nike b fly:GMP实施以来的变化

GMP实施以来的变化,要求 和现场检查中的部分重点
沈国柱
2005年12月
一,GMP(1998年修订)实施以来国家食品药品监督 管理局对现行的GMP进行了调整,提出了一些新的 要求.
1,强调c-GMP
我国从1982年实施GMP开始,由原中国医药工业公司参照国外一些先进国家的GMP制定了《药品生产理规范》(实行稿),并开始在国内少数制药企业 中试行.至今已有24个年头,但在国内,较少提及c-GMP,即现行的GMP,c-GMP并不限定于某一已经发布的GMP文本,更多的强调GMP条款的修订和发展.
随着科学技术的发展以及人们对GMP认识的提高,对某些条款会作出修改,一般来说是提出更高的要求.在美国就GMP的发展和更新,在很大程度上是由FDA来决定,FDA具有最终决定权,其修改有较规范的程序,并且具有很高的透明度.每年由FDA汇集"483"表(重大缺陷表)的内容,提出修改草稿,进行公布,广泛征求意见,该阶段为"公告阶段",即"FR"阶段.各制药公司在此阶段可以提出各自意见,FDA在听取不同意见后,根据实际可行的原则来作出决定并发布执行,即"CFR"阶段.
美国很多制药企业虽然在实施GMP方面有较高的水准,但基于剧烈的商业竞争,各制药公司都有专门的部门,专门的人从事目前的GMP发展新动向的跟踪和研究,了解FDA动向和态度,以不断调整企业的GMP,这就是c-GMP的理念.我国制药企业和药品管理部门必须对c-GMP有充分的认识和了解,也应及时了解FDA的最新动态,跟上国际潮流.例如一个非常重要的信息就是FDA对无菌注射液生产中的除菌过滤的要求已从原来的10-6提高到10-9(当然目前尚处于FR阶段)
2,GMP(1998年修订)实施以来的一些调整变化
●我们现在执行的"药品GMP认证检查评定标准"
(225条) 的2601*,4301*,4409*比照星号管理
——2000年11月8日北京检查组长会议决定.
2601仓储区是否保持清洁和干燥,是否安装照明和通风设施.仓储区的温度,湿度控制是否符合贮存要 求按规定定期监测.取样时是否有防止污染和交叉污染的措施.
4301有特殊要求的物料,中间产品和成品是否按规定条件贮存.
4409易燃易爆和其它危险品是否按规定验收,贮存,保管.
2003年底225条修改为235条后,对1801,6802提升为星号管理
——2003年的药品GMP检查指南(通则部分) .
1801洁净室(区)的水池,地漏是否对药品产生污染,100级洁净室(区)内是否设置水池,地漏.
6802批生产记录是否保持整洁,无撕毁和任意涂改现象.批生产记录填写错误时,是否按规定更改,批生产记录是否按批号归档,保存至药品有效期后一年.
关于原料药起始步骤划分问题
——药品认证交流第一期
综合世界卫生组织药品GMP和ICH药品GMP中有关原料药的规定,原料药GMP认证起始步骤划分表达为:"原料药生产应从对原料药质量有关键性影响的步骤开始按照GMP生产.原则上说,化学合成的原料药的生产质量控制应从形成原料药的主要结构单元的工艺过程开始,其它工艺方法(如发酵,提取,纯化等)制备的原料药,起始步骤应根据每个原料药的具体特性制定,并获得国家食品药品监督管理部门的批准.
企业实际执行的生产规程至少从"粗品"前一步反应开始按药品GMP要求生产.
关于制剂厂对进厂原辅料检验事项
——药品认证交流第二期
对进厂的原料药必须全项检验;辅料,包装材料在有供应商提供的该批物料全项检验合格报告单原件的基础上,企业可以只做部分项目检验;对由本企业生产的原料药,可在具有该原料药出厂检验合格报告后转入制剂车间使用.
关于委托检验事项
——药品认证交流第二期,国食药监安[2004]108号
(1)企业必须有自己的检验部门和相关检验设备,并对原料,辅料,包装材料,中间产品,成品等进行检验.
