医院的参与者进行了试验方案和观察系统的培训，特别提醒医生们“不要猜测、不要分析、实事求是”。 
　　
　　在各参加单位和医生的辛勤努力下，随后进行的“凯力康”随机双盲安慰剂对照Ⅱ期临床试验进展顺利，付出的汗水终于有了回报，Ⅱ期临床研究仅用一年多的时间就完成了。２０３例患者，药物试验组１３４例，有效率７０．４５％；与此相比，对照组６９例，有效率４７．７６％。试验结果极大地鼓舞了所有参加单位和医生，也让劳累的丁教授十分欣慰。随后，Ⅲ期临床试验结果（４６６例患者，药物试验组３４９例，有效率７１．２１％；对照组１１７例，有效率５２．５９％），进一步验证了Ⅱ期试验的结论，在统计学上，试验组疗效显著优于对照组。丁教授欣喜地发现，临床试验荡结果非常接近，具有一致性和重复性。“凯力康”近５年的临床研究终于圆满地完成了。
　　临床专家，专业敬业全心奉献
　　一项研究成果展现在人们面前的时候，很多人往往只是看到它本身的璀璨光芒。其实我们更应该把目光投向幕后的研究人员，他们高度的责任感令人肃然起敬。 
　　２００２年４月，刚做完手术正在接受化疗的丁德云教授，在杭州组织召开了“凯力康”Ⅱ期临床试验启动会。丁教授抱病在会上做了临床总结发言，３０分钟的发言过程，丁教授不得已三度停顿下来喘气休息，一字一顿地做完了报告，并坚持到会议结束。当时在场的天普公司员工说：“看着丁教授支撑着瘦弱的身躯，解释方案的设计和强调临床研究的科学性时；看着他几次因为身体不适，停下略加休息，又继续专注于试验的科学性与严谨性时，我的眼眶里湿漉漉的。”听到这里，我们也为中国知识分子那一种对事业的追求和献身精神深深感动。 
　　天普公司总裁傅和亮博士在谈到丁德云教授时说：“丁教授认真、踏实的科研作风让我们非常感动，只要任何一家医院出现了问题，丁教授总是在第一时间赶到。”２００４年５月，“凯力康”Ⅲ期临床试验过程中，在试验基地之一的南京鼓楼医院突然发生一例意外情况，参与试验的病人在用药第１５天突然死亡。收到消息后，天普公司和负责试验的专家都十分关注。身在杭州的丁教授第一时间得知这一紧急情况后，不顾年迈劳顿，当天立即赶赴南京，详细询问值班护士当时的情况，第二天早上又匆匆赶回杭州撰写分析报告。经过专家与院方缜密论证检查，最终得出结论：该名患者死亡原因是与试验无关的心脏骤停，为试验的顺利开展消除了疑团。正是凭借临床专家们事实求是的专业精神和随时准备应对难题的敬业精神，才能在如此短的时间圆满解决突发问题。 
　　但凡在临床总结会召开期间，南京医科大学公共卫生学院副院长、医学统计学家陈峰教授总会极其忙碌，因为他要整理出会议需要的数据。陈教授患有神经衰弱，过量工作会加重病情。但是在大量工作面前他从来都是迎难而上、毫不退却，为临床试验的顺利开展奉献着科研工作者的一腔热忱。 
　　在近５年的临床研究中，丁德云教授及广大临床专家为了交流和总结试验结果，放弃了许多周末休息时间。纵观全球医疗界，我国的专家是最能忍辱负重、积极奉献的阶层，他们理应受到社会的尊重。
　　临床监察，勤勉工作赢得认可 
