ucla研究生传播专业:不容忽视痛风的降尿酸治疗

不容忽视痛风的降尿酸治疗

欧洲抗风湿联盟（EULAR）关于痛风治疗的循证医学推荐及国内多位风湿病专家撰文均提及痛风治疗的原则、方法和重要性，其中作为痛风治疗不可或缺的组成部分——降尿酸治疗有着很重要的地位。近年来，有关降尿酸治疗的新观点和新方法不断涌现，因而很有必要再次提笔探讨和强调痛风的降尿酸治疗，以引起同行的关注。

一、降尿酸是痛风治疗的重要环节

痛风的生化基础是高尿酸血症。持续高尿酸血症如不积极控制，一方面可引起关节炎急性和反复发作，另一方面可引起尿路结石（发生率是血尿酸正常者的3倍）和尿酸性肾病，出现尿路梗阻或肾功能不全。此外，尿酸在体内可转化为促氧化剂，不仅刺激肾素-血管紧张素系统，还抑制内皮一氧化氮的释放，导致肾血管和其他血管的收缩，血压增高，出现动脉粥样硬化而发生冠心病和脑血管病等，高尿酸血症已成为心脑血管疾病的独立危险因素[5]。因此控制血尿酸水平关系到痛风患者的预后，是此类患者治疗的基石。

二、应掌握降尿酸治疗的策略及时机

“目标治疗”（treat-to-target）策略已引入痛风的治疗理念[6]。不管患者的性别、种族和年龄如何，血尿酸达6.8mg/dl(405umol/L)时均可析出晶体，故血尿酸的最佳目标控制值为6.0 mg/dl以下。但对于已有大量痛风石的慢性痛风患者，为加速痛风石的溶解，目标控制值应降至4 mg/dl以下。治疗过程中，降尿酸药应根据定期监测的尿酸值进行剂量调整，力求使血尿酸值始终保持在目标值以内，这样可使新的痛风石不再形成，已有痛风石逐步溶解，这种“目标治疗”也许能“治愈”痛风。

降尿酸治疗的时机宜早不宜晚，待出现肉眼可见的痛风石、慢性痛风性肾病或X线片上可见的关节破坏才开始降尿酸治疗太晚，目前多数学者认为，作为开始降尿酸治疗时机的急性关节炎发作频率应从以往的≥3次/年改为≥2次/年[7]，且近几年双能CT的临床应用已使发现微小痛风石的敏感性和特异性大大提高，有利于及早把握降尿酸的治疗时机[8]。无症状性高尿酸血症并非完全不需要降尿酸治疗，对于有痛风家族史、经饮食控制血尿酸仍>714μmol/L(12mg/dl)和（或）24h尿尿酸>1100mg(6.545mmol)仍需积极降尿酸。不过，关节炎急性发作时不是开始加降尿酸药的时机，而是需待急性发作完全控制后（多在终止发作后的3-6周）加用，以免发作期延长，但对于已使用了稳定剂量的降尿酸药再次急性发作时，则不再停用该降尿酸药。无明显间歇期的慢性痛风石性痛风发作，则需在使用非甾类抗炎药和（或）秋水仙碱的同时，尽早加用降尿酸药。

三、慎重选择不同类别的降尿酸药

降尿酸药可分为促尿酸排泄、抑制尿酸合成及促尿酸分解药三大类。促尿酸排泄药包括苯溴马龙、丙磺舒和苯磺唑酮等；抑制尿酸合成药包括别嘌醇和非布索坦（Febuxostat）；促进尿酸分解药包括拉布立酶(rasburicase) 和聚乙二醇尿酸酶(pegloticase)。对于60岁以下、肾功能正常或轻度损害(Ccr>50ml/min)、无痛风石和肾结石、正常饮食下24小时尿尿酸低于700mg(4.167mmol)的患者，应选择排尿酸药。而对于有中等程度以上肾功损

不容忽视痛风的降尿酸治疗

欧洲抗风湿联盟（EULAR）关于痛风治疗的循证医学推荐及国内多位风湿病专家撰文均提及痛风治疗的原则、方法和重要性[1-3]，其中作为痛风治疗不可或缺的组成部分——降尿酸治疗有着很重要的地位。近年来，有关降尿酸治疗的新观点和新方法不断涌现，因而很有必要再次提笔探讨和强调痛风的降尿酸治疗，以引起同行的关注。北京大学第三医院风湿免疫科刘湘源

