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系统性免疫位点调控与整合靶向多效合一疗法治乙肝

系统性免疫位点调控和整合靶向的多效 合一疗法治乙肝 湖北省阳新县第三人民医院 周现强（435200） 乙肝病毒（HBV）无直接致肝细胞的病变作用，是经过肝细胞表达抗原物质或通过细胞基因整合而诱导的免疫应答损伤（1）。可见调控机体的免疫机制是治疗乙型肝炎不可缺少的措施之一，但免疫位点的高低对于乙肝患者的预后具有两面性：过高可诱发肝损伤的加重、过低难以阴转或贻延慢性化的过程。由此，结合中医证型调适个性化的免疫有序位点是个有利的契机。笔者在临诊中见到急性与慢性等重症乙肝高发于年轻力壮（大多数为乙肝小三阳）的患者，说明免疫反应过盛性紊乱；慢性乙肝多见于儿童或中老年，因小儿免疫系统发育未善、老年者免疫器官日渐衰退，阐明免疫应答机能低下，表现为对乙肝病毒（HBV）免疫的耐受，内源性干扰素产生不足，靶向灭活祛除乙肝病毒的能力减弱，导致病情慢性化的迁延过程，个别患者易致重症化，是为公认的胸腺组织萎缩退化、体液免疫过盛、细胞免疫封闭等的免疫机制上的紊乱。上述情况属于临床上的常见征象，但在门诊中发现许多体检者，既往未经特异性的免疫措施，也未表现过异常的症状体征，其检验结果是乙肝表面抗体或核心与质粒抗体分别为阳性，且并不少见，这正是本文着重讨论和揭示其阴转机制的根本问题，充分说明人体内的自然内稳态调控机制在自我调适免疫有序位点与整合靶向所起到了多效合一的作用。由此可见，针对性启动人体这种内源性自我阴转机制是人类治愈乙肝的非常关键的有效途径，看来只有运用中西两医资源优势互补整合的“自然生态医学”的方法学措施才能达标。 1. 认知探讨： 笔者结合医验和综合相关医学资料认为：一是乙肝病毒生长在人体肝细胞核内，同肝细胞核内的遗传物质（DNA）同位寄生繁殖和基因整合，经过不断地翻译、 转录、 复制后形成非常紧密的共价闭合环状结构体（HBVCCCDNA）（2），特异性、外源性的化学药物如果能够起到对乙肝病毒的杀灭作用的话，那么同时也可以对人体内的生长较快的组织与细胞给予附带性损伤，以此造成的两败俱伤人们是不会同意接受的； 二是当人体感染了乙肝病毒后，乙肝病毒刺激机体产生的抗原抗体复合物使胸腺组织处于封闭状态，特别是乙肝小三阳（体内的定时炸弹）的青壮年患者，发病隐匿，平常往往无任何不适的异常表现，由于疲劳或过量饮酒与温补后等而诱发暴发性重症肝炎者并不少见，以致体液免疫（TC）发生紊乱性过盛，其细胞免疫(BC)处于低能状态，能够医治这种多维性免疫紊乱的西药全球是个缺项，因内源性干扰素产生短缺，无力对乙肝病毒起到抑制和杀灭作用. 而内源性干扰素是体内非常有效的绿色天然药物，大部份患者在感染乙肝病毒之后已被封闭，以致无法获得相应的启动，此种机制在当前也被勿视了，没有很好地开展挖掘与发挥。为此，必须两解封闭和两个启动，即解除乙肝病毒（HBVCCCDNA）共价闭合环状结构体对外源性药物的封闭与乙肝病毒在肝细胞核内生长繁殖产生的抗原抗体复合物对胸腺组织（儿童的发育未善和老年人的退化）的封闭状态，通过解除两个封闭之后才能实现两个启动，即启动细胞免疫产生内源性干扰素作用的发挥和启动体液免疫位点双向调控内稳态体系的机制. 促成机体自然固有对乙肝病毒的本能性系统整合靶向抑灭作用的表达. 这不是无机凑合性的一方一法、一医一药、盲目与单纯提高免疫力能够解决的疑难问题，否则往往是获得其反。而应是一法为主、依据个体差异多法整合联用的重要措施. 在此，笔者倡导使用低剂量胸腺肽类和聚肌胞等药物予以序贯性进行两解封闭与两个启动，结合中医的辨病辨证分型找寻因个体差异性的不同免疫位点开展整合靶向多效合一性的医治. 因为中医的证和中医药其实是对疾病从整体功信和体内物质相互作用关系紊乱失序异常所表现出在病性、病位、病势、预后等的综合性病态予以疏运纠偏的作用过程，是一个多系统、多成份、多层次、多位点、多靶点等的整合性概念（3），能够既治本又治标，目前基本上未发现不良反应、医疗成本相对较低，其所论及的正气、真气同机体的免疫功能虽然称法不同，其意义相关、且更为宽广与深远。 