上海古籍出版社红楼梦:从循证医学角度合理使用阿司匹林治疗心血管疾病

  （本文作者：第二军医大学长海医院心血管内科 李松华）
　自20 世纪50 年代以来,抗生素的使用使传染病得到了有效的控制,发病率及死亡率大幅度下降,一些非传染性疾病如心血管疾病、卒中、恶性肿瘤在人类死亡原因序列中逐渐前移,成为三大主要死亡原因。中国是心脑血管疾病高发的地区,在人口老龄化趋势日益加速的情况下,如何有效地防治心脑血管疾病成为全社会共同的目标。
    1 　阿司匹林:预防心血管事件的基石
    1897 年,德国药剂师费利克斯·霍夫曼化学合成了一种性质稳定的化合物———乙酰水杨酸,标志着阿司匹林的诞生。之后的几十年里,阿司匹林作为一种经典的解热镇痛药应用于临床。1971 年,Vane阐述了阿司匹林的药理作用模式,使阿司匹林从解热镇痛药物发展成为防治心脑血管事件的抗血小板药物。此后,大量的循证医学证据奠定了阿司匹林在心脑血管事件防治中的基石地位,现在阿司匹林已经是抗血小板治疗的一线用药。绝大多数急性心血管事件都与动脉粥样斑块破裂基础上血小板的激活和血栓形成密切相关。应用阿司匹林抗血小板治疗主要是阻断血小板激活途径,防止血栓形成,达到“无血栓,无事件”的目的。
    2 　阿司匹林临床研究
    2. 1 　阿司匹林一级预防研究　一级预防是针对有危险因素但尚未发生心血管事件的人群,目的是防止心血管事件发生。内科医生健康研究(Physicians’ Healt h St udy , PHS)是阿司匹林一级预防的里程碑研究,旨在确定小剂量阿司匹林能否减少心血管疾病的死亡率。这项随机、双盲、安慰剂对照的临床研究共涉及22 071名受试者。试验组成员隔日口服阿司匹林325 mg ,原计划进行8 年,但由于阿司匹林疗效显著,伦理委员会在研究进行到第5 年时提前中止试验(平均随访时间60.2 个月) ,以保护安慰剂组受试者的利益。在PHS 中,阿司匹林组心肌梗死发生率显著降低了44 %;致死性和非致死性心肌梗死发生率均显著下降,其中致死性心肌梗死的死亡率降低了66 %( P = 0.007) ;阿司匹林使糖尿病病人首次心肌梗死相对危险降低61 %。在该研究中,阿司匹林组的出血性卒中发生率和胃肠道不良事件发生率略有升高,但与安慰剂组比较无显著性差异,提示小剂量阿司匹林是安全的。女性健康研究( Women ’ s Healt h St udy ,WHS)是阿司匹林针对女性最大规模的随机、双盲、安慰剂对照研究。这项研究共涉及39 876名健康女性受试者。试验组成员隔日口服阿司匹林100 mg ,平均随访10.1 年。对于65 岁以上老年女性的亚组分析结果显示,阿司匹林使首次心脑血管事件危险降低26 %,其中心肌梗死危险降低34 % ,缺血性卒中危险降低30 % ,均与安慰剂组有显著性差异( P ≤0.05) 。在WHS 中,试验组的出血性卒中发生率与安慰剂组无显著性差异,但胃肠道出血发生率较试验组更高(相对风险1.40 ,95 %可信区间1.07～1.83 , P = 0.02) 。Ridker 等在综合分析WHS 的研究结果后认为,小剂量阿司匹林在降低健康女性心肌梗死和卒中危险的同时,未增加出血性卒中的危险和心血管疾病所致死亡的发生率,说明其获益远大于风险。因此健康女性也可以安全服用阿司匹林,并获得重要收益。
