吉西他滨联合奥沙利铂治疗晚期胰腺癌的临床观察

作者:作者：邵丽华，张若燕    作者单位：丹东市中医院肿瘤科，丹东 118000 来源：医学期刊 / 医药科学综合收藏本文章

【摘要】  　　目的： 观察吉西他滨联合奥沙利铂组成的GO方案治疗晚期胰腺癌的有效性和安全性。方法: 晚期胰腺癌27例，应用吉西他滨800mg/m2，静滴30分钟，d1、d8，奥沙利铂60mg/m2，静滴2小时，d2、d9，28天重复。至少接受2个周期的化疗，按照WHO标准进行评价。结果: 27例均可评价疗效，客观有效率22.2%，临床受益疗效分别为疼痛缓解率51.9%，行为状态改善率37%，体重状态改善率40.7%。主要不良反应为骨髓抑制、外周神经毒性及胃肠道反应，无治疗相关性死亡。结论: 吉西他滨联合奥沙利铂组成的GO方案治疗晚期胰腺癌疗效较好，不良反应可以耐受，值得深入研究。

【关键词】  胰腺癌；吉西他滨；奥沙利铂

　　Clinical Obserbation of Gemcitabine and Oxaliplatin in Treatment　of Advanced Pancreatic Cancer
   
　　Shao Li-hua，Zhang Ruo-yan

　　Department of Oncology，the Traditional Chinese Medicine Hospital of Dandong，Dangdong 118000，China

　　【ABSTRACT】 Objective: To observe the efficacy and safety of gemcitabine and oxaliplation in the patients with advanced pancreatic cancer.Methods:  27 patients were enrolled，they were treated with gemcitabine 800mg/m2 on days 1 and 8 and oxaliplation in 60mg/m2 on day 2 and 9 of a 4-week cycle.All patients received at least two cycles of this regimen.Estimation the effect of the WHO evaluation criteria.Results: 27 patients were evaluable.The overall response was 22.2%.clinical benefical rate were as follow: the pain relieve rate was 51.9%，Behavior condition relieve rate was 37%，weight condition relieve rate was 40.7%.the main adverse effect were myelosuppres，perpheral nerve toxicity，gastrointestinal action，and without correlative death.Conclusion: Gemcitabine and oxaliplatin showed encouraging activity and an acceptable toxicity in the patients with advanced pancreatic cancer.

　　【KEY WORDS】 Pancreatic neoplasms;Gemcitabine;Oxaliplatin

    胰腺癌占常见恶性肿瘤的1%~2%，在世界范围内，近年来有明显增加趋势，其死亡率已占恶性肿瘤的第5位［1］。胰腺癌的首选治疗方法为手术切除，但由于本病位置深在，起病隐袭，80%以上的患者在就诊时已属晚期，失去了根治性手术的机会。因此化疗成为治疗晚期胰腺癌的主要方法。我院参考国内外文献，自2006年2月~2008年2月采用吉西他滨（健择）联合奥沙利铂（艾恒）治疗27例晚期胰腺癌，取得较好疗效，现报告如下：

    1 资料与方法

    1.1 临床资料

    本组共27例，均为经组织学或细胞学证实的失去切除机会的局部晚期或转移的胰腺癌病人，以及切除术后复发、转移的病人，具有可测量的病灶。男性15例，女性12例；年龄（39~74）岁，中位年龄59岁；KPS评分≥60分；既往没有化疗或化疗及其他抗肿瘤治疗结束后4周以上；具有充分的骨髓、肝及肾功能；符合知情同意原则。合并其它严重疾病或中枢神经系统有转移者除外。本组27例中初治11例，复发16例。Ⅲ期9例，Ⅳ期18例。所有病例血清CA19-9均明显升高。