　　为了尽快推进“凯力康”的临床研究，天普公司临床监察部门的１０多位员工也付出了极大的努力。临床监察部门负责人丁红部长说，自２００２年“凯力康”开展Ⅱ期临床开始，两年里她和同事就一直马不停蹄，四处奔波，联络各个临床基地。他们通过忘我工作和专业精神，赢得了专家和医生的认可和配合。由于“凯力康”是个创新药物，临床试验方面没有同类产品可以参照，所以在Ⅰ期临床和Ⅱ期临床预试验阶段各方都十分慎重，所做的工作是远远超出一般的临床研究的。２００２年初刚开始Ⅱ期临床时，临床基地相互间不熟悉，沟通不够通畅，为此临床监察员逐一走访临床基地，一个个病例逐一去观察，并且每年定期组织２次集中会议，请专家和各临床基地的试验主要参与者一同讨论试验中碰到的技术问题，协调进度。监察员们骄傲地说，“凯力康”整个临床试验的主要设计者是我国著名的内科专家丁德云教授和统计学专家苏炳华、陈峰教授，各临床分中心的主要研究者也都是各地的学术带头人。正是有这样一个优秀的团队，才保证了“凯力康”临床试验的高标准设计和高要求执行。在各方通力配合与共同努力下，“凯力康”的临床试验进度在后期明显加快，终于在２００４年１２月顺利完成了Ⅲ期试验总结。
　　【结语】 
　　自１８６７年德国的ＢＡＳＦ化工公司为了开发染料技术，创建全球第一个企业研发部门以来，研发作为企业的一个独立的部门而存在已经有１００多年历史。到今天，医药研发管理方法和研发模式都发生了巨大变化，技术创新不一定来自于企业自身的资源能力，以策略联盟来推动技术创新反而更符合企业的利益。如美国研发模式的发展趋势是大型制药企业和生物技术企业及大学、美国国家卫生研究院（ＮＩＨ）的合作开发；而企业自身更注重于研究开发的绩效、研究开发和市场的结合、研究开发的战略性等。“凯力康”正是因为依托我国众多院校、科研机构、临床基地的集团智慧优势，才能先于日本医药企业在全球上市，为药品在今后的国内、国际市场走好了坚实的第一步。中国医药企业只有学习并借鉴国外先进的医药研发思想，顺应技术全球化趋势，加强与院校$A1⒖蒲谢沟慕涣骱秃献鳎蛲ü欣垦蟹⒑贤⒂肟绻笠岛献驶蛄耍鸾セ劬椋庞型叱龅鼻暗难蟹⒗Ь帧? 
　　【链 接】
　　１９２６年，人尿激肽原酶（ｈｕｍａｎ ｕｒｉｎａｒｙ ｋａｌｌｉｄｉｎｏｇｅｎａｓｅ）（ＥＣ 
　　３．４．２１．８）由Ｆｒｅｙ首次发现。 
　　１９８５年，日本三和化学株式会社开始对其药用前景进行了系统性研究，首先在临床上探讨用于下肢慢性动脉闭塞症治疗。
　　上世纪９０年代以来，国内外动物试验显示其对急性脑梗死有治疗作用。
　　１９９３年，刚创立不久的天普公司敏锐的抓住了“凯力康”这个项目，汇集各方力量展开了辛勤的研究过程。
　　１９９３年，完成实验室小规模研究。
　　１９９６年，“凯力康”被列入国家１０３５工程项目。 
　　１９９３～１９９８年间，开展了大量的临床前研究，其中药效学研究的合作单位包括四川抗菌素工业研究所、北京医科大学心血管（基础）研究所、中国医学科学院药物研究所、军事医学科学院研究院放射医学研究所、中山大学药学院药理与毒理学实验室。毒理学研究的合作单位包括中国药科大学药理学教研室、北京昭衍新药研究开发中心。药代动力学研究由军事医学科学院放射医学研究所负责。
　　１９９８年５月，申请临床试验。
　　１９９９年１２月，获得临床研究批件，正式进入临床。
　　２０００年６月，Ⅰ期临床结束。
　　２００１年９月，被列入国家火炬计划项目。
　　２００３年１１月２３日，Ⅱ期临床试验结束。 