    药物用于一级预防的适应证主要取决于病人获益风险比,阿司匹林可应用于所有获益大于风险的病人。美国预防特别工作组指南推荐10 年冠心病风险≥6 %的病人长期服用阿司匹林75～160 mg/ d作为一级预防用药。美国心脏协会( AmericanHeart Association ,A HA) 指南推荐10 年冠心病风险≥10 %的病人长期服用阿司匹林75～160 mg/ d作为一级预防用药。美国胸科医师协会(ACCP) 对有中等冠脉事件风险的病人(10 年风险≥10 %) 推荐服用阿司匹林75～160 mg/ d。中国专家共识建议下列髙危人群应用阿司匹林(75～100 mg/ d)进行一级预防: 血压控制基本满意( < 150/90 mmHg) 的高血压病人合并年龄在50 岁以上或具有靶器官损害,包括血浆肌酐中度增高或患有糖尿病;40 岁以上的2 型糖尿病病人,同时具有下列因素之一:有早发冠心病家族史、吸烟、高血压、超重与肥胖,尤其是腹型肥胖、蛋白尿及血脂异常。
    2. 2 　阿司匹林二级预防研究　二级预防是针对已经发生过心血管事件的人群,目的是改善预后,防止并发症和心血管事件复发。抗血小板治疗预防高危病人死亡、心肌梗死及卒中的随机临床试验协作荟萃分析(A TC 荟萃分析)总结了287 项阿司匹林二级预防的临床试验结果。对12 项研究的20 006例心肌梗死病人进行荟萃分析,结果显示抗血小板治疗使发生心脑血管事件的危险降低25 %。对15项研究的19 302例急性心肌梗死病人进行荟萃分析,结果表明抗血小板治疗可使病人发生心脑血管事件的危险显著降低达30 %。对相关研究进行荟萃分析,发现抗血小板治疗分别能使不稳定型心绞痛、冠脉血运重建和稳定型心绞痛病人心脑血管事件发生危险显著降低分别达46 %、53 %和33 % ,说明阿司匹林能使此类高危人群获益。A TC 研究结论证实,阿司匹林或其他抗血小板药物可使严重血管事件的风险下降约25 % ,这不仅是在稳定型或不稳定型心绞痛、急性心肌梗死、缺血性卒中及短暂性脑缺血发作病人中,而且在其他具有冠状动脉及外周动脉疾病和栓塞高风险的病人中也一样。抗血小板治疗的绝对益处远远超出了导致致死性及严重非致死性出血的绝对风险。
    2. 3 　正在进行的阿司匹林临床研究　尽管阿司匹林在心脑血管事件防治中的作用已经得到大量循证医学的证据和各国指南的一致推荐,但是对阿司匹林的研究仍在继续,下面介绍部分正在进行的研究。(1) 阿司匹林对无症状动脉粥样硬化试验(aspirinasymptomatic atherosclerosis t rial , AAA T) 把阿司匹林的应用领域进一步拓展到无症状的动脉粥样硬化人群,观察其预防新发心血管事件的疗效。小剂量阿司匹林对老年人可能有多重潜在益处,不仅可以降低冠心病和卒中的发生率,而且初步证据表明,对血管性风险因素进行治疗可降低血管性痴呆的发病率。Nil sson 等的研究表明,高剂量的阿司匹林可能通过其抗炎作用预防阿尔茨海默型或血管性痴呆,但是小剂量阿司匹林用于老年人心血管事件一级预防的风险与收益仍需要进一步确定。(2)阿司匹林降低老年人事件研究(aspirin in reducingevent s in the elderly , ASPREE) 旨在确定老年人心血管事件一级预防中常规使用小剂量阿司匹林是否有益。日本阿司匹林对糖尿病动脉粥样硬化一级预防研究(Japanese primary prevention of at heroscle-rosis wit h aspirin for diabetes , J-PAD) 旨在进一步寻找小剂量阿司匹林用于2 型糖尿病病人心血管事件一级预防的明确证据,尤其是用于亚洲2 型糖尿病病人的证据。
    此外,还有糖尿病心血管事件研究(a study ofcardiovascular event s in diabetes ,ASCEND) ,其目的是要明确对于没有闭塞性动脉疾病(oclusive ar-terial diseases ,OAD) 的糖尿病病人,小剂量肠溶阿司匹林和Ω23 脂肪酸能否降低心血管事件的风险,以及这些收益是否超过潜在的出血风险的增加。