    1.2 治疗方法

    GO方案：泽菲（江苏豪森药业股份有限公司，生产批号070103，批准文号H20030104）800mg/m2外周静脉滴注30分钟，d1、d 8，艾恒（江苏恒瑞医药股份有公司，生产批号06061812，批准文号H20000337）60mg/m2静滴2小时，d2、d9。以28天为1周期。常规给予5-HT3受体拮抗剂（昂丹司琼8mg，山东齐鲁制药有限公司，生产批号512011EG，批准文号H10970065）预防恶心、呕吐。监测血常规变化，如出现Ⅱ度骨髓抑制，即给予粒细胞集落刺激因子促进骨髓造血功能恢复。如有Ⅲ度以上胃肠或骨髓毒性反应按照化疗药物剂量调整原则进行剂量调整。所有患者均接受了至少2个周期的治疗。

    1.3 客观疗效评定标准
   
　　按照WHO抗肿瘤药物疗效标准（1981），分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD），以CR+PR率为有效率（RR），肿瘤控制率（TCR）为CR+PR+SD率。疾病无进展时间（TTP）为自化疗开始至肿瘤病灶出现进展的时间。生存期（MST）为化疗开始至死亡或失访的时间。化疗过程中每2个周期评价疗效1次。

　　1.4 临床受益反应（CBR）评定标准［2］   

　　对疼痛、体力状况及体重变化做出评估，其评判标准为凡符合下列任何一项指标（持续4周以上），并无任何一项恶化者，定义为临床受益：（1）疼痛缓解：镇痛药用量减少≥50%或疼痛强度减轻≥50%；（2）体力状态：按KPS评分标准改善≥20分；（3）体重变化：如疼痛程度及体力状况均稳定，治疗后体重增加≥7%（除外体腔积液、体液滞留的重量）。

    1.5 毒性评定标准

    按照WHO（1981）抗癌药物急性与亚急性毒性表现与分级标准进行评价，分为Ⅰ~Ⅳ度。

    2 结果

    2.1 客观疗效

    全组27例均可评价，共进行79周期化疗，其中2周期7例，3周期9例，4周期7例，5周期4例。27例患者中无CR，PR6例，SD8例，PD13例，RR为22.2%，TCR为51.9%；中位TTP为3.8个月；中位MST为7.3个月。

    2.2 临床受益反应

    27例患者中，14例（51.9%）患者疼痛缓解，10例（37%）患者KPS评分较治疗前提高20分以上，11例（40.7%）患者体重增加超过7%。CBR评价有效者17例，有效率为63%。

    2.3 CA 19-9的变化

    患者治疗后15例（55.6%）CA19-9值降低幅度＞50%。CA19-9明显降低与无明显变化者的MST分别为8.12个月与4.3个月（P<0.01）。

    2.4 毒副反应

    治疗相关性毒副反应主要为血液学毒性，多为Ⅰ/Ⅱ度；Ⅲ/Ⅳ度血液学毒性分别为：白细胞减少15%，血红蛋白减少4%，血小板减少11%。末梢神经损害为Ⅰ/Ⅱ度。45%的患者出现恶心、呕吐，其中2例患者为Ⅲ度，其余均为Ⅰ/Ⅱ度。肝肾功能损害少且轻微。全部病人无化疗相关死亡。
   
　　3 讨论

    胰腺癌是一种恶性程度极高的消化系统肿瘤，早期症状隐蔽而缺乏特征性，确诊常已达中晚期，失去了行根治性治疗的机会，直接导致了胰腺癌的高死亡率。因此积极探讨新的治疗方案以期提高生存率，特别是改善患者的生活质量具有重要价值。目前以吉西他滨为主的单药或联合化疗方案已成为治疗胰腺癌的标准选择。