当前公认：部份中药或其复方制剂不但具有抑灭乙肝病毒的作用, 而且具有免疫位点双向调控与整合靶向作用的特征(4). 在选用能两解封闭、达到两个启动的药物的同时，结合中医药的辨病辩证、找寻患者的证型免疫位点、开展系统整合靶向、多效合一性调控医治，诱导出内源性干扰素这个体内自然绿色药物，针对性地抗HBV等靶向作用的应答，不失为诊治急慢性乙肝的有效方法措施. 2.医治原理： 世界上绝大多数疾病的发生，是在致病因素的作用下，造成机体内的功能信息和基础物质在人体“道” 的运行和代谢机制上的紊乱，从肝炎——肝纤维化——肝硬化腹水（肝癌）的恶化三部曲的过程状态的序贯发展看问题，最终结果是肝内血运之道与肝细胞功能物质交换代谢转运的障碍，是阴阳气血互补承制原理和规范稳态秩序效应场的失序（5）。依据“司外揣内” 和“有诸内必形于诸外”的原理， 乙肝患者的阴象表征为免疫位点的偏低，阳象表征为免疫位点的偏盛，阴阳寒热痰郁虚实等复杂证象为免疫位点的紊乱。 经过正确有效的疏运纠偏才能恢复人体阴阳气血道物效应场的秩序，而道是一个过程状态、道与物是辩证和谐互补承制的关系，则必须有序贯的疗程，极时审察病机、掌控由量变到质变的转化规律.从当前的生物干扰、补充、代替等疗法，疗程长、费用高、部份患者停药后病情反复、副作用大，用于急重症患者的突击治疗，维持患者生存的优势，给中医药创造序贯治疗的机会，不失为优势互补的有效途径。在临诊中发现无论何种肝病，因其遗传因素、个体差异、营养状况、生活习惯、所处环境等均可使免疫位点和证病状况呈不同差异性，呈现出复杂的免疫调节紊乱和不同的证型过程，甚至同一患者有的处于体液免疫超常、细胞免疫处于低能状态，或是疾病中后期复杂的自身免疫紊乱征象（肝肾综合征），这必须依据患者的征象证型予以有效的免疫调控等整合方法。慢肝过用温补有加重肝损的趋势，则予抑制超常的免疫反应；过用寒凉有贻延慢性化的过程，则予调动低能的免疫状态；不能见到肝酶指标稍异就降；盲目提高患者的免疫力是不可取的，只要肝酶不超过正常指标的一点五倍徘徊，就不必惊慌失措，这样往往易予阴转.为此必须以每个患者的证型差异找寻不同的免疫位点进行调控，虽然其所处在每一阶段的证型具有一定的特异性和稳定性，证型之间的转变也有规律可循，虽然在转变过程中有的证型重叠交杂，也是可以区别主次予以分别对待，以证型关联免疫位点的强弱或紊乱证象对于乙肝的调控应该是善事，因为中医的“证” 的本质是致病因素同机体的相互作用的过程中，引起系统和组织细胞内的基因型及其在mRNA、蛋白质水平差异的系统整合外在表达的势态（6），所以说内外源性的相互作用才是事物生发的控制中心，疾病的发生是相关基因与内外环境因素相互作用的结果，给予相应证型的方剂药物作用对人体疾病的纠偏调控是有效的途径， 而中草药的蚤休与灵芝（冬虫草价位太高、选用二药替代）具备免疫位点双向调控、叶下珠和虎杖对HBV-DNA具有较好的靶向抑灭等用途，据[新华每日电讯]（2005年6月18日）和[中国医药报]（2005年6月16日）等报道：“叶下珠等植物药治疗肝炎的优势正逐步被世界医学界认同”，“ 珍珠草抑制乙肝病毒疗效确切”， 其所特有的GA因子具有超强靶向性，能破坏血液和肝细胞核中HBV-DNA的复制模板（HBV-RNA）和解开HBVCCCDNA的链合作用，使其丧失复制DNA繁衍新病毒的能力，并且尚具逆转肝纤维化和调节免疫，达到瘀祛新生、治本调正等多效性能，中西医结合肝病杂志（2002、12、6、327）张建军报道：用叶下珠为主要成份的胶囊治疗慢性乙型肝炎189例，阴转率达到59%和65%。英国医学杂志[ 柳叶刀] 报告叶下珠可使乙肝表面抗原阴转率达到59%.笔者在《实用中医内科杂志》2004年第18卷第五期的“自拟珠灵糖浆证病合辨治疗乙型肝炎106例” 的报告中以叶下珠为主的疗效基本一致. 联合柴胡等的引经作用类似于现代制剂的靶向特性（7），药理和药代动力学的实验则为引经与靶向相似关系提供了现代依据：引经药使其它药易于进入靶部位从而增强疗效，如醋制柴胡其表面带负电荷粒子易被肝脏所摄取，同证型方药有机配伍使用，在理论上完全具备系统整合免疫位点调控和多效合一的特征。