(2)药品生产企业在对进厂原辅料,包装材料的检验中,如遇使用频次较少,检测仪器较昂贵,企业暂时无法具备对该项目的检测能力,如动物实验,红外,核磁共振等,相应的检验项目可以向具有资质的单位进行委托检验.
上述检验项目如有委托行为,受托方应相对稳定.有关委托情况(包括变更受托方)须报省级药品监督管理部门备案.企业在申请药品 GMP认证时,有关委托协议复印件须加盖本企业公章随申报资料一并上报.
在生产活动中,企业应将委托行为纳入药品GMP自检重点范畴.各级药品监督管理部门须对有药品检验委托行为的企业加强药品GMP监督检查.
(3)菌,疫苗制品的生产企业动物实验不得委托检验.
对于已通过GMP认证的,有动物实验委托检验的菌,疫苗制品生产企业(车间),应在2004年12月31日 前整改到位.
关于药品委托生产审批事项
——药品认证交流第二期,国食药监安[2004]392号
(1)除注射剂,生物制品和特殊药品外,其他药品 委托生产的申请,委托双方在同一省(区,市)的,由企业所在地省,自治区,直辖市药品监督管理局负责审理和审批,并报国家食品药品监督管理备案.注射剂,生物制品,特殊药品和跨辖区药品委托生产的审批,仍由国家食品药品监督管理局负责.
(2)加强对委托生产审批的管理,严格按有关规定进行审批,对审批工作中发现的问题要及时报国家食品药品监督管理局;同时要加强对委托生产的日常监督检查,切实保证委托生产药品质量.对擅自委托和接受委托生产药品的企业,要按照《药品管理法》有关规定予以查处.
(3)原料药不得进行委托生产.
关于青霉素类药品的生产厂房和设施的规定
——药品认证交流第三期,国食药监安[2004]108号
《药品生产质量管理规范》第20条规定"生产青霉素类等高致敏性药品必须使用独立的厂房与设施".青霉素类药品的生产必须为独立厂房,不得与其它车间共用同一建筑物.对已取得《药品GMP证书》且有和其它药品生产共用同一建筑物的青霉素类药品生产企业,由各省,自治区,直辖市食品药品监督管理局进行排查,责令其于2004年12月31日前改正.
淘汰落后生产工艺的规定
——国食药监安[2004]108号
手工填充胶囊和安瓿包装粉针剂等药品生产工艺,已被国家列为淘汰工艺,对已通过GMP认证但仍使用该工艺的企业,由省,自治区,直辖市食品药品监督管理局进行排查并责令其限期改正.
对于个别使用0号胶囊的中药制剂属于个例,应理解为制粒工艺未解决,颗粒流动性不好,不适宜机器填充,另题研究解决.
关于加强中药前处理和提取监督管理工作
——国药监安[2002]84号
(1)中药前处理和提取 是中药生产的重要工序,也是保证中成药质量的关键环节.各中药生产企业在实施GMP改造过程中应根据生产工艺要求,合理设置中药前处理和提取车间.
(2)新建和改,扩建的中药生产企业,受环境保护等因素限制,经所在省,自治区,直辖市药品监督管理局同意后,可在本辖区内异地建立中药前处理和提取车间.异地建立提取车间的企业,应在运输过程中采取有效措施,保证提取物质量.
(3)集团内部中药生产企业可共用一个前处理和提取车间,该车间应归属于集团公司内部一个生产企业.共用车间的企业应有切实可行的质量保证体系和管理措施,制定严格的质量控制标准,并报经所在省,自治区,直辖市药品监督管理局批准.
(4)经所在省,自治区,直辖市的药品监督管理局批准,企业可以委托其它已取得药品GMP证书的中药企业进行中药提取加工(应在本辖区内委托,不提倡跨省委托).委托方应制定提取物的含量测定或指纹图谱等可控的质量标准,并提供必要的技术文件.委托加工期间,委托方应派质量技术人员进行生产全过程的质量监控和技术指导,以保证中药提取物和最终成品的质量.同时,委托方应保留中药提取的批生产记录原件,以保证最终成品的质量具有可追溯性.药品质量的法律责任由委托方承担.