　　２００４年１２月１２日，Ⅲ期临床试验结束。临床研究的参与单位包括浙江大学医学院第二附属医院、复旦大学附属华山医院、首都医科大学北京友谊医院、武汉大学人民医院、四川大学华西医院、青岛大学医学院附属医院、上海第二医科大学附属瑞金医院、上海长征医院、南京医科大学第一附属医院、南京医科大学附属南京第一医院、南京大学医学院附属鼓楼医院、华中科技大学同济医学院附属同济医院、中南大学湘雅医院、浙江省中医院、广州医学院第二附属医院。统计分析由上海第二医科大学生物统计学教研室与南京医科大学流行病与卫生统计学系共同完成。
　　２００５年１０月１８日，“凯力康”正式获得国家食品药品监督管理局颁发的新药证书及生产批件。 
　　医药经济报2005年　第134期 

优秀企业文化 为创新药物奠定基石
　　
　　——『凯力康』问世系列报道之三
　　
　　本报记者 王勇
　　
　　天普公司的发展，得到了国家各级政府、科研机构、医疗机构的大力支持。正因为如此，天普公司在实现高速发展的同时不忘回报社会。近五年来，天普公司上缴国家利税过亿元，为国家做出了应有的贡献。
　　秉承“普天之下，唯人至上”这一经营理念，广东天普生化医药股份有限公司（以下简称“天普公司”）在领军人傅和亮博士的带领下走出了一条快速发展之路，并且最新推出了拥有自主知识产权的创新药物“凯力康”（化学名人尿激肽原酶，通用名尤瑞克林）。这是怎样的一家企业？他们凭借什么能够先于发达国家研制出“凯力康”这一国际创新药物？带着种种疑问记者走近了天普公司和新药“凯力康”。8f5c8f4338c38fc2医药经济报
　　
　　打造一流团队，构建学术型企业
　　有人说，一家企业的文化，处处渗透着企业创始者的个性和特质，首先就让我们走近天普的高层来看看企业的风貌吧。
　　记者眼中的天普公司总裁傅和亮，脸上总是带着自信的微笑。他于１９８９年从南京大学生物化学专业毕业，获博士学位。在其攻读博士学位期间，就曾承担国家“８６３”课题——“尿激酶原蛋白工程”的研究。毕业后，傅总带着处于国际领先水平的研究成果，抱着科技兴国的信念，到广州这个改革开放的热土创业。自１９９３年创立公司以来，在各级领导和社会各界的关心和支持下，他带领科研人员在短短十余年间先后取得了五项国家发明专利，开发出多个国内独家新药和多个出口创汇产品，使天普公司成为国内生化制药领域中较有影响力的高科技企业之一。除了坚持创新的发展理念，傅总还非常重视公司的团队建设，把人力资源视为企业发展的第一资源。傅总不止一次说过：“天普最值得骄傲的不是我们的产品，而是我们的团队和文化。”一直以来，天普公司任人唯贤、唯才是举。傅总还说，虽然天普每个人不一定是最聪明的，但我们组合在一起的团队是互补和最佳的。在同傅总以及管理团队中的其他成员交谈时，记者能感觉到他们身上浓郁的学者气质：严谨、务实、低调、注重团队而非强调个人，这些也都在天普的企业文化中展现无遗。天普公司为每一个员工最大化发挥个人能力创造了良好的环境，以事业留人、文化留人、待遇留人、环境留人，在企业内部形成了亲和力和凝聚力。现在，天普公司在册员工近４００人，员工平均年龄２９岁；７５％的员工有大专以上文凭，中层以上干部均有本科及以上学历。这样一批优秀人才都已经成为公司的中流砥柱。 