其实每种中药具有多种化学成份、那么复方更为复杂，目前技术尚不足以对人体的药理作用机理获得完整的揭示，仅能用患者的证型差异感受和异常指标向康复改善为依据的能效观察比较适宜，其多成份是其多靶点、多层次、多途径的基础药理作用，只有把这些作用进行针对性的相应有机整合，才能具备整合靶向和免疫位点调控等多效合一的作用。 以上述理论观点为指导，经过本人八年来的临床治疗对比研究观察：降酶无反复、阴转不反弹、病情改善快、费用合国情、未见副作用。阴转率同疗程长短正相关（8）. 3.方法与措施：医是以人为对象的实在，人是自然之子，是一个小自然，站在自然的广深角度研究治疗人的疾病有着完整合理的内涵. 这就是自然生态医学复转人体有序稳态（不是阴阳平衡）的纠偏作用，在医治乙肝这个课题上，其实是多效合一性的整合靶向抑灭乙肝病毒和免疫位点调控. 3、1.两解封闭与两个启动：使用低剂量胸腺肽（日达仙）5-10MG+聚肌胞2-4MG肌注、隔天一次，3个月一疗程，连用3-4个疗程，每个疗程结束观察肝功能情况和HBV-DNA的前后定性与定量等比较指标，指导与调整两药的用量和疗程. 3、2.整合靶向与免疫位点调控： 3、2、1：靶向治乙肝应病基本方：叶下珠30g、野灵芝15g、白蚤休10g、板兰根10g、虎杖10g、土茯苓30g、马鞭草10g、蛇舌草15g、半枝莲15g、柴胡7g、白芍12g、寄生10g、茵陈10g等，有黄疸者倍茵陈、转氨酶高者加垂盆草与败酱草；此方合用莲朴饮加味治疗急慢性重症乙肝疗效显著, 不但可以在较短的时间内改善自觉症状的同时恢复多项相关的异常指标, 推测为是抑制机体过于强烈的免疫反应性紊乱、抑灭乙肝病毒、保护与修复肝细胞等多效合一的相关作用。 3、2、2.免疫位点调控应证方法： 3、2、2、1.肝郁脾虚证方：予以调制因儿童或中老年者的相应的证型造成免疫位点的过低，一般属于邪欲去而正待复或正虚邪恋阶段，宜以健脾导滞、清除湿毒，使正复邪祛：用靶向因病基本方（略）和香砂六君汤加味：青木香7g、砂仁7g、党参15g（儿童用太子参）、白术或苍术9g、制半夏9g、茯苓10g、陈皮7G、甘草7g、佩兰9g； 3、2、2、2.湿热中阻证方：多见于急重症的青壮年相应证型的体液免疫功能过盛、细胞免疫功能低下性的内稳态紊乱，为湿热邪毒、郁壅肝内，炎症性产物瘀塞生化中枢，致其疏泄失序. 必须予以升清气、降浊阴、分开缠绵湿毒、疏解肝脾郁滞、转复免疫秩序：用靶向因病基本方和莲朴饮加味：芦根30g、制半夏10g、川黄莲7g、广郁金10g、石菖蒲7g、川厚朴7g、丹皮10g、生地12g、炒栀子7g、豆豉30g、赤芍10g、佩兰9g、藿梗9g、车前子9g、滑石25g、重症加入羚羊角（或水牛角）和大黄； 3、2、2、3.肝肾阴虚证方：即为乙肝待复的中后期、体液免疫功能渐衰、细胞免疫功能转复，呈现一派阴虚内热的免疫紊乱复杂的证象，予以滋疏肝肾、调机养血、清解郁毒：用靶向因病基本方和一贯煎加味：沙参15g、麦冬15g、当归10g、生地24g、构杞10g、川楝9g、丹皮10g、八月扎15g、赤芍10g、白茅根25g、何首乌10g、麻仁10g； 3、2、2、4。气滞血瘀证方：由于慢性炎症的长程作用，肝细胞的不断变性、坏死与再生，以纤维结缔组织为主的修复过程，致使肝实质变硬、肝内血运不同程度的受阻，肝细胞的化生功能降低与阻碍，肠胃脾的气、血、精不能完全经过肝脏的运达，从而表现出的气血郁滞征象。必须予以疏泄气血、软肝通络、化瘀软坚等措施，力促道与物在肝脏的生化中枢疏泄有序，用因病靶向基本方加软肝煎应证化裁：田七（打碎）10g、桃仁（打泥）10g、别甲20g、丹参15g、莪术10g、威灵仙10g、郁金10g、归尾10g、香附15g、木瓜15g、茅根30g、青皮10g。 3、2、2、5.