pyqt4 2.7:临床试验中常见科研设计与统计分析错误辨析

临床试验过程包括设计、测量和评价( design，measurement and evaluation ，简称DME) 三大步骤，其每一步骤均遵循一定的原则：设计要遵循“分层、区组随机化分组，可比性(均衡)的平行对照，盲法，可重复性(样本量足够)”四大原则；测量必须保证取得的数据真实、可靠，避免各种可能的测量偏倚；评价包括正确选择统计分析技术及对统计分析结果的统计学推断和专业推断。

临床试验论文是反映药物临床设计、实施过程， 并对试验结果作出分析、评价以供循证医学进行系统评价参考的总结性文章，真实、完整地描述事实， 科学、准确地分析数据，客观、全面地评价结局是撰写试验论文的基本准则。因此，充分理解DME过程遵循的原则有助于临床医生合理设计临床试验，选择正确的统计分析方法，书写科学严谨的试验论文。本文拟系统分析医学论文中常见的科研设计与统计分析错误。

一、临床试验论文设计问题辨析

临床试验论文中设计问题主要表现在违反试验设计的四大原则和测量方法的描述上。因试验设计是科学研究的开始，设计中的错误所导致的后果是很严重的，甚至可能导致整个科研工作的全盘否定。

     随机化不是“随意”，更不是“随便”！

1．随机化问题　

随机化是临床科研设计的重要原则之一，是避免偏倚和混杂因素的最有效的方法。

常见随机化方面的问题有：

未注明分组是否随机，或未采用随机化分组方法。

未说明随机的方法，只是笼统地说“将病例随机分为两组”，如某已发表论文对分组的描述：“35 例均为住院患者，随机分为两组，治疗组21 例，对照组15 例。”从两组样本数相差悬殊即可断定分组并非随机。

随机化方法错误，如按奇偶数、单双日、入院顺序等。如“按病情和就诊的先后顺序分组”，因病人就诊的先后顺序往往暗示其病情不同，尤其是当病人的病情轻重难以判断时若将先来就诊者分在一组，后来就诊者分在另一组，就不可避免的导致顺序误差(即一组病人的病情较另一组病人的病情重)，从而得出错误结论。

目前，循证医学中系统评价所采用的资料主要为期刊所发表的随机对照临床试验(RCT) 。随机化方法是否正确是重要的入选标准。因RCT 往往要花费大量的人力、物力和财力，如果因为随机化方法错误或描述不充分而影响研究结果的可靠性和使用价值，将造成巨大损失。

2．对照组设立问题

对照也是临床科研设计的重要原则之一，一个理想的对照组应该除研究因素外，其他方面均与研究组相同。如果没有恰当的对照，就无法确定所观察到的结果是由试验因素引起的，还是由其他没有控制的因素引起的。

常见对照组设立的问题有：

缺少对照组：最常见的情况是以医院内的回顾性病例总结为基础，根据计算的治愈率、有效率得出某种治疗方法有效、疗效较好、无效等肯定性结论，甚至据此认为某种疗法值得推广等。

对照组不恰当：

① 使用非同期对照或历史对照；
② 组间基础状况缺乏可比性；
③ 对照组例数太少；
④ 对照不全或多余对照；
⑤ 配对设计，但两组例数不一致。

3．盲法实施问题

盲法试验的目的是为了有效地避免研究者或受试者的测量性偏倚和主观偏见。临床试验论文中应说明盲法的选择依据和具体实施步骤，在难以设盲的试验中，应描述为了减少偏倚、可靠判定受试药品临床疗效所采取的措施。(2004 年3 月18 日《中药、天然药物临床试验总结报告的撰写原则》) 目前医学期刊中刊登的论文绝大部分无盲法实施的相关说明文字。

4．样本含量问题

临床试验应当有足够把握度检测不同治疗之间的差异，只有样本足够大才可以对所提出的问题做出可靠的回答。样本量通常是根据试验的主要目的运用相应的样本含量计算公式计算的。目前发表的临床试验论文中有样本含量确定的不多。

5．测量方法问题

观察和测量(收集信息或资料)是DME的重要环节，在观测中必须保证取得的数据真实、可靠，避免各种可能的测量偏倚，尤其要注意避免来自观察者和病人两方面的偏倚。论文中应详细描述观测指标的测量方法及避免观测偏倚的手段。如观测指标一般选择客观测量指标，注意检查仪器、使用试剂、测量时间的统一，若为软数据(症状、心理学量表等) 的观测，则必须使用双盲法。

常见测量方法的问题有：

未交待明确的测量时间
     无避免观测偏倚的相关描述

二、临床试验论文统计分析问题辨析

科学、准确地分析数据，客观、全面地评价结局是试验论文应遵循的基本原则之一，包括对试验数据的准确描述，正确选择统计分析技术，以及对统计分析结果的统计学推断和专业推断。此过程中出现的问题最多，归纳起来有以下几方面：