(5)为确保药品质量,中药无菌制剂的提取不得委托加工.
含药膏贴类产品实施药品GMP有关问题
——药品认证交流第四期,食药监安函[2003]27号
《药品生产质量管理规范》(1998年修订)中已对含药膏贴类产品的生产质量管理提出相应的要求,指出非创面外用中药制剂生产厂房门窗能密闭,必要时有良好的除湿,排风,排尘,降温等设施,人员,物料进出及生产操作应参照洁净室(区)管理.含药膏贴类产品的生产企业,其制水系统设置,制(存)膏设备(容器)的专用及洁净区车间(含参照洁净区管理的车间)的温湿度控制等问题,可根据药品GMP原则和企业的实际情况,灵活掌握处理.
关于小容量注射剂与口服液共线的问题
——药品认证交流第八期
口服液,注射剂是不同剂型,其生产用水,工艺控制点,质检标准等不同,在同一条生产线上生产不利于保证产品质量.因此,国家食品药品监督管理局不同意在已通过GMP认证的小容量注射剂生产线上生产口服液并认证.
关于停止使用普通天然胶塞事项
——药品认证交流第八期
关于普通天然胶塞淘汰的要求,按照国家有关产业政策和国家食品药品监督管理局相关通知的规定,为保证药品质量,自2005年1月1日起停止使用普通天然胶塞
(不包括口服固体制剂包装用的胶塞,垫片,垫圈)作为药品(包括医院制剂)的包装.
关于注射剂共用生产场地现场检查的要求
——药品认证交流第11期,2005年10月海南会议决定
共用生产场地,是指冻干粉针剂,粉针剂和小容量注射剂等无菌药品的生产共用人员和物料进出系统和工艺系统(例如原辅料称量,配料,药品内包装容器的处理和工,器具洗涤,灭菌,贮存等工艺用辅助功能房间)的制药生产系统.这种共用式生产系统的
特点主要是"共用"一切包括人员在内的起相同功能作用的装备和洁净/无菌环境.
最终灭菌和非最终灭菌两种获得无菌药品的途径所决定的药品无菌性保证理念设计和建设的生产场地显然应是不同的.要使这两类无菌药品共用一个生产场地,主要应考虑和确认这两类无菌药品在生产过程中能否会发生微生物污染和固体微粒的交叉污染.在共用场地的情况下,会不会发生微生物污染和固体微粒交叉污染,需要根据药品的除菌(灭菌)方式,生产方法和生产安排和组合方式等方面的具体科学考虑.
这里要说明的是:上述无菌药品共用生产场地分析讨论的前堤是符合国家规定可以在同一生产厂房和空气净化系统的生产条件进行.GMP规范中规定需使用独立建筑
物的药品生产场地(如青霉素类药品的生产)和可在同一建筑物内,但需独立空气净化系统的药品生产场地(如 -内酰胺类药品的生产)不在本要求的讨论范围.大容量注射剂与其它剂型共线问题也不在本要求的讨论范围内.
(1)共用生产场地的组合分类
A,两种采取非最终灭菌方式生产的注射剂.
B,采用非最终灭菌方式生产的注射剂与采用最终灭菌方式生产的注射剂.
C,采用非最终灭菌方式生产的粉末分装制剂与液体分装制剂.
D,采用最终灭菌方式生产的注射剂与非最终灭菌方式生产的粉末分装制剂.
E,三种无菌药品共用生产场地.
①三种均为非最终灭菌方式生产的注射剂.
②其中一种为最终灭菌方式生产的注射剂.
(2)注射剂共线或共用生产区域及空气净化系统的原则
A,非最终灭菌的注射剂和最终灭菌小容量注射剂的生产 应严格按照《药品生产质量管理规范》(1998年修订)及附录的要求进行合理设置和布局.冻干粉针剂的灌装和压塞应在100级或10000级背景下的局部100级环境下进行,小容量注射剂的灌封应在10000级环境下
进行.