肝肾精亏证方：由慢性重症乙肝和以上四种证型久治或贻治或误治转化而成的正虚邪恋性的性腺-肾上腺-垂体轴功能失调与衰退、内分泌与免疫功能紊乱等多脏器功能的损伤，肝脏生化中枢纤维化-硬化，精血性的功信与物质之道代谢转运疏泄失常，以致新精不生、恶血不祛，必须益肾填精、养血软肝、以复本元：用靶向基本方和定风珠加味：熟地12g、枸杞10g、复盆子10g、五味子（打）7g、续断10g、肉苁蓉10g、醋别甲20g、龟版15g、鹿角胶10g、紫河车（研末）10g、故子20g. 依据乙肝患者的病情特征，属于虚不堪过补、实不宜过攻，仅以疏泄道物气血运化的方法用以纠偏，以乙肝应病基本方作为长程靶向医疗，配合疾病演化规律证型性免疫位点，实行系统整合性免疫位点调控，达到多层次、多成份、多途径、多靶点、多系统性的多效合一作用，预期达到从理论源头的整合和指导临床实践的功效. 参 考 文 献 1、程相岭、王兴明：中医辨证调节免疫治疗急慢性乙型肝炎探讨，中西医结合肝病杂志.2002、12、（6）361； 2、刘士敬：什么药物能使乙肝病毒转阴，中西医结合肝病杂志，2001、（11）、2，125； 3、卢依平：中医杂志：循证医学对中医证的研究启示，2005、3、（46）169； 4、姜莉莉：中医杂志：中医药抗乙肝肝纤维化的研究进展，2006、12、（47）增刊185； 5、周现强：中医杂志：道物辨证法的医学略论，2006、12、（47）55（增刊）； 6、钟小兰、吕志平：中医杂志：中医肝病辨治现代研究与蛋白质组学、2005、8（46）8、563； 7、赵瑞芝、刘少军：中医杂志：中药引经理论与靶向给药、2005、9、（46）9、643； 8、周现强：实用中医内科杂志：自拟珠灵糖浆治疗乙型肝炎106例、2004（18）、5、64； 2007、4、22.

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10^# 大 中 小 发表于 2007-8-10 07:23  只看该作者

认识乙肝与防治

认识乙肝与防治 乙型肝炎病毒（HBV） 　 病原学 乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）是一种DNA病毒，属嗜肝DNA病毒科（hepadnavividae），直径42nm，呈球形，又被称为Dane颗粒，分外壳和核心两部分。外壳厚7-8nm，有表面抗原（HBsAg），核心直径27nm，含有部分双链，部分单链的环状DNA，DNA聚合酶，核心抗原及e抗原，是病毒复制的核心。 　　 乙型肝炎患者血清在显微镜的观察下可查见3种颗粒：①直径22nm的小球形颗粒；②管状颗粒，长约100～700nm，宽约22nm；③直径为42nm的大球形颗粒。　　 小球形颗粒及管状颗粒均为过剩的病毒外壳，含表面抗原。大球形颗粒即病毒颗粒，有实心与空心两种，空心颗粒缺乏核酸。　 病毒基因组 HBV DNA的基因组约含3200个硷基对。长链的长度固定；短链的长度不定。当HBV复制时，内源性DNA聚合酶修补短链，使之成为完整的双链结构，然后进行转录。HBV DNA的长链有4个开放性读码框（ORF），即S区、C区、P区和X区。S区包括前S1前S2和S区基因，编码前S1、前S2和HBsAg三种外壳蛋白； C区包括前C区，C区基因编码HBcAg蛋白，前C区编码一个信号肽，在组装和分泌病毒颗粒以及在HBeAg的分泌中起重要作用；P基因较长，与其他区有重叠，编码DNA聚合酶；X基因的产物是X蛋白，其功能尚不清楚。 HBV DNA的短链不含开放读码框，因此不能编码蛋白。 乙肝HBV—DNA定量检测的临床意义 　　目前检查乙肝病人最常用的方法是化验“两对半”，即乙肝病毒抗原和抗体的测定。但它检查的只是乙肝病毒的抗原和人体对这些抗原的免疫反应，并不能代表病毒本身，无法知道体内病毒的多少。　　另一方法是聚合酶链反应，即PCR法，多年的临床实验证明，常规PCR法假阳性、假阴性率较高，重复性差，且不能定量。　　近年，新研制成功的荧光定量PCR的出现为乙肝病毒的检测诊断提供了新手段，大量临床标本测定结果证明，其特异性为100％，灵敏度可达0.01fg（10—12mg），相当于2.5个乙肝病毒颗粒。