    吉西他滨是美国FDA批准的第一个治疗胰腺癌的药物，属于抗代谢类抗癌药，为核糖核苷还原酶抑制剂。本品在细胞内由核苷激酶代谢成有活性的二磷酸核苷和三磷酸核苷，其细胞毒活性就来源于这两种核苷抑制DNA合成的联合作用。奥沙利铂是继顺铂和卡铂之后的第三代铂类抗癌药，它以DNA为靶位，为周期特异性药物，在体外及活体内的临床前研究表明，奥沙利铂对多种肿瘤细胞有抗瘤作用，在消化系统肿瘤治疗中应用广泛，且疗效显著［3，4］。本组应用吉西他滨与奥沙利铂联合治疗晚期胰腺癌疗效相对较好，27例患者中虽没有达到CR者，但有效率为22.2%，TCR达51.9%，中位TTP3.8个月，中位MST7.3个月。而毒副反应没有明显增加，患者耐受良好。

    胰腺癌是一种使人逐渐衰竭的疾病，改善症状尤具重要性。由于肿瘤的临床症状与肿瘤负荷的大小直接相关，因此肿瘤负荷降低很小的部分即可使临床症状得到较大的改善。有研究者认为即使是无法检测到的肿瘤对腹腔神经丛压力的减少就足以改善病人的症状［5］。美国国立癌症中心（NCI）和FDA已经认同改善肿瘤相关症状本身也是当前癌症治疗的一个有价值的目标。在本研究的临床受益分析中我们发现，大部分患者在1周期化疗结束后肿瘤相关症状获得不同程度的减轻，在2周期后大多数患者可以观察到临床受益反应：51.9%的患者疼痛显著减轻，37%的患者KPS评分提高20分以上，40.7%的患者体重增加超过7%。在其他方面比如：食欲、恶心、呕吐、一般感觉等也有较显著改善。
   
　　一些研究表明化疗期间CA19-9水平的变化可作为监测胰腺癌疗效与判断其预后的重要指标［6］。本组胰腺癌患者化疗过程中15例（55.6%）血清CA19-9值降低幅度＞50%，CA19-9明显降低与无明显变化者相比中位生存期延长，经统计学分析具有显著性差异。

    综上所述，吉西他滨联合奥沙利铂对晚期胰腺癌是一种有效的治疗手段，对缓解患者的临床症状及改善生活质量有较好效果，且毒副作用相对较轻，值得深入研究。

【参考文献】
  　　1 周际昌.实用肿瘤内科学［M］.第2版.北京：人民卫生出版社，2000，619~625

　　2 贾林，袁世珍.胰腺癌化疗新指标-临床受益疗效及其应用［J］.医学综述，2002;8（5）：304

　　3 汤钊猷.现代肿瘤学［M］.第2版.上海：上海医科大学出版社.2000，1132~1143

　　4 储大同.当代肿瘤内科治疗方案评价［M］.第2版.北京：北京大学医学出版社.2004，122~127

　　5 Reni M，Passoni P，Panucci MG，et al.Definitive results of a phase II trial of cisplatin，epirubicin，continuous-infusion fluorouracil，and gemcitabine in stage IV pancreatic adenocarcinoma.J Clin Oncol，2001;19：2679~2686

　　6 景钊，南克俊，张晓战，等.晚期胰腺全身化疗的疗效观察［J］.癌症，2004;23（4）：439~442

吉西他滨联合奥沙利铂治疗晚期胰腺癌临床观察

【关键词】  胰腺癌

　　胰腺癌是一种恶性程度极高的消化系统肿瘤，以往化疗和放疗疗效均较差，积极探讨胰腺癌的新治疗方

案对提高胰腺癌患者生活质量具有重要价值。本文应用吉西他滨(GEM) 联合奥沙利铂(OXA) 组成GEMOX方案治疗晚期胰腺癌28例，疗效满意，报告如下。

　　1  资料与方法

　　1.1  一般资料  2004年1月至2007年6月共收治晚期胰腺癌患者28例，男16例，女12例；年龄30～75岁，平均年龄52.5岁。功能状态评分(KPS)评分：40～70分，平均50分。所有患者均经病理和(或)手术确诊。主诉疼痛程度分级(VRS)：0级腹痛，1级腹痛8例，2级腹痛8例，3级腹痛6例，4级腹痛6例。