B,冻干粉针剂等非最终灭菌无菌制剂的灌装间是生产过程中最核心的区域.按照WHO的洁净级别区域划分原则,冻干粉针剂灌装应在静态100级(B级)背景下局部动态100级(A级)内进行,即B+A.由于小容量注射剂的熔封操作可能带来水汽,尘粒,玻屑等,如果
其回排风系统安装,维护得不恰当的话,将会对冻干粉针的生产带来风险.因此,从产品质量风险方面考虑,不主张企业将小容量注射剂的灌装安排在冻干粉针剂的灌装间内.
C,对个别企业小容量注射剂和冻干粉针剂共用生产线问题,虽然企业采取了一定的措施,如小容量注射剂的生产严格按照冻干粉针剂的生产要求进行物料处理(药液经除菌过滤,安瓿和装安瓿的框架等生产设备经灭菌后传入无菌灌装区等),并且不同时生产以避免交叉污染.表面上看对冻干粉针剂的质量没有很直接的威胁,但由于我国药品GMP对冻干粉针剂生产环境标准要求偏低,尚没有明确的动态环境监控标准要求,验证工作可靠程度以及从事生产和质量管理各级人员的质量意识也存在质疑;另外,小容量注射剂生产过程所增加的除菌过滤是否会影响一些产品的有效性,是否涉及改变生产工艺问题等.出于上述因素考虑,不宜提倡此类做法.否则各药品生产企业效仿开来,将会给我国非最终灭菌无菌制剂用药的安全性带来一定的影响.
D,对个别企业将冻干粉针剂灌装操作和大容量注射剂灌装操作设在同一生产区域并共用同一空气净化系统,表面上看灌装间是独立的,但却未从根本上解决非最终灭菌无菌制剂无菌保障特殊操作问题,如有菌操作和无菌操作未合理分开等.此类做法从厂房的设置,布局上存在着一定的缺陷,不是后期的管理能予以弥补的.因此,从产品无菌保障度和实施药品GMP的根本宗旨考虑,不允许我国的药品生产企业存在该类做法.
(3)注射剂共线或共用生产区域及空气净化系统工艺过程的基本要求
A,小瓶或安瓿须经干热灭菌后进入无菌灌装间,药液须经除菌过滤后进入无菌操作间.如果轧盖设在万级区,则铝盖须经灭菌后进入无菌操作间.
B,无菌室内用的小车必须消毒,如小车经过物料缓冲间退出该区域须清洁并消毒或灭菌后再进入无菌操作间.如采用传送带形式,应分段设置传送带, 在无菌操作区的传送带须定期清洁消毒.
C,除菌过滤用过滤器在连续过滤灌装的情况下,使用串联方式(两只过滤器串接),确保除菌过滤安全.
D,无菌操作间的空气质量(动态指标),关键设备表面 微生物污染情况,人员的手,工作服的卫生状态须每批监控;监控情况要求进入批档案,作为质量管理部门评估产品无菌状态的依据.
E,每年须进行再验证,通过培养基灌装的方式确认无菌保证书的条件(包括人员).
F,当可灭菌产品采用无菌工艺生产时,最终可灭菌产品要按无菌操作处理.最终灭菌产品即使采用非 最终灭菌产品的无菌制造方法生产,也不得免除最终灭菌工序.
G,无菌操作室不设置水池及地漏;更衣室,物料缓冲间应设连锁装置或报警装置,防止污染空气倒灌;关键操作间设压差表,规定压差范围.正常生产时超过压差范围,气流方向发生变化即作偏差论处,须调查处理.
H,人员的进入必须穿无菌衣(防静电服灭菌),无菌鞋,无菌手套及无菌口罩,严格遵循无菌区进入的书面规程.