荧光定量PCR对下列情况更具有独特的诊断价值： 　　1.治疗前进行病毒定量检测，可以指导选择对症药品，避免盲目用药。　　2.治疗后定量PCR可直接准确地测定体内病毒数量，有助于疗效的判断。　　3.怀孕前进行定量PCR测定，有助于选择有利的怀孕时机。乙肝孕妇进行定量PCR检查，有助于使部分病人得到及时、正确的诊断。　　所以说HBV—DNA定量检测指标降低在乙肝治疗中有着非常重要的意义，是乙肝转阴的前奏，也是康复最为关键的一步，只有体内的HBV—DNA定量指标降低，病毒的复制繁殖才会停止，乙肝的彻底治愈才有希望。　　一般以定量检测103copies/ml以下为阴性，以上为阳性。阳性提示体内病毒复制活跃，血液中含量高，传染性较强；阴性则相反，病毒复制已得到抑制，血液中含量底，传染性弱。 乙肝病毒携带者能怀孕吗? 我国是乙型肝炎病发地区，被乙肝病毒感染的人群高达10％左右。　　根据临床观察，乙肝病毒表面抗原阳性和e抗原阳性的妇女怀孕，所生婴儿乙肝病毒的感染率可高达88．1％，其中5％是在子宫内受到乙肝病毒感染，其余大多数是在围产期吸入母血、羊水或阴道分泌物受到感染。单项乙肝表面抗原阳性所生婴儿乙肝病毒的感染率为38％。而且婴儿一旦感染乙肝病毒，他们中85％－90％会发展成慢性带乙肝病毒状态，其中25％于成年后将死于肝硬化和肝癌。因此，阻断乙肝病毒的母婴传播是非常重要的，这对于保证下一代的健康有重要意义。那么携带乙肝病毒的妇女能怀孕吗？采取什么措施才能阻断乙肝病毒的母婴传播呢？早在70－80年代，发达国家就已应用乙肝免疫球蛋白阻断乙肝病毒的母婴传播，起到了很好的效果，使人群中乙肝病毒携带者大为减少。　　我国自80年代起，临床上也已应用乙肝免疫球蛋白，为乙肝母亲生育解决了后顾之忧。　　据临床研究，对乙肝表面抗原阳性孕妇从怀孕20周起多次肌注乙肝免疫球蛋白，新生儿出生时乙肝表面抗原均未检出阳性，其机理是怀孕20周起胎盘有主动从母体转输IgG抗体给胎儿的功能。所以，携带乙肝病毒的妇女如怀孕，可从怀孕三个月起，每月注射1支乙肝免疫球蛋白，可使胎儿受到有效保护。对于已经怀孕接近临产的妇女，如果发现是带乙肝病毒携带者，则新生儿在诞生24小时内立即注射乙肝疫苗，剂量加倍，再于一个月后和六个月后作加强注射，对新生儿的保护率可达86．65％。如果在出生后立即及生后一个月在注射乙肝疫苗的同时注射1支乙肝免疫球蛋白，则保护率可高达97．13％。再加上母亲又从怀孕三个月起，每月注射乙肝免疫球蛋白，则对子女的保护效果更好。携带者能否结婚，生儿育女呢？肝功能没有损害者，完全可以结婚生育。表面抗原、e抗原双阳性母亲所生的婴儿，一年内几乎全部出现阳性，其中65%—72%将成为慢性携带者。凡父亲是乙肝表面抗原携带者兼有乙肝e抗原阳性时，子女的感染率可达85.7%，成为乙肝表面抗原携带者42.8%。母婴联合免疫：可有效降低乙肝病毒宫内感染率，明显提高乙肝病毒宫内感染阻断效果，减少慢性乙肝病毒感染率。对婴儿： 1、新生儿出生后24小时内，1个月和6个月时各一针乙肝疫苗。 2、新生儿出生后30分钟时，注射1mlHBIg。对孕妇：在孕期的第三~~十月各一针HBIg。 乙肝的父婴传播和母婴传播母婴传播　　若女方为HBsAg阳性，尤其是HBsAg和HBeAg(乙肝e抗原)双阳性时，一旦怀孕很容易将乙肝病毒传染给孩子，这就是通常所说的母婴传播。　　我国研究报道，如果母亲为HBsAg阳性，其孩子的HBsAg阳性率在40％—60％．若母亲为HBsAg和HBeAg双阳性，则母婴传播率高达90％。由于新生儿的免疫功能不完善，一旦感染乙肝病毒，绝大多数会成为病毒的携带者。母婴传播是乙肝病毒传播的重要途径，也是我国携带者形成的主要原因，因此，及时采取有效的措施进行阻断非常必要。　　目前的最佳方案是被动和主动联合免疫，即在孩子出生后12小时内(越早越好)和1个月时，各注射1支高效乙肝免疫球蛋白，并在2、3、6个月时，各接种乙肝基因疫苗10微克，此方案对母亲为HBsAg和HBeAg双阳性的孩子效果特别好。　　单纯的被动免疫对阻断乙肝宫内传播也有一定效果。