安科生物:人源化抗肿瘤抗体新药研制开发及人源化抗体生产技术平台建立的可行性研究报告

www.stockstar.com 2010-9-30 0:00:00　证券时报社保入场1300亿 5机构火速建仓！(附股)六部委接中央密令救市 2012中央一号行情爆发！(名单)[字体：大 中 小] 收藏 订阅 RSS 分享 打印 [网友评论0条] [ 手机也能看]     人源化抗肿瘤抗体新药研制开发及人源化抗体生产技术平台建立的可行性研究报告

　　

　　摘要:安科生物与上海康岱生物医药技术有限公司签订技术开发合同进行人源化抗肿瘤抗体新药研究及其哺乳动物细胞生产技术平台的建立,该项目研究的人源化抗肿瘤抗体新药临床适应症主要应用于乳腺癌、胃癌和卵巢癌的治疗。按治疗性生物制品注册分类2类进行药学、药效学、药代、安全性评价等进行研究开发,目标是获得新生物制品临床研究批件。项目本次计划使用超募资金2200万元。

　　一、 研究背景我国在大肠杆菌等原核表达系统生产生物技术药物方面有着比较完善的研究、开发和生产技术,从基因重组技术、大规模发酵技术到规模化蛋白质制备技术,以及生物制品质量控制和药物评价等方面,与欧美等发达国家相比,并没有太大的差距。但我国哺乳细胞无血清大规模培养和高表达系统与欧美存在着很大的差距,从2000年以后,哺乳动物细胞表达系统更受欧美等国家的制药公司的重视。目前,欧美国家哺乳动物细胞表达的产品占60%~70%,治疗性抗体是哺乳动物细胞表达的主要产品,并且这个比例在迅速扩大。

　　据报道,抗体药物1997年的销售额仅有3.1亿美元,近几年增长速度较快,2006年是206亿美元,2007年258亿美元,2008年已超过400亿美元,从1997年到现在增长了100多倍。2000年抗体药物销售额仅占生物技术药物的五分之一,而2008年已经增长至三分之一。抗体的产业化研究已经有15年的历史,抗体药物的发展速度非常快。我国抗体的产业化研究水平与欧美发达国家还有很大的差距。

　　我国政府与古巴政府的合作研究项目人源化抗体泰欣生刚上市,也是我国第一个研制出的人源化抗体产品。从全球已上市的30个抗体药物来看,抗肿瘤抗体占53.8%,超过一半。第二位是抗自身免疫性疾病抗体药物,随后是器官移植、抗感染和心血管疾病等抗体药物。

　　人源化抗体研制是国家生物产业中重点支持和鼓励发展的重点领域。国家陆续出台了一系列规划和政策,推动我国生物制药产业的高速增长。2007年国家发改委发布的《生物产业发展“十一五”规划》明确提出,面向健康领域的重大需求,把生物医药作为生物产业的重点来推进,大力加强生物制药产业创新体系建设,并组织实施重大产业化专项。《国家中长期科学和技术发展规划纲要(2006-2020)》中将生物技术、信息技术和新材料技术等列为“前沿技术”,加以重点发展支持;国家“十一五”科学技术发展规划把“优先发展生物制药产业”作为生物技术产业发展的重点。2009年6月,国务院出台了《关于促进生物产业加快发展若干政策》,更是将包括生物医药在内的生物产业发展提高到了一个前所未有的高度。

　　目前,国内人源化抗肿瘤抗体进入临床研究的品种不超过十个。

　　二、 合作开发的原因人源化抗体药物已经成为生物制药领域重要组成部分,成为国内外研究开发的热点。目前由于人源化抗体生产技术难度大,我们国家整体的抗体生产水平与欧美国家差距还比较大,我们公司现有技术力量主要集中在原核系统表达蛋白质药物的研究及产业化,在哺乳动物细胞抗体生产技术研究方面涉及较少,且本身的技术水平、人员力量还没有达到自身开发人源化抗体新药的能力;若我公司自主研发此项目,估计需要10-15年的时间,增加了公司的机会成本。为了提升我公司在生物制药方面的核心竞争力,在未来的人源化抗体生物制药领域占有一定的市场份额,公司从战略上考虑,决定采用合作开发的形式进行人源化抗体抗肿瘤药物及人源化抗体生产技术平台建立研究。