一、降尿酸是痛风治疗的重要环节

痛风的生化基础是高尿酸血症。持续高尿酸血症如不积极控制，一方面可引起关节炎急性和反复发作，另一方面可引起尿路结石（发生率是血尿酸正常者的3倍）和尿酸性肾病，出现尿路梗阻或肾功能不全。此外，尿酸在体内可转化为促氧化剂，不仅刺激肾素-血管紧张素系统，还抑制内皮一氧化氮的释放，导致肾血管和其他血管的收缩，血压增高，出现动脉粥样硬化而发生冠心病和脑血管病等[4]，高尿酸血症已成为心脑血管疾病的独立危险因素[5]。因此控制血尿酸水平关系到痛风患者的预后，是此类患者治疗的基石。

二、应掌握降尿酸治疗的策略及时机

“目标治疗”（treat-to-target）策略已引入痛风的治疗理念[6]。不管患者的性别、种族和年龄如何，血尿酸达6.8mg/dl(405umol/L)时均可析出晶体，故血尿酸的最佳目标控制值为6.0 mg/dl以下。但对于已有大量痛风石的慢性痛风患者，为加速痛风石的溶解，目标控制值应降至4 mg/dl以下[7]。治疗过程中，降尿酸药应根据定期监测的尿酸值进行剂量调整，力求使血尿酸值始终保持在目标值以内，这样可使新的痛风石不再形成，已有痛风石逐步溶解，这种“目标治疗”也许能“治愈”痛风。

降尿酸治疗的时机宜早不宜晚，待出现肉眼可见的痛风石、慢性痛风性肾病或X线片上可见的关节破坏才开始降尿酸治疗太晚，目前多数学者认为，作为开始降尿酸治疗时机的急性关节炎发作频率应从以往的≥3次/年改为≥2次/年[7]，且近几年双能CT的临床应用已使发现微小痛风石的敏感性和特异性大大提高，有利于及早把握降尿酸的治疗时机[8]。无症状性高尿酸血症并非完全不需要降尿酸治疗，对于有痛风家族史、经饮食控制血尿酸仍>714μmol/L(12mg/dl)和（或）24h尿尿酸>1100mg(6.545mmol)仍需积极降尿酸。不过，关节炎急性发作时不是开始加降尿酸药的时机，而是需待急性发作完全控制后（多在终止发作后的3~6周）加用，以免发作期延长，但对于已使用了稳定剂量的降尿酸药再次急性发作时，则不再停用该降尿酸药。无明显间歇期的慢性痛风石性痛风发作，则需在使用非甾类抗炎药和（或）秋水仙碱的同时，尽早加用降尿酸药。

三、慎重选择不同类别的降尿酸药

    降尿酸药可分为促尿酸排泄、抑制尿酸合成及促尿酸分解药三大类。促尿酸排泄药包括苯溴马龙、丙磺舒和苯磺唑酮等；抑制尿酸合成药包括别嘌醇和非布索坦（Febuxostat）；促进尿酸分解药包括拉布立酶(rasburicase) 和聚乙二醇尿酸酶(pegloticase)。

    对于60岁以下、肾功能正常或轻度损害(Ccr>50ml/min)、无痛风石和肾结石、正常饮食下24小时尿尿酸低于700mg(4.167mmol)的患者，应选择排尿酸药。而对于有中等程度以上肾功损害(Ccr<35ml/min)、普通饮食情况下24小时尿酸量大于800mg（4.76mmol）、或有痛风石的患者应选抑制合成尿酸药或促进尿酸分解药。总体来说，疾病早中期以选促尿酸排泄药为主，疾病中晚期以选抑制尿酸合成或促进尿酸分解药为主。

在促尿酸排泄药中，丙磺舒的不良反应和药物相互作用较多，且对肾功能要求更高，故临床上使用要慎重，而苯溴马龙对肾功能的要求可放宽到肌酐清除率>25 ml/min ，使用较安全。对于HLA-B58阳性、有慢性肾病及用噻嗪类利尿剂的患者使用别嘌醇时，应警惕其可能出现的超敏反应综合征，因死亡率达20％。对于仅因出现皮疹而不能耐受别嘌醇者可行脱敏疗法，或服别嘌醇的活性代谢产物氧嘌醇（oxypurinol）或换用非布索坦。非布索坦已于去年2月份被美国FDA批准上市，因无嘌呤样核心结构，主要适合于别嘌呤过敏、不耐受或治疗失败者，其抑制尿酸生成强度更高，每日80mg 或120mg的非布索坦能在2周内明显降低血尿酸水平，近60%的患者能在3个月内达到目标值，对轻中度肾功能不全者也安全有效。