最近上海医科大学附属儿科医院的专家发现，HBsAg阳性的孕妇自临产前3个月起，每月注射1支高效价乙肝免疫球蛋白，可使新生儿的宫内感染率减少近10％，如果出生后再按常规接种乙肝疫苗，则保护效果可进一步提高。父婴传播　　若男方为HBsAg阳性，孩子也可受到来自其父亲的乙肝病毒的感染。近年来研究证实，父亲如为乙肝病毒携带者，病毒的核酸会整合到精细胞里，从而使孩子感染。同时，曰常生活中的密切接触也可造成父婴之间的乙肝传播。因此，对父亲为HBsAg阳性的新生儿也应及时进行免疫预防：孩子出生后24小时内注射1支高效价乙肝免疫球蛋白，在满月或出生后2个月和7个月时各接种一次乙肝基因疫苗也可按0、1、6月的顺序单纯接种乙肝基因疫苗。 剥开乙肝病毒 　　如果你吃下一颗糖，它最终会在肝脏中分解、储存。如果你吃下一片药，它的三分毒性也会在肝脏中得到释放。肝脏是人体新陈代谢的中心，也是最大的“化工厂”。它是人类维持生命活动必不可少的重要器官，也是我们健康的基础。　　2005年初，两个新闻事件再次将人们的目光引向身体内这个最大的消化腺。第一个是1月份发布的，经过5年时间，我国第一支也是世界上第二支甲乙肝联合疫苗终于研制成功，并将在3月底上市。第二个就是3月8日公布的最新医学统计，我国乙肝病毒携带者已经达到1.3亿人，健康报告上说部分携带乙肝病毒的育龄女子因为害怕将病毒传给未来的宝宝甚至不敢怀孕。面对这样一个敏感而又沉重的事实，到底“有多少健康的肝脏可以重来”？ 　　乙肝是乙型病毒性肝炎，历数现在已知的甲、乙、丙、丁、戊、己、庚七种病毒性肝炎的“罪状”，除了上个世纪80年代猖狂一时的甲肝大爆发，乙肝终于以其持久的耐力、顽强的难愈性力拔头筹，令公众“谈肝色变”。全世界目前大约有4亿乙肝病毒携带者，但是事实上，仅中国就有超过45％，也就是将近7 亿人曾经感染乙肝病毒。他们中的绝大多数依靠自身的抵抗力成功的防御了病毒的入侵，而免疫系统出现问题的人们却随着病毒的各种状态与各种“乙肝名词”联系到一起。乙肝，已经成为一个危害人类健康的全球性问题。　　一切从病毒开始　　乙肝病毒（HBV）是一种DNA病毒，就像毒蛇分泌的某种毒液只会针对特定的身体部位起作用一样，乙肝病毒也只对肝脏“情有独衷”，在生物学上它是嗜肝DNA病毒科（hepadnavividae）家族中的一员。这个家族中的病毒成员在哺乳动物和鸟类的身上也都有发现，它们的结构、基因序列和复制策略都非常相似，但是它们之间却不会互相交叉。除了对具体的器官具有特异性，它们对寄主也同样有“种族要求”，比如HBV就只对人和猩猩有易感性。乙肝病毒（HBV）结构示意图。　　一个完整的乙肝病毒颗粒，也叫Dane颗粒，直径只有42纳米，大约是一个普通鸡蛋的百万分之一。乙肝病毒有外壳和核心两个部分，也就是说除了绝大多数病毒都具有的美丽“衣壳”外，乙肝病毒还要再加上一件精密的“外套”。外壳就是这件所谓的“外套”，它厚7-8纳米，由脂质双层和蛋白质组成的囊膜。脂质双层内含有S抗原、前S1和前S2抗原，它们一起又构成了外壳上大、中、小三种蛋白形式，统称为乙肝表面抗原（HbsAg），也就是人们俗称的澳抗。关于澳抗的由来还有一段故事，它最早是从澳大利亚土著人血清中分离出来的，当时以为是当地民族特有的一个遗传标志，所以称之为“澳大利亚抗原”。到后来才知道就是乙肝病毒表面抗原。所谓抗原其实就是会引起机体抵抗反应的元素，而与之相对的，机体中可以识别并抵抗抗原的元素就是抗体了。　　剥去Dano颗粒的外壳，暴露出乙肝病毒的核心颗粒。核心颗粒直径28纳米，呈二十面体立体对称，它的表面才是病毒真正的衣壳，由乙肝病毒的核心抗原(HBcAg)组成。游离态的核衣壳只能在肝细胞的细胞核内观察到。通过强去垢剂或者酶处理的方法，还可以暴露出HBV的另一个主要的抗原e抗原，它的本质还不是十分清楚，但多数人认为是核心的断片。　　Dano颗粒的中心部位就是环状并且有缺口的DNA双链，和依附在上面的DNA聚合酶。乙肝病毒的基因组最引人注目的一个特征就是它非常小，其 DNA分子大约含有约3200个核苷酸，比已知的最大的病毒基因组小几百倍，和人类拥有的基因组相比较，仅仅是百万分之一。