　　合作开发研究内容:

　　

　　(1)技术方提供细胞株开发、建立细胞库、开发符合SFDA临床前要求的抗体生产工艺,并完全移交给甲方;

　　

　　(2)技术方提供符合SFDA规定要求的供药生产资料,包括实验记录、总结、图谱,以及使用的试剂物料、仪器设备的清单和证明性文件,并对数据的真实性负责;承担SFDA对其研究内容的现场查核义务;

　　

　　(3)开发过程中,接受资金方的项目进度、质量监管;

　　技术方保证所开发的工艺有可转移性, 包括但并不限于所用原材料必须有可商业化的来源;

　　

　　(4)基于本项目的合作开发,技术方负责提供资金方人员大规模生产的相关技术培训;

　　三、与上海康岱生物医药技术有限公司合作开发的可行性 上海康岱生物医药技术有限公司(以下简称“康岱生物”)住所为上海市张江高科技园区春晓路300号;法定代表人:丁邦;注册资本2900万;公司类型:有限责任公司(国内合资);经营范围:生物医药的研发、生物技术服务;营业执照注册号:310115001122799。

　　上海康岱生物医药技术有限公司,是一家具有全球经营规模和国际领先技术的抗体类复杂蛋白研发公司,公司管理层有多年欧美国家抗体类新药开发、工艺优化、生产和质量管理的丰富经验。公司拥有国际先进水平的大规模动物细胞培养技术平台,专业从事复杂糖基化蛋白类生物医药的研发及生产; 2009年与美国Life Technologies 签订战略合作协议,共同为细胞因子和单克隆抗体等生物医药的研发提供高质量的技术服务;2010年为国内某著名企业提供某抗体的临床批件药学一条龙服务,短期内完成从细胞株筛选到临床批件申报。目前,使用康岱生物的技术平台的产品中已经有两个在我国上市、1个即将上市、1个在临床阶段、5个即将申报临床批件。康岱生物致力于推动我国大规模细胞培养产业的发展,成为国际领先的抗体类医药研发机构及CRO/CMO,协助我国提高生物制品的整体水平。

　　康岱生物的技术人员经过生物医药领域多年的经验积累,已经建立并完善了多个国际先进水平的技术平台:高特异性抗体筛选和人源化技术平台(先进的噬菌体展示技术和成熟的抗体人源化技术);无血清高表达稳定CHO细胞株构建平台;高效无血清、无蛋白培养基开发平台;大规模高密度高表达动物细胞培养平台;高纯度蛋白纯化和生物活性分析平台;生物医药制剂开发平台。

　　康岱生物的国际化生物医药研发及生产团队在国内外具有领先地位。公司管理层具有在欧美国家多年抗体类新药开发、工艺优化、生产和质量管理的丰富经验。目前,其中归国留学人员11名。每个技术平台都有来自欧美著名院校,具有全球著名医药企业或生物技术公司的平均12年的研发、生产和管理经验的专家。设备设施优势:康岱生物的6大技术服务平台,拥有多台套进口生物反应器(1L、5L、40L、50L、500L、750L),6套Akta自动纯化系统(2x Bioprocess、1x pilot、1x explorer、2x prime),能纯化到公斤级蛋白产品。

　　董事会对上海康岱生物医药技术有限公司分析后认为:康岱生物是技术服务公司,有多名核心技术核心技术人员具有欧美大型跨国制药公司的任职经历,且完成多个技术服务项目,本公司经过实地考察认为该公司具有承担抗体药物的研究开发能力和较强履约能力。