I, 所用的清洁工具必须经清洁,消毒或灭菌,无菌操作区清洁结束后应立即从无菌区取出.换言之,与其它低级别的洁具间不同,在无菌操作间/区只保留干燥,已灭菌的清洁工具或必要的消毒剂,不允许保留湿的清洁用具.所用的消毒剂必须除菌过滤.
J, 所用的容器,工器具,过滤器及胶塞均须灭菌或消毒.
3,对实施GMP(1998年修订)提出了新的要求
——国药监安[2001]448号,[2002]442号,[2003]110号,
国食药监安[2004]108号,药品认证交流材料.
● 2004年6月30日以前,我国所有药品制剂和原料药的生产必须符合GMP要求,并取得"药品GMP"证书.生产血液制品,粉针剂和大容量注射剂,小容量注射剂企业,在1998年12月31日(国药管安[1998]110号),2000年12月31日(国药管[1999]261号), 2002年12月31日(国药管安[1999]261号)后,仍未取得该剂型或类别"药品GMP证书"的,一律不得生产该剂型或类别药品.生产其它剂型,类别药品的企业,自2004年7月1日起,
凡未取得相应剂型或类别"药品GMP证书"的,一律停止其生产.新开办药品生产企业(包括新增生产范围,新建生产车间)必须通过GMP认证,取得"药品GMP证书"后,方可生产.凡未取得"药品GMP证书"的药品生产企业,一律不得接受相应剂型药品的委托生产.
关于两级GMP认证的要求
各省,自治 区,直辖市开展省级药品GMP认证后,国家局不再受理该省(区,市)所辖企业提出的规定类别或剂型的GMP认证申请.
根据《药品管理法》及《药品管理法实施条例》的规定,由国家药品监督管理局和由省,自治区,直辖市药品监督管理局颁发 的《药品GMP证书》具有同等法律效力,各有关部门在药品价格,招标采购及监督管理等活动中应予以同等对待.
"药品GMP认证审查公告"定期发布,每月1日和15日发布两次(遇有节假日顺延).各省,自治区,直辖市药品监督局将已通过省级认证的企业情况(包括企业名称,证书编号,认证范围,现场检查时间,审批日期,检查员名单等)及时报国家药品监督管理局安全监管司,以便统一发布公告.
《药品GMP证书》认证范围应按照《药品生产许可证》核定的生产范围填写.证书编号为:省,自治区,直辖市简称+字母+顺序号.国家药品监督管理局颁发的证书编号为:字母+顺序号.由负责认证的药品监督管理局按以下编号方法分别填写,"字母"项为英文大写字母,按顺序分别代表不同年份,"A"代表1999年,"B"代表2000年,"C"代表2001年, "D"代表2002年,依次类推;"顺序号"为四位阿拉伯数字自然顺序,中间不得有空号,跨年度继续上年度的顺序编号.
药品GMP证书有效期到期申请再认证的规定
《药品GMP证书》有效期限期满的药品生产企业,应按规定向省级食品药品监督管理局或国家食品药品监督管理局提出药品GMP认证申请.
国家食品药品监督管理局规定:由国家颁布的有效期为一年的《药品GMP证书》,期满后仍由国家食品药品监督管理局负责认证;由国家局颁发的有效期为五年的《药品GMP证书》,期满后按药品GMP两级认证办法进行,即由国家局负责认证的剂型,向国家食品药品监督管理局提出申请;由省局负责认证的剂型,向省级食品药品监督管理局提出申请.

原国家局颁发的《药品GMP证书》认证范围如即有注射剂,放射性药品,国家规定的生物制品,又有其它制剂的企业,期满后可以一并按程序向国家食品药品监督管理局提出申请.
如分别向国家食品药品监督管理局和省级食品药品监督管理局提出申请的需在向国家食品药品监督管理局申请药品GMP认证的申请表中注明.
关于GMP认证环保,消防的要求
为保证药品GMP质量,保护生态环境,国家食品药品监督管理局决定:药品生产企业的环境保护,废气废水排放,安全消防等须符合国家有关法律规定,所取得的有关合格证明,证书和标志,须列入药品GMP管理文件中.企业在申请药品GMP认证时,有关证明,证书和标志复印件应随申报资料一并上报.