无症状性糖尿病动脉疾病进展的预防研究(preventionof progression of asymptomatic diabetic arterialdisease ,POPADAD) ,目的是确定在无症状外周动脉闭塞性疾病[踝肱压指数(ankle brachial pressureindexes ,ABPI) ≤0195 ]的病人中,小剂量肠溶阿司匹林和抗氧化药物单独或联合用药能否比安慰剂更有效地减少血管事件的发生。日本一级预防计划:阿司匹林对有一项或多项血管事件危险因素老年病人的作用( J apanese primary prevention projecwith aspirin in elderly patient s wit h one or morerisk factors of vascular event s ,J PPP) ,是第一个以研究小剂量肠溶阿司匹林,对伴有一个或多个心血管危险因素的日本老年病人,一级预防风险和收益比为目的的研究。无症状脑梗死新发脑血管事件的纵向分析( silent infarction longit udinal evaluationon new cerebrovascular event s ,SIL ENCE) ,目的是比较小剂量肠溶阿司匹林与安慰剂,在预防新发无症状脑损伤和卒中、短暂性脑缺血发作等有症状的脑血管事件方面的疗效和耐受性。该研究也将评价发生无症状脑梗死病人可能存在的认知功能减低,以及小剂量肠溶阿司匹林对这一病理进展的作用。阿司匹林预防复发性静脉血栓栓塞研究(aspirin toprevent recurrent venous thromboembolism ,ASPIRE) ,目的是要确定特发性静脉血栓栓塞病人使用口服抗凝剂华法林3～12 个月后,使用2 年小剂量肠溶阿司匹林预防症状性静脉血栓栓塞复发的作用是否优于安慰剂。华法林和阿司匹林:特发性静脉血栓栓塞病人口服抗凝剂6 个月后,应用阿司匹林预防复发性静脉血栓栓塞和心血管事件(war-farin and ASA : aspirin af ter 6 mont hs of oral anti-coagulant s for the prevention of recurrent V TE andCV event s in patient s wit h idiopathic V TE ,WARFASA) ,该研究的目的是要调查与安慰剂相比,特发性静脉血栓栓塞病人使用口服抗凝剂华法林治疗6 个月后,给予≥2 年的小剂量肠溶阿司匹林,能否有效预防症状性静脉血栓栓塞复发和心血管事件。
    3 　阿司匹林和氯吡格雷的比较
    作为二磷酸腺苷受体阻滞剂,氯吡格雷的抗血小板作用机制和阿司匹林不同,阿司匹林是通过抑制COX1 酶发挥抗血小板作用,因此二者合用能产生协同效应。阿司匹林是长期服用的一线药物,而氯吡格雷的适应证主要是经皮冠脉介入术(per-cutaneous coronary intervention ,PCI) 围手术期、部分非ST 段抬高型心肌梗死的急性冠脉综合征,以及ST 段抬高型急性心肌梗死等高危血管事件病人,可以和阿司匹林短期联合使用,以增强急性期抗栓疗效。
    氯吡格雷与阿司匹林降低缺血性事件的对照研究(clopidogrel versus aspirin in patient s at risk ofischaemic event s ,CAPRIE) 是迄今为止唯一一个将阿司匹林和氯吡格雷直接进行比较的多中心、前瞻性、随机双盲研究。结果显示,阿司匹林组和氯吡格雷组缺血性卒中、心肌梗死或血管疾病所致死亡的发生率分别为5.83 %和5.32 %( P < 0.05) ,分析结果显示,两者之间这一差异80 %来源于外周动脉疾病病人,阿司匹林和氯吡格雷对心肌梗死和缺血性卒中病人的作用无统计学差异,且在心肌梗死亚组中,阿司匹林有优于氯吡格雷的趋势。欧洲心脏协会在其2004 年抗栓指南中也指出,目前无证据显示氯吡格雷疗效优于阿司匹林,有待于进一步临床试验的评价。