　　鉴于康岱生物公司有人源化抗体方面的开发能力,我们公司通过考察国内多家从事人源化抗体研发的公司的实力,经过慎重考虑,决定与该公司进行合作。

　　三、实施方案我公司与上海康岱生物医药技术有限公司达成协议,进行人源化抗肿瘤抗体研究。该项研究按照生物制品注册分类2类要求完成药学、药效学、药代、药理及安全性评价(包括毒代)等动物实验研究工作、注册资料的撰写及临床申报,计划在2012年底前完成并进行临床注册申报。并在此项目研究的基础上建立哺乳动物细胞生产技术平台。

　　药学研究:建立原始细胞库、主种子库、生产细胞库;小试细胞培养和纯化工艺技术;中试放大细胞培养和纯化工艺技术;生产工艺验证技术;产品质量分析技术;产品制剂工艺技术;产品质量规程的建立。

　　药效学研究:建立肿瘤细胞体外药效学实验和肿瘤裸鼠动物模型进行药效学研究。

　　药代学动力学研究:通过猴子动物实验研究本产品的吸收、分布、代谢和排泄动力学参数。

　　药理及安全性评价:通过猴子动物实验研究本产品在动物体内的药理作用以及它的毒理学研究,毒理学研究包括急性毒性、多次长期给药毒性、免疫原性、药物毒代等研究。

　　四、项目实施计划人源化抗肿瘤抗体新药研制,具有开发周期较长、投资大、风险高、回报率高的特点。本项目要获得预期的收益,在获得临床批件之后,还需要进行人体临床试验阶段,人体临床试验阶段需要I期、II期、III期临床试验,预计7-8年后获得生产批件,到获得生产批件预计需要8000万—1亿的资金投入。

　　本次使用公司超募资金,目标是获得临床批件,待此阶段完成后,将进行下一阶段研究实施,届时公司将严格按照法律法规有关规定履行相应程序。

　　按照研发进度分期支付,预计项目本次投资总额为2200万元。

　　

　　(1)2011年度计划:完成生产工艺及药学研制、动物的药效学研究、动物药代动力学的研究。

　　

　　(2)2012年度计划:完成动物的药理及安全性评价(包括毒代)研究;完成申报资料的撰写并进行注册申报工作。

　　五、项目实施的措施项目的组织管理措施:项目负责人全面负责项目研究计划的实施,对项目实施的进展、具体方案、经费、人员进行组织协调。

　　项目研制的资金保障:为保障该项目的研制顺利完成,计划投入本项目研制经费2200万元人民币。

　　六、本次计划目标成果及项目意义

　　1、项目本次使用超募资金的目标是获得临床研究批件。

　　此项目实施后申报获得的临床批件、新药证书和生产批件归本公司所有。

　　如果本项目因康岱生物单方面原因终止合作,在研究开发过程中获得的技术阶段性成果等相关权利或利益由安科生物单独享有。

　　2、获得临床批件后,在此项目研究的基础上建立人源化抗体生产技术平台。

　　哺乳动物细胞表达抗体产品的大规模制备技术是抗体药产业化的关键技术,通过本项目为载体,建立细胞大规模高密度培养、高表达、无血清、无动物源性蛋白细胞培养技术,纯化步骤简化;建立人源化单克隆抗体细胞培养工艺开发、优化技术平台;建立大规模单克隆抗体纯化工艺以及细胞病毒清除工艺技术平台;建立人源化单克隆抗体的质量分析方法技术平台;建立人源化单克隆抗体产品的质量规程;高浓度人源化抗体制剂制备技术平台。

　　该平台建立的重要意义:在此平台建立的基础上,为公司后来开发复杂蛋白和人源化抗体的研究开发打下坚实的基础。七、项目的市场分析及经济效益分析乳腺癌在我国已经成为对女性威胁最大的恶性肿瘤,每年有约20万名妇女新患乳腺癌。我国胃癌新增发病约10万人/年,死亡16左右万人/年,占全部恶性肿瘤死亡的23.2%。我国卵巢癌每年新增患者约1.5万人/年。