关于选派观察员的要求
药品GMP认证现场检查观察员应是地市级以上药品监督管理部门选派的药品监督管理人员;检查疫苗车间,观察员应是省级药品监督管理部门人员.观察员代表当地药品监督管理部门,与药品GMP检查组协调和联络有关工作,现场检查中如发现企业有违背《药品管理法》及相关规定等问题,检查组应通过观察员及时移交所在省级食品药品监督管理局查处,并在检查报告中说明有关情况.
关于推进中药饮片等类别药品监督实施GMP的工作
(1)依据《药品管理法》及有关规定,为加强中药饮片,医用气体,体外诊断试剂的生产监督管理,国家食品药品监督 管理局决定推进中药饮片,医用气体,体外诊断试剂等类别药品监督实施GMP工作.
自2006年1月1日起,所有按药品管理的体外生物诊断试剂生产企业必须在符合GMP的条件下生产;自2007年1月1日起,所有医用气体生产企业必须在符合GMP的条件下生产;自2008年1月1日起,所有中药饮片生产企业必须在符合GMP的条件下生产.届时对未在规定期限内达到GMP要求并取得《药品GMP证书》的相关中药饮片,医用气体,体外生物诊断试剂生产企业一律停止生产.
(2)自2005年1月1日起,各省,自治区,直辖市食品药品监督管理局,负责对辖区内的中药饮片,医用气体生产企业的GMP认证工作;体外生物诊断试剂的认证工作继续由国家食品药品监督管理局负责.
其中中药饮片规定如下:
①核发中药饮片《药品GMP证书》时,其认证范围应注明含毒性饮片,含直接服用饮片及相应的炮制范围,包括净制,切制,炒制,炙制,煅制,蒸制等.
②原"直接入药(包括口服,用于非创伤面)中药饮片"现明确为"直接口服的中药饮片".直接口服的中药饮片其粉碎,过筛,内包装等生产厂房,应符合三十万级洁净区要求.
③ 毒性饮片的生产应有专用生产线,并在生产过程中注意安全防护.生产毒性饮片的企业应有当地环保部门出具的符合要求的相关证明文件.
④应进一步加强对仓储面积,设施的要求,需在阴凉库贮存的中药材,中药饮片,阴凉库面积应与生产规模相适应.
⑤ 露天凉晒问题应坚持"炮制后中药饮片不可露天干燥".
⑥ 工艺规程.中药饮片生产企业由于生产的品种较多,且各种炮制方法的生产工艺一致性相对统一,主要区别在工艺技术参数.故中药饮片生产企业的工艺规程可按炮制方法制定出制法通则,但每个品种应有各自的特殊规定,如;生产过程中的技术参数要求,原料,中间产品和成品的质量标准等.
⑦ 委托检验问题.企业应严格按国家标准对中药材和中药饮片进行全检,并具备检验用仪器.但气相色谱仪由于操作很难掌握,且稳定性较差,可委托具有检验资质的单位完成相关项目的检验.
其中医用气体规定如下:
① 医用氧改为医用气体.因目前的医用氧检查项目条款实际上涵盖了其它医用气体的检查条款,如将涉及医用的其他气体均包含在内,可以不必对其他医用气体再制定GMP评定标准,对个别气体有特殊要求的可单独列出.
② 医用氧应分为液态,气态.因实际存在只生产液态或气态氧的企业,其生产条件完全不同,故建议在括号内注明.
③ 因国家质量技术监督局已不允许有委托钢瓶,故强调企业必须有与生产能力相适应的自有气瓶,并只能充装自有气瓶.
④ 生产批号的划分原则:企业可按各自的情况规定为:以一槽车为一批(液氧);以储罐为一批(液氧);以一天分装量为一批(气态氧).生产批号必须做到可追踪.
⑤ 因钢瓶的有效期为3年,医用气体的有效期不得大于钢瓶有效期.