　　天普公司十分重视研发，自创立之日即成立研发部。现在研发部已扩展为由独立的新药研发部、临床研究部、药品注册部，以及专利文献检索部组成的研发中心。研发中心拥有研发人员５０余人，８００多平方米的实验室，配备了ＨＰＬＣ、ＦＰＬＣ、Ｐｈａｒｍａｃｉａ层析系统、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ膜分离系统、各种电泳系统等生化制备与分离的先进设备，以及符合国家标准的动物实验房。经过十多年的积累，天普公司研发人员凭借先进的蛋白质分离纯化专利技术，在人尿来源、动物脏器来源、植物来源的药品开发方面取得了突破性进展，尤其在人尿蛋白制品的开发方面处于国际领先水平。公司先后完成了多项国家、广东省、广州市重点科技攻关项目，取得了五项国家发明专利，另外还有十多项专利已被受理。
　　天普公司不但研发水平领先，生产能力在同行中也位居上游。公司建有符合国家ＧＭＰ标准的注射剂车间和原料药车间，其中注射剂车间拥有三条生产线，可分别生产冻干粉针剂、小容量注射剂和预灌针等剂型的产品；原料药车间具有很强的药品加工处理能力，生产的原料药能达到欧美发达国家的药典标准。天普公司所有的生产线均通过了国家食品药品监督局的ＧＭＰ认证，形成了一条完整的、具有国内领先水平并符合药品生产质量管理规范要求的生产链。天普公司还将新建一条既符合国内ＧＭＰ标准，又能通过欧盟ＥＭＥＡ认证的冻干粉针生产线，以满足不断增长的市场需求。此外，天普公司还十分注重员工素质，生产部关键岗位的员工均具备了药物制剂或药学相关的专业背景，上岗前均已通过专业的技能培训、理论考试和操作考核；全体生产人员每年定期进行ＧＭＰ法规和ＳＯＰ培训考核，以更新和巩固知识和技能。
　　天普公司致力于新型生化药品的研究开发和产业化的同时，推行以市场促科研的经营战略，国际市场与国内市场并举发展。为拓展市场领域，天普公司已经借鉴国际大型制药企业的模式，建立起了覆盖全国的学术推广体系和营销网络，并积极开拓国际市场，为实现高新产品从实验室向市场的转化铺平了道路。
　　依靠优秀的团队和构建学术型企业的理念，天普公司跨越了一个个台阶，成长为国内生物制药界的一支生力军。
　　借助资源优势，确立特色之路
　　傅和亮总裁将天普公司多年来的发展道路归结为走有中国特色的生物制药技术之路，即凭借战略性资源，注重仿创结合，跟踪国际最新研究动态，实施产品领先战略。天普公司目前的产品分为尿蛋白制品和肝素制品两大系列，产品的特点是从人体或动物的代谢产物中提取有效的药用成分，利用中国丰富的资源，形成核心竞争力。以尿蛋白制品为例，我国是世界上最大的尿制品原料生产国，生产的尿制品占国际市场的９０％以上。天普公司作为国内最大的尿制品生产厂家之一，已经与上海、江苏、武汉、长沙、成都等地多个尿制品粗制厂建立了长期稳定的协作关系，凭借国际领先的专利技术分离出尿激酶、乌司他丁、“凯力康”系列产品，走出了一条中国特有的生化药物发展之路。目前他们遵循着产品线开发的原则，紧紧围绕心脑血管疾病、外科重大手术、器官功能保护、癌症化疗等领域的用药，继续开发具有独立知识产权和市场独占性或市场前景看好的产品。在未来，天普公司将致力于开发基因工程和天然药物产品，开拓海外市场，延续天普的快速发展。 
　　重视知识产权，着眼长期发展