    因人体缺乏尿酸酶而不能把尿酸降解为溶解度很高的尿囊素，故补充这种人工合成的尿酸酶可弥补这种缺陷，具有较好的应用前景，如聚乙二醇尿酸酶治疗伴痛风石的严重痛风患者6个月后，42%患者的血尿酸值达标，到第13周和第25周则分别有20%和40%患者的痛风石完全消失。但这类药最大的问题是抗原性较强，易过敏，需静脉注射，故目前欧美尚未批准上市用于痛风的降尿酸治疗，仅短期用于有大量痛风石的慢性难治性痛风，以消耗尿酸池，之后换用其他降尿酸药长期维持疗效。对于肾功能衰竭者，可用这类药物替代别嘌醇或与别嘌醇联合应用 。

临床上，应提倡根据痛风患者所并发的疾病来选择“一箭双雕”的药物。有高血压的痛风患者可选择氯沙坦或氨氯地平，国内外研究已肯定了氯沙坦兼有降尿酸和降压作用，且安全性良好，还能通过提高尿pH 值，不增加尿路结晶的形成 。第三代钙离子拮抗剂氨氯地平也兼有降尿酸和降压作用，能明显降低肾移植后用环孢素A诱发的高尿酸血症的尿酸水平。伴高血脂症的痛风患者可选择非诺贝特（Fenofibrate）或阿托伐他汀（atorvastatin），两者降血脂的同时也降尿酸，前者适于以甘油三酯增高为主者，后者适于以胆固醇增高为主者。非诺贝特200mg/d治疗3周或160mg/d治疗2个月后血尿酸可分别降低19%和23%。非诺贝特还有一定的抗炎特性，降尿酸时较少诱发痛风的急性发作。不过，以上这些具有“一箭双雕”药的降尿酸作用相对较弱。对于顽固性高尿酸血症者经单一用药无效者，可联合不同作用机制的药物治疗，如氯沙坦和非诺贝特与抑制尿酸合成药，或促尿酸排泄药与抑制尿酸合成药联合等。

四、降尿酸时应预防痛风的急性发作

    降尿酸疗效越好，痛风的发作越频繁，尤其是治疗的头1年内诱发发作的危险性明显增高。为预防发作，应采取如下方法：（1）平稳降尿酸和防止尿酸剧烈波动：降尿酸药应从小剂量开始逐渐增量，如美国FDA的指南提出，别嘌醇起始100mg/d，逐步增大，最大量800mg/d。一旦用上降尿酸药后，如再次发作，则该降尿酸药剂量维持不变或仅做微调。（2）同时应用非甾类抗炎药或秋水仙碱：持续应用至少4~6周，甚至半年以上。不过，尽管如此，仍有约70％使用促尿酸分解药患者可出现痛风关节炎的发作。（3）可选弱效降尿酸药如非诺贝特等：因非诺贝特降尿酸时很少引起痛风的急性发作，故对于伴高血脂的痛风患者来说，以服用非诺贝特开始更为合适。

    降尿酸治疗时，还应强调非药物疗法包括饮食控制、禁酒和多饮水等，并加用碱性药如碳酸氢钠或乙酰唑胺（后者适于合并心功能不全者），停用能使血尿酸增高的利尿剂。尤其是用排尿酸药者应大量饮水(饮水量>2000ml/d)和并用碱性药，碱性药的剂量应根据尿pH值来增减，使尿pH维持在6.2--6.8。

      (Ccr<35ml/min)、普通饮食情况下24小时尿酸量大于800mg（4.76mmol）、或有痛风石的患者应选抑制合成尿酸药或促进尿酸分解药。总体来说，疾病早中期以选促尿酸排泄药为主，疾病中晚期以选抑制尿酸合成或促进尿酸分解药为主。