　　1.2  治疗方法  GEM 1 000 mg/m2,静脉滴注30 min，第1、8天； OXA 100 mg/m2，静脉滴注2 h，第1天。21 d为1个周期。所有患者化疗前30 min静脉推注止吐药物格拉司琼30 mg。

　　1.3  疗效评价  (1)临床疗效判定标准：抗肿瘤药物疗效标准(按照WHO 1981年)：完全缓解(OR)、部分缓解(PR)、好转(MR)、稳定(SD)和进展(PD)。化疗过程中，每2个周期评价疗效1次。(2)疾病无进展时间(TTP)：自化疗开始至肿瘤病灶出现进展的时间。(3)生存期：化疗开始至死亡或失访的时间。(4)临床受益反应(CBR)［1］：指对疼痛、体力状况及体质量变化做出的评估。其评判标准为凡符合下列任何一项指标(持续>4周)，且无以下任何一项恶化者，定义为临床受益。①疼痛缓解：镇痛药用量减少≥50%，或疼痛强度减轻≥50%。②体力状态：按KPS评分标准改善≥20%。③体质量变化：疼痛程度及体力状况均稳定，治疗后体质量增加≥7%(除外体腔积液、体液滞留的重量)。

　　1.4  不良反应  按WHO抗癌药急性与亚急性毒性表现与分级标准进行评价，分为0(无)、Ⅰ(轻度)、Ⅱ(中度)、Ⅲ(重度)和Ⅳ(威胁患者生命)5度。

　　2  结果

　　2.1  客观疗效  全组28例均可评价。共进行化疗73个周期，其中进行2个周期9例，进行3个周期9例，进行4个周期6例，进行5个周期4例。化疗2个周期后第1次评价疗效，CR：0例(0%)，PR：5例(17.86%)，MR：13例(46.43%)，SD：7例(25.00%)，PD：3例(10.71%)。中位TTP为(3.6±1.8)个月。6～12个月生存率分别为46.43%(13/28)，不同中位平均14.29%(4/28)。全组生存期为3～16个月，中位生存期(MST)为5.8个月。

　　2.2  CBR  治疗后第1、2次评价期内全组28例患者中：10例1、2级疼痛消失，3例3级疼痛减轻至2级，2例4级疼痛减轻至2级；疼痛缓解率为53. 57%(15/28)。13例患者KPS评分较治疗前提高20分，体力状态改善率为46.43%(13/28)。10例患者体质量增加≥5 kg，体质量改善率为35.71%(10/28)。

　　2.3  不良反应  主要是骨髓抑制、外周神经毒性、胃肠道反应及口腔黏膜炎等，无化疗相关死亡，见表1。

　　表1  GEMOX方案的不良反应发生情况（略）

　　3  讨论
   
　　GEM作为一种新型嘧啶类抗代谢剂，主要作用于DNA合成期和晚G1期，并可阻止细胞由G1期进入S期。其抗癌机制系GEM在细胞内经过核苷激酶的作用转移成具有活性的代谢产物双氟二磷酸脱氧胞苷(dFdCDP)和双氟三磷酸脱氧胞苷(dFdCTP)，且GEM本身还可以增强核苷激酶的活性，致使活性代谢产物的生成加快而起到自我增效的作用。dFdCDP和dFdCTP通过抑制核苷酸还原酶活性，致使合成DAN必需的脱氧核苷的产生受到抑制并通过独有的掩蔽链作用干扰DNA的自我修复机制，且可阻止RNA合成，最终导致细胞凋亡，因而对多种实体瘤具有独特的抗瘤活性。OXA是继顺铂和卡铂之后的第三代铂类化合物，抑制DNA的作用强烈，且结合速度较顺铂和卡铂快10倍以上，结合更牢固、细胞毒作用更强，而消化道毒性和肾毒性均低于顺铂。  
   