　　产业化设计按2X 1000L的生物反应器规模进行设计,达产后每批可生产3400支左右,年产量可达40000支左右,参考目前市场同类产品her2人源化抗体的市场定价,按1.5万元/支(国外同类产品零售价格2.1万元/支),年产值为6亿元左右。

　　八、药学开发经费的支出计划及风险控制

　　1、合同生效之日,甲方(安徽安科生物工程(集团)股份有限公司)按照甲方的项目计划安排发给乙方(上海康岱生物医药技术有限公司)项目启动书,并在十五个工作日内预付该项目研究开发经费和报酬的20%供启动该项目及订购到货周期长的物料。

　　2、乙方完成生产工艺的开发,开发成果符合合同约定并将结果以技术报告的形式提交甲方并经甲方确认验收。甲方确认验收合格后十五个工作日内向乙方支付该项目研究开发经费和报酬的30%。

　　3、乙方完成工艺放大生产规模,成功生产三批样品,开发成果符合合同约定并将结果以技术报告的形式提交甲方并经甲方确认验收。甲方确认验收合格后十五个工作日内向乙方支付该项目研究开发经费和报酬的30%。

　　4、乙方向甲方提交符合向SFDA申报资料要求的第7-14号资料并经甲方确认验收,甲方向乙方支付该项目研究开发经费和报酬的10%。

　　5、甲方获得临床研究批件,甲方向乙方支付该项目研究开发经费和报酬的10%。

　　6、若乙方未能按照本合同约定应达到的技术指标和参数中的条款向甲方提供有效技术开发和服务且在项目完成期限内经修正仍未达到上述技术指标和参数的,甲方有权以书面通知的形式解除合同。乙方应在收到甲方解除合作通知之日起10个工作日内,无条件退还甲方已支付的全部研究经费和服务费。我们公司严格按照上述条款严格控制风险。 九、风险分析

　　1.政策风险人源化抗体研制是国家生物产业中重点支持和鼓励发展的重点领域。国家陆续出台了一系列规划和政策,推动我国抗体药物的发展。 政策风险相对较小。

　　2.技术风险合同研究单位上海康岱生物医药技术有限公司位于张江高科技园区,是一家具有全球经营规模和国际领先技术的抗体类复杂蛋白研发及服务外包公司,公司管理层有多年欧美国家抗体类新药开发、工艺优化、生产和质量管理的丰富经验。公司拥有国际先进水平的大规模动物细胞培养技术平台,专业从事复杂糖基化蛋白类生物医药的研发及生产。

　　虽然上海康岱生物医药技术有限公司具有较为成熟的哺乳动物细胞表达的生产技术平台,但由于人源化抗体生产技术难度大,仍存在着一定的技术风险。

　　3.市场风险我们开发的人源化抗肿瘤抗体适用于乳腺癌、胃癌和卵巢癌的治疗。其中目前胃癌发病率占我国肿瘤发病率的第二位,为21.76%,乳腺癌占我国女性肿瘤发病率的第一位,这两种肿瘤都列为我国癌症防治重点,具有广阔的市场前景。

　　因为本产品研发周期较长,上市后可能面临激烈的市场竞争,导致本类产品市场价格下降,从而影响公司预期收益。

　　4.临床注册失败的风险如果该项目研究开发的技术指标未达到合同约定的要求,或者国家药品注册管理政策发生改变,将有可能导致该产品临床注册失败而不能获得临床批件。

　　5.其它风险本项目研发开发的目标是获得临床研究批件,但要获得预期的收益,还需要进行人体临床试验,预计7-8年后获得生产批件,获得生产批件预计需要8000万—1亿的资金投入,在此期间,可能存在一些其他的不确定因素,导致公司不能最终获得生产批件。综上所述,该项目为人源化抗肿瘤抗体新药研制开发及人源化抗体生产技术平台建立,如果项目成功实施,将会具有良好的社会效益和经济效益,能有效提高公司的资产回报率和股东价值最大化,该项目具有较高的可行性。