1．数据描述中常见错误

    使用标准误代替标准差

试验数据一般综合表示为均数±标准差( x ±s) ，标准差表示研究数据相对于均数的离散程度，而标准误的含义则完全不同，标准误说明了样本均数的变异程度，即样本均数的抽样误差，所以用标准误代替标准差是错误的。在医学论文中经常以标准误代替标准差，会给人以数据变异较小的印象，不利于学术交流。文中采用的标准差还是标准误，应该加以说明。

误用正态分布的描述性统计指标描述呈偏态分布的资料

通常认为均数小于2 倍标准差的资料呈偏态分布，不能用均数、标准差描述资料的集中趋势和离散程度，正确的做法是用中位数、众数描述集中趋势，用第三与第一四分位数间距表示离散程度；或者是将原始值经对数等转换后再计算转换值的平均数和标准差。

错误地将构成比当作率使用

如某医师收集110 例骶尾部活检标本，其中42 例畸形、66 例肿瘤、2 例肿块。认为畸形发病率低于肿瘤发病率，此错误之处在于以构成比当作率来分析。

统计表绘制和表达错误

统计表应符合“重点突出，简单明了，主谓分明，层次清楚”的原则。

在制作统计表时常见的错误主要表现在以下几个方面：

     结构不规范。一张完整的统计表外形上应包括标题、标目(纵标目、横标目) 、线条和必要时的备注等，内容上应包括主语和谓语。常见问题有表格无标题、标目，结构混乱，线条太多等。
      内容不突出。表现在表的标题、标目文字不够简明确切，表的中心思想不突出。
      排列没有逻辑性。统计表要求主谓分明，主语是被研究事物，通常为纵标目列在表的左侧；谓语是说明主语的各项指标，通常为横标目列在表的右侧。一般先排绝对数，再排相对数或平均数。主谓倒置是常见数据表问题。
      对比不鲜明。统计表应将各种不同组别、时间数据列在一起，尽力使其获得鲜明的对比效果，使对比关联事项尽量归类和靠近排列。
      表达不准确。例如：表示相对数时，在表中只标明“%”，未说明是百分率还是百分比；或只写出百分率，没有注明百分号“%”。比如在数据中有0.8这样的数据， 会给人以0.8 %和80 %两种判断结果。

2．统计推断方面的错误

缺少统计学分析

未对试验资料做任何统计学分析，仅凭对观测值大小的直观比较，就作出两者之间的差别有显著性意义的统计学结论，是缺乏统计学知识的突出表现。经临床研究所搜集到的资料一般都是样本，存在有抽样误差，因此，下结论不仅取决于所研究的试验组和对照组之间差异的绝对值的大小，而应采用统计推断的方法，获得概率性的结论。

未说明应用的统计学方法

论文中使用了统计学分析，但未说明使用的是什么统计学分析方法。表现为论文中只有P 值，但无法判断检验方法和统计量的大小。读者无法对文中应用的统计学方法的正确性进行评价。

     统计学分析的目的是对获得的、不明确的数据资料作出科学的推断和结论，不同类型的资料有不同的统计方法

统计方法选择不当：

误用参数检验(如t检验、方差分析) 代替非参数检验(如秩和检验) 。参数检验前提条件是资料呈正态分布、各组方差齐同，本人经验，当两组样本数均等时，样本含量为6 的两样本标准差相差3 倍时，样本含量为12 的两样本标准差相差2 倍时，样本含量为30 的两样本标准差相差1.5 倍时，组间可能存在方差不齐。对偏态和方差不齐的资料可进行数据转换(对数转换、平方转换等) ，若转换后的数据符合参数检验的条件则可采用参数检验分析，否则当改用非参数检验。
   多个样本均数比较时错误地使用了t检验。t检验只适合两组均数间的比较，多组均数比较应采用单因素方差分析。
误用t检验分析重复测量设计资料。如某作者观测中药组与西药组在服药后1、3、6 周的骨密度变化情况，该资料为配伍组设计的多个样本均数的比较，采用t检验分析显然不正确，采用重复测量数据的方差分析进行比较较为合理。
误用四格表X2检验。四格表资料中若n < 40 或有理论频数小于1 时，用X2检验是不对的，应用Fisher精确概率检验法。⑤错误分析等级变量资料。临床疗效常用“痊愈”、“显效”、“有效”、“无效”描述，这类资料属于等级变量资料，当采用秩和检验或Ridit分析进行统计。R×C 行列表的X2检验只能区分两组的构成有无差异，无法区分等级的不同，故不适用；用四格表X2检验统计痊愈率、有效率在两组间有无差异，忽视了其它等级的信息，导致信息丢失，也不适合本资料统计分析。


   实例解析

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        实例2 清肝活血方治疗酒精性肝病的临床研究