　　天普公司自建立伊始就重视知识产权保护工作，这正是他们的高明之处。傅和亮博士认为，作为一家高新技术企业，如果自己开发的产品只考虑在国内销售，就只能算是短期行为，一定要致力于国际创新。公司有关“亲和层析”的两项核心技术早在１９９５年就获得了国家发明专利（“亲和层析材料及制备方法和应用”，专利号：９５１１４２５３．４，“双功能层析技术及制备方法和应用”，专利号：９５１１４２５２．６）。开发创新类药物，专利保护更是尤为重要。早在２００１年５月，“凯力康”尚在临床试验阶段时，天普公司就申请了“人尿激肽原酶在制备治疗和预防脑梗塞药物中的应用”的发明专利，并于２００５年１月获得了国家知识产权局专利授权证书（专利号：ＺＬ０２１１６７８３．４）。２００４年，天普公司又接连申请了“人尿激肽原酶在制备肺动脉高压症药物中的应用”、“人尿激肽原酶在制备急性冠脉疾病药物中的应用”、“人尿激肽原酶在制备脓毒症药物中的应用”、“一种用于提高人尿激肽原酶稳定性的药物组合物”四项发明专利，为充分发挥“凯力康”的潜力做好了铺垫。
　　坚持自主创新，推出“三级火箭” 
　　天普公司在发展的不同阶段相继推出三个尿蛋白产品，被形象地比喻成跳跃式的三级火箭。公司起步初期，集中资源研制仿制药品尿激酶，于１９９４年成功上市了第一级火箭－－“天普洛欣”。产品投入市场以后，以安全、高效、稳定的质量信誉赢得了商机，在与进口同类产品的激烈竞争中，占领了国内市场近半数的市场份额，成为一个年销售突破千万元的品种。同时“天普洛欣”还被卫生部列为国家九五攻关项目的唯一指定溶栓用药，成为国内溶栓市场的领军品牌，成功地在国内心脑血管用药领域树立了良好的品牌形象。随后，天普公司在成功研制乌司他丁原料药并出口的基础上，于１９９９年８月在国内率先推出第二级火箭－－二类新药“天普洛安”，填补了国内一项空白，使中国成为继日本之后第二个上市该品种的国家。该产品先后被列为国家火炬计划项目和国家高新技术产业化项目，并获国家重点新产品证书和国家发改委拨款资助。现在“天普洛安”年销售额近２亿元，是广东省首个销售额过亿的生化品种。继“天普洛欣”、“天普洛安”之后，经过天普公司不懈努力，全球首发创新药物“凯力康”于２００５年１０月成功问世，将成为公司发展的第三级火箭。“凯力康”的上市不仅完成了天普公司产品研发由仿制、仿创结合到自主创新的历史性飞跃，更将为企业下阶段的持续发展奠定坚实的基础。 
　　十年潜心研究，全球首创新药
　　１９９３年，刚成立不久的天普公司启动了“凯力康”项目。在研发人员的集体攻关下，公司自主完成了生产工艺开发。生产出的“凯力康”生物比活性高；纯度超过９８％；热原和病毒都得到了有效去除，乙肝病毒表面抗原，ＨＩＶ－１／ＨＩＶ－２抗体，ＨＣＶ抗体检验均呈阴性，保障了用药的安全性；产品质量稳定，储存条件下２年不失活，保证药品的稳定性。随后，公司研发人员再接再厉，将尿激酶、乌司他丁、“凯力康”的生产整合起来，独创三药联产工艺，从人尿中同时获取三种产品，而且互相不影响各自的质量，并保证“凯力康”活性回收率大于４０％。该工艺极大地节约了资源，减少了污染，较好地实现了人尿产品地综合开发和利用，大大增强了“凯力康”的市场竞争力，确立了天普公司在尿蛋白制品领域国际领先地位。