在促尿酸排泄药中，丙磺舒的不良反应和药物相互作用较多，且对肾功能要求更高，故临床上使用要慎重，而苯溴马龙对肾功能的要求可放宽到肌酐清除率>25 ml/min ，使用较安全。对于HLA-B58阳性、有慢性肾病及用噻嗪类利尿剂的患者使用别嘌醇时，应警惕其可能出现的超敏反应综合征，因死亡率达20％。对于仅因出现皮疹而不能耐受别嘌醇者可行脱敏疗法，或服别嘌醇的活性代谢产物氧嘌醇（oxypurinol）或换用非布索坦。非布索坦已于去年2月份被美国FDA批准上市，因无嘌呤样核心结构，主要适合于别嘌呤过敏、不耐受或治疗失败者，其抑制尿酸生成强度更高，每日80mg 或120mg的非布索坦能在2周内明显降低血尿酸水平，近60%的患者能在3个月内达到目标值，对轻中度肾功能不全者也安全有效。

    因人体缺乏尿酸酶而不能把尿酸降解为溶解度很高的尿囊素，故补充这种人工合成的尿酸酶可弥补这种缺陷，具有较好的应用前景，如聚乙二醇尿酸酶治疗伴痛风石的严重痛风患者6个月后，42%患者的血尿酸值达标，到第13周和第25周则分别有20%和40%患者的痛风石完全消失。但这类药最大的问题是抗原性较强，易过敏，需静脉注射，故目前欧美尚未批准上市用于痛风的降尿酸治疗，仅短期用于有大量痛风石的慢性难治性痛风，以消耗尿酸池，之后换用其他降尿酸药长期维持疗效。对于肾功能衰竭者，可用这类药物替代别嘌醇或与别嘌醇联合应用 。

临床上，应提倡根据痛风患者所并发的疾病来选择“一箭双雕”的药物。有高血压的痛风患者可选择氯沙坦或氨氯地平，国内外研究已肯定了氯沙坦兼有降尿酸和降压作用，且安全性良好，还能通过提高尿pH 值，不增加尿路结晶的形成 。第三代钙离子拮抗剂氨氯地平也兼有降尿酸和降压作用，能明显降低肾移植后用环孢素A诱发的高尿酸血症的尿酸水平。伴高血脂症的痛风患者可选择非诺贝特（Fenofibrate）或阿托伐他汀（atorvastatin），两者降血脂的同时也降尿酸，前者适于以甘油三酯增高为主者，后者适于以胆固醇增高为主者。非诺贝特200mg/d治疗3周或160mg/d治疗2个月后血尿酸可分别降低19%和23%。非诺贝特还有一定的抗炎特性，降尿酸时较少诱发痛风的急性发作[24]。不过，以上这些具有“一箭双雕”药的降尿酸作用相对较弱。对于顽固性高尿酸血症者经单一用药无效者，可联合不同作用机制的药物治疗，如氯沙坦和非诺贝特与抑制尿酸合成药，或促尿酸排泄药与抑制尿酸合成药联合等。

四、降尿酸时应预防痛风的急性发作

降尿酸疗效越好，痛风的发作越频繁，尤其是治疗的头1年内诱发发作的危险性明显增高。为预防发作，应采取如下方法：（1）平稳降尿酸和防止尿酸剧烈波动：降尿酸药应从小剂量开始逐渐增量，如美国FDA的指南提出，别嘌醇起始100mg/d，逐步增大，最大量800mg/d。一旦用上降尿酸药后，如再次发作，则该降尿酸药剂量维持不变或仅做微调。（2）同时应用非甾类抗炎药或秋水仙碱：持续应用至少4~6周，甚至半年以上。不过，尽管如此，仍有约70％使用促尿酸分解药患者可出现痛风关节炎的发作。（3）可选弱效降尿酸药如非诺贝特等：因非诺贝特降尿酸时很少引起痛风的急性发作，故对于伴高血脂的痛风患者来说，以服用非诺贝特开始更为合适。

降尿酸治疗时，还应强调非药物疗法包括饮食控制、禁酒和多饮水等，并加用碱性药如碳酸氢钠或乙酰唑胺（后者适于合并心功能不全者），停用能使血尿酸增高的利尿剂。尤其是用排尿酸药者应大量饮水(饮水量>2000ml/d)和并用碱性药，碱性药的剂量应根据尿pH值来增减，使尿pH维持在6.2~6.8。