　　尽管吉西他滨是当前治疗胰腺癌的标准方案，但在此基础上增加奥沙利铂而组成的GEMOX联合方案，无论在肿瘤缓解率、无进展生存期、临床受益率等方而与单用吉西他滨相比均有进一步提高，并且耐受性良好，甚至最终可能会使生存期有所改善，因而评价GEMOX似乎是改善晚期胰腺癌患者预后的最有活性和最具潜力的方案［1］。
   
　　本文应用GEM联合OXA组成GEMOX方案治疗晚期胰腺癌28例，有效率为17.86%；MST达到了5.8个月。CBR评价提示疼痛缓解率为53.57%；行为状态改善率和体质量改善率分别为46.43%和35.71%，提高了患者的生活质量，且未出现严重毒副反应。GEM联合OXA方案治疗晚期胰腺癌是一个较有效、较安全和低毒性较低的有效方案，建议作为晚期胰腺癌的一线治疗方案。

【参考文献】
  　　1 贾林，袁世珍.胰腺癌化疗新指标一临床受益疗效及其应用.医学综述，2002,8:304.

　　2 储大同主编.当代肿瘤内科治疗方案评价.第2版.北京:北京大学中国协和医科大学联合出版社，2004.127.
胰腺癌综合治疗常用药物临床研究进展 复旦大学附属肿瘤医院    黄建琴 刘鲁明教授[中国分类号]R730.5  [文献标识码]A  [文章编码]1671-945X（2007）03-0062-03胰腺癌是消化系统的常见恶性肿瘤，早期诊断率和手术切除率都比较低。目前的治疗方案有外科手术、药物治疗、放射治疗以及多种方式联合的综合治疗，在药物治疗中又包括单独和联合化学治疗、分子靶向治疗、激素治疗、免疫治疗和中医药治疗等。现就胰腺癌综合治疗中的几种常用药物的研究进展作一综述。

一、吉西他滨

    吉西他滨，是一种细胞周期特异性抗代谢类药物，主要作用于DNA合成期的肿瘤细胞，即S期细胞，在一定条件下，可以阻止G1期向S期的进展。是迄今为止唯一被FDA批准治疗晚期胰腺癌的化疗药物[1]。无论单药，还是联合其他化疗药物，无论全身化疗还是局部灌注临床均有报道。
    有研究表明，与5-FU比较，吉西他滨（健择）能有效的改善晚期胰腺癌患者的疾病相关症状，延长生存期[2]。美国的一项临床研究观察了3 023例晚期胰腺癌患者，吉西他滨的治疗剂量为每周1000 mg/m2，约30 min静脉注射。第一疗程为每周1次，连续7周用药，然后休息1周，随后的疗程均为每周1次，连续3周，然后休息1周。经4个疗程治疗后，累计的疾病相关症状改善率为18.4%，其中疼痛改善为43%，24%的患者用镇痛药的强度下降，体力状态的改善为10%（用WHO标准评估肿瘤的改善率）[3]。Karasek等报道吉西他滨单药治疗晚期胰腺癌，总缓解率为13%，中位生存时间为32周，CBR为26%[4]。Kurosaki I等选用16例已手术的晚期胰腺癌患者，予2周1次的吉西他滨1000 mg/m2，使用次数超过12次，发现该药的耐受性较好，只有轻微的全身症状和血液系统毒性。1年的生存率为81%，两年的生存率为47%，中位生存期为20.4个月。从而认为吉西他滨用于胰腺癌术后的辅助化疗是可行有效的，其不良反应也较小[5]。
    吉西他滨在联合化疗中临床也有所报道。Marantz等报道采用Gem+5-FU+LV联合治疗29例胰腺癌患者有效率达到21%，中位生存期为8.4个月，1年生存率为36%[6]。G. Stathopoulos等的