　　大量的临床前研究结果与对国外文献的总结表明：“凯力康”的主要药理作用包括激活血浆中的激肽原转化为激肽，扩张血管，改善血液循环；部分纤溶作用；抑制血小板聚集，临床上可以用于急慢性血栓闭塞性动静脉疾病。天普公司开发“凯力康”临床上主要用于治疗急性脑梗死。因为，心脑血管疾病已经成为当今危害人类健康、死亡人数最多的疾病，我国每年约有２００万人患急性脑梗死。对于急性脑梗，目前有效的治疗不多，国外近几年来有多种新药正在试制或临床阶段，但据文献报道多有出血副作用，且生产成本高，价格昂贵。“凯力康”对急性脑梗患者的临床试验结果显示了令人鼓舞的疗效，Ⅲ期临床试验结果表明该药在脑梗死的治疗中疗效显著，治疗时间窗为现有国际公认溶栓药物的８倍以上，并具有较好的安全性。按我国老年人口的比例和发病率推算，该产品仅国内市场潜在的需求量将达人民币１０亿元以上，市场前景是相当广阔的。而且，公司关于“凯力康”更多适应症的研究正在进行之中，一旦研究成功，将更大范围拓展“凯力康”的应用。
　　为了将“凯力康”的市场潜能充分释放，天普公司计划在笷@内建立学术推广模式，并且积极向国外申请药品注册，把“凯力康”真正打造为年销售额过１０亿元的名牌新药。在天普公司的发展蓝图中，“凯力康”无疑是一个具有里程碑意义的产品，同时也对带动国家生物研究与高技术产业的发展具有重要而深远的意义；我们期待它为国家心脑血管疾病治疗开创出一个新的局面。
　　中国生物产业的总目标，是在未来２０年成为生物技术的强国，在技术上跃居世界先进水平，使生物产业成为国民经济支柱产业之一。而这条路注定是艰辛与曲折的。技术全球化是一把“双刃剑”，它给我国制药企业带来了机遇，也带来了巨大挑战。天普公司的每一步，也远非别人看的那样轻松，如何由积极跟踪转变为自主创新？如何由单一技术突破为主转变为单一技术突破与多项技术的集成相结合？如何由立足国内市场转变为面向国际市场？……这些问题时时刻刻出现在总裁傅和亮的脑海，也萦绕在天普每个员工心头。在天普公司的发展历程中，国家各级政府、各大院校、科研机构、医疗机构都对天普提供了大量支持，而成长的背后是一双双充满信任、希望的眼睛。天普人该如何面对呢？傅和亮博士表示，天普人将继续秉承“普天之下，唯人至上”的企业理念，信守“高层次的追求、高品质的奉献、高速度的发展”的企业精神，坚持以市场为先导，以研发为后盾，以深化企业效益管理为中心的经营方针；开拓进取，不断创新，努力把天普建成产品专业化、市场国际化、管理规范化的生物医药企业，把“凯力康”推广成为治疗脑梗死的一线用药，造福广大病患。天普公司坚持的，就是这样一条有中国特色的生物产业之路。
　　广东天普医药股份有限公司发展历程
　　１９９３年，天普公司成立。
　　１９９４年，“天普洛欣”成功上市。
　　１９９５年，天普公司被认定为广州市高新技术企业。
　　１９９６年，“凯力康”被列入国家１０３５工程。
　　１９９７年，天普公司被列入６６家国家火炬计划重点高新技术企业。
　　１９９８年，天普公司取得自营进出口权。
　　１９９８年，乌司他丁被列入国家火炬计划项目。
　　１９９９年，“天普洛安”成功上市。
　　１９９９年，天普公司通过国家ＧＭＰ认证。
　　１９９９年，低分子肝素被列为广东省新产品。
　　２００１年，“凯力康”被列入国家火炬计划项目。80035e6921fd8c80医药经济报
　　２００２年，天普公司被列入德勤亚太区高技术高成长５００强，位居第１８２位。
　　２００４年，注射用乌司他丁项目被列入国家高新技术产业化项目。
　　２００４年，上海实业成为天普公司最大股东。
　　２００５年１０月，“凯力康”获得国家新药证书和生产批件，准许上市销售。
　　医药经济报2005年　第135期