    安慰剂加阿司匹林与氯吡格雷加阿司匹林预防动脉粥样硬化事件的对照研究(clopidogrel and as-pirin versus aspirin alone for t he prevention ofatherot hrombotic event s ,CHARISMA) ,目的是对照阿司匹林联合氯吡格雷和单独阿司匹林对于稳定性血管疾病病人和伴有多个高危因素的危险人群的疗效。结果显示,联合治疗组和阿司匹林组主要疗效终点无差异( P = 0.22) ,但联合治疗组中重度出血事件发生率显著增加( P = 0.04) 。次要疗效终点联合治疗组略优( P = 0.04) ,但是由于出血事件的增加而无净获益,同时医疗费用明显增加。亚组分析结果显示:多危险因素人群(一级预防人群) 主要疗效终点无组间差异,但联合治疗组因心血管疾病引起的死亡率显著高于阿司匹林组( P = 0.01) 。在心血管疾病亚组中(二级预防人群) ,联合治疗组主要疗效终点优于阿司匹林组( P = 0.046) ,但中度出血并发症的发生率也显著增高( P < 0.001) 。阿司匹林是心脑血管事件一级预防唯一具有循证医学证据的药物。对于二级预防,阿司匹林仍然是首选药物,合并使用氯吡格雷疗效不增加,而出血并发症显著增加。阿司匹林联合应用氯吡格雷的疗效与单独应用阿司匹林无显著差异,从另一个角度证实CAPRIE 的结果,即氯吡格雷的疗效不优于阿司匹林。这进一步确定了阿司匹林在抗血小板领域的基石地位。
    4 　阿司匹林在中国应用不足的现状
    2003 年全球最大的医药市场咨询调研公司(IMS) 的调查显示,中国的阿司匹林使用率偏低,冠心病人群的使用率仅为14.38 % ,卒中病人的使用率还不足14 %。张涓等分析阿司匹林使用不足的原因包括以下几方面。(1) 临床医生和病人对阿司匹林的益处认识不足,没有充分意识到服用阿司匹林预防心脑血管事件给个人、家庭和社会带来的巨大利益,因此没有把阿司匹林当做一级、二级预防必备的药品对待。(2) 临床医生没有按照指南推荐进行临床实践。(3) 部分医生虽然在处方中开具了阿司匹林,但忽略了长期使用的问题,导致病人未能坚持服用阿司匹林。(4) 许多医生由于担心阿司匹林的不良反应而使用低于指南推荐剂量的阿司匹林。
     5 　使用阿司匹林需要注意的几个问题
    5. 1 　服用剂量　A TC 研究对不同剂量的阿司匹林在预防严重心脑血管事件方面的疗效进行了荟萃分析,证实阿司匹林的长期使用最佳剂量为75 ～150 mg/ d,增加阿司匹林的剂量并不能增强其抗血小板的功效而不良反应增加, 剂量过小( < 75 mg/ d) 时,疗效不确定。长期服用小剂量(75～150 mg/ d) 阿司匹林,能够获得相对最佳的耐受性和疗效。在急性期,为了快速抑制血小板聚集,应该给予150～300 mg负荷剂量,肠溶片剂应该嚼服。
     5. 2 　服用疗程　Ferrari 等对1 236例急性冠脉综合征住院病人进行问卷调查,结果发现,中途停用阿司匹林的病人ST 段抬高型急性冠脉综合征再发率达39 % , 比持续服用阿司匹林病人高出18 %( P = 0.001) 。在1969 - 1999 年,Duke 心血管疾病数据库共纳入25 000例病人,问卷调查结果表明:坚持服用阿司匹林的病人,其10 年的生存率虽然与未服用阿司匹林的病人差异不明显,但20 年的生存率显著高于未曾服用阿司匹林的病人,以及曾经服用但后来未坚持服用的病人。
     阿司匹林作为心血管疾病预防和治疗的基础用药,可以保护各种心血管事件的高危人群,已获得广泛的循证医学证据的支持。由于它还具有服用方便、副作用小、价格低廉等优点,阿司匹林应广泛应用于心血管疾病病人的一级、二级预防,降低心血管事件的发生率。