而且乙肝病毒DNA的两链长短不一，长链完整，长度恒定，为负链。短链是正链，长度可变，大概是长链的50％~80%。表面抗原和核心抗原都是由Dane颗粒的DNA编码而来。电子显微镜下可以观察到乙肝病毒3种不同的形态：大球形颗粒，小球形颗粒和管形颗粒。　　现实中，在电子显微镜下可以观察到乙肝病毒3种不同的形态：大球形颗粒、小球形颗粒和管形颗粒。大球形颗粒就是Dano颗粒。小形球颗粒，直径大约22纳米，是乙肝病毒感染后血液中最多见的一种。它由表面抗原组成，并不含有乙肝病毒的DNA以及DNA聚合酶。管形颗粒，直径也约为22纳米，长度在50~70纳米之间。实际上是由几个小球形颗粒聚合在一起而成，但同样具有HBsAg的抗原性。不管是小球还是管形颗粒都不是完整的乙肝病毒颗粒，它们是乙肝病毒在感染肝细胞时合成过剩的囊膜，游离在人体的血循环中。 　DNA的竞争　　不同于一个真正的生物体，病毒并不通过生长和分裂等方式繁殖自身，而是像我们铸造机器零件一样，按照一定的模具拷贝出来的。病毒DNA中包含有一些程序，指导病毒的遗传物质和其它一些结构蛋白组分增殖。另外，病毒DNA中还包含有一些信息，使得单一组分能够在细胞因子的帮助下，自发组装成新的病毒颗粒。　　在医学上，病毒的繁殖被称之为“复制”，在复制的过程中，有两个很重要的因素：一个是催化剂，另一个是模板。没有这两个因素，乙肝病毒就不能复制。乙肝病毒复制的“催化剂”就是乙肝病毒DNA 聚合酶。没有这种聚合酶的作用，乙肝病毒的复制就会停止。　　乙肝病毒的基因组（DNA ）是由两条螺旋的DNA 链围成的一个环形结构。其中一条较长负链已经形成完整的环状；另一条长度较短的正链，呈半环状。在感染肝细胞之后，这条半环状的DNA 链就会以负链为模板，在催化剂──乙肝病毒DNA 聚合酶的作用下延长，最终形成完整的环状。这时的乙肝病毒基因组就形成了一个完全环状的双股DNA.我们把这种DNA 称做共价闭合环状DNA （即cccDNA），可以把它看作是病毒复制的原始模板。模板形成后，病毒基因会以其中的一条cccDNA为模板，利用肝细胞基因中的酶和DNA 聚合酶的“催化”，一段基因又一段基因地复制，形成负链和正链。最后再装配到一起形成新的乙肝病毒DNA 颗粒。乙肝病毒复制效果图 　　这种cccDNA是乙肝病毒复制中重要的中间产物，一旦它在肝细胞核内形成，就具有了高度的稳定性，可长期存在于肝细胞内，不但起着刚才所说的 " 模板" 作用，而且还像深深扎根在泥土里的野草一样很难完全清除。不论用什么抗病毒药物，不论细胞内的DNA 受到多大的抑制，也不论用药的时间有多久，都很难清除这种cccDNA. 只要肝细胞内有很少量的cccDNA，当停药后，核内的cccDNA又可以再次成为病毒复制的“模型”，继续复制乙肝病毒的DNA，这也是乙肝很难根治的原因。　　现实生活中，大部分人熟悉的“乙肝两对半”检测的其实并非乙肝病毒的传染物质和致病物（换句话说，不是活的乙肝病毒），所以检查“乙肝两对半” 只能反映一个人是否感染过乙肝，却不能直接深入地揭示乙肝病毒在人体内的复制和致病情况，也就不能更好地指导临床用药和制订治疗方案。为了寻找到一个正确合理的病毒量化指标，专家们经过多年研究，找到了一个有效的办法──乙肝病毒DNA定量试验。这种试验可以反映患者血中活的病毒量，有助于了解乙肝病毒在患者体内的消长。乙肝病毒DNA是含有遗传信息的物质，它是复制子代乙肝病毒的基础。因此，了解了乙肝病毒DNA在患者体内的消长情况，就间接地弄清了乙肝病毒的复制情况。小知识：乙肝两对半 　　通过检测乙肝病毒的抗体可以简单的判断感是否染了乙肝病毒，所以检测澳抗是一项重要的临床诊断指标。但仅仅检测一种抗体还无发完全判断出乙肝病毒目前的状态，最好的办法就是将和乙肝相关的抗原和抗体全部检测出来，这就是：乙肝表面抗原(HBsAg)、e抗原(HBeAg)和核心抗原(HBcAg)，以及三种抗原诱生的相应的抗体，分别是表面抗体(抗—HBs)、e抗体 (抗—HBe)和核心抗体(抗—HBc)。由于技术的原因，一般实验室无法检验核心抗原，所以三对抗原抗体少了一项，因此医院验乙肝病毒标志是查“乙肝五项”，俗称两对半。　　通常所说的“大三阳”是指乙肝表面抗原、e抗原、核心抗体三项阳性；而“小三阳”指的是是表面抗原、e抗体、核心抗体阳性。各抗原抗体在临床上还有其不同的指示意义：表面抗原（HBsAg）表示体内是否存在乙肝病毒；表面抗体（抗-HBs）表示体内是否有保护性，可以抵抗病毒入侵；е抗原（HBeAg）表示病毒是否复制及具有传染性；е抗体（抗-HBe）则表示病毒复制是否受到抑制；而核心抗体（抗-HBc）主要表示是否感染过乙肝病毒。　　其实乙肝病毒本身并不致病，它对肝细胞损伤主要是由机体的免疫系统清除反应引起的。乙肝病毒感染机体后，侵入到肝细胞内，致使肝细胞的某些结构发生变化。激发机体对自身的肝细胞产生免疫反应，便会引起会细胞损伤。在严重的肝损害病例中，机体免疫系统甚至将没有被HBV侵犯的肝细胞也一同杀死，这也说明自身免疫反应在乙肝炎的发病机制中有重要意义。免疫功能正常者，机体对感染HBV的肝细胞发生一系列的免疫反应，随着病毒被逐步消除，逐渐痊愈。这正是我国有45%以上的人曾经感染过乙肝病毒，但最终大部分人体内已经没有乙肝病毒残留的原因。　　尽管在过去的数百万年里，人类在进化过程中逐渐从病毒那里获取了上百种的基因，但是当一个新的病毒入侵机体的时候，正常工作的强大的免疫系统还是不能容忍病毒DNA对细胞资源的侵占，会毫不犹豫的努力清洗“入侵者”。　　在病毒中尚未结束　　病毒复制快变异快，和身体细胞关系密切，甚至有可能跟细胞的DNA结合在一起，终生相伴，普通针对病毒的药物很难不伤害到细胞，这些都是治疗病毒时面临的很大的困难。直到现在，国内外还没有根治乙肝的有效方法。　　一旦自身免疫系统无法阻击病毒的入侵，那么把握住病毒的规律，抗病毒治疗仍然有章可循，从病毒的特点入手禁止病毒入内，卡住病毒的复制，阻止病毒蛋白质的产生，遏制病毒的逃逸途径，以及避免病毒的抗药性等方面许多科学研究都在展开。　　目前国际公认比较好的、临床应用最成功和最广泛的是干扰素治疗和核苷类似物的拉米夫定疗法，但有这两种疗法有严格的适用状况，而且用药时间长、完全治愈的可能性很低，只能有一部分人达到大三阳转小三阳、DNA转阴这样的清除血内病毒的作用，而且有一定副作用。拉米夫定可能导致病毒变异，从而使拉米夫定失效。这两种药停药不慎的话可能有激烈的病情反弹。所以科学家们正在积极的寻求它们的姊妹药物，一些已经进入三期临床试验。2004年10月29日至11月2日在波士顿召开的国际肝脏病学年会以较多的篇幅对病毒性肝炎抗病毒治疗进行了报道，一改过去对肝炎治疗较为沉闷的局面，抗病毒治疗的涉及面广，杂色纷呈。由于目前抗HBV的药物疗效有限，很多学者都认为今后的发展方向为联合治疗，这也是今后研究的重点。　　针对治疗性乙肝疫苗的研制，我国复旦大学闻玉梅院士领导的研究组，重庆佳辰公司以及浙江大学三支队伍都做了大量的工作。目前也已经进入临床验证阶段。　　除了治疗性工作的开展，预防其实对于整个社会和个人来说或许更应该收到重视，毕竟建立在健康基础上的防患于未然才是目前针对乙肝最行之有效的办法。我国普遍接种的预防性疫苗对乙肝病毒有非常好的预防效果。健康人在接种疫苗后，体内绝大多数会产生出乙肝病毒的保护性抗体，就不会再感染乙型肝炎。乙肝病毒携带者所生的婴儿，只要在出生第一天注射乙肝疫苗，以后再逐步进行巩固性接种，一般可以杜绝乙肝病毒的感染。所以预防性乙肝疫苗已经成为新生婴儿的常规性疫苗。我国最新研制出来的甲乙肝联苗，通过临床验证，不仅可以有效提高免疫应答，具有同时注射单支甲肝疫苗、乙肝疫苗同样的效果，而且有助于减少射次数和漏种率。此前，只有美国成功将甲、乙肝疫苗联合接种使用。它的使用将进一步有利于甲乙肝防治工作的开展。　　在过去的30年中，对肝炎病毒的发现和研究，以及血液筛查和疫苗的使用，使科学家坚信病毒性肝炎将很快被人类所控制，它将永远不会象过去的几千年那样对人类造成威协。 乙肝病毒（HBV）结构示意图。 电子显微镜下可以观察到乙肝病毒3种不同的形态：大球形颗粒，小球形颗粒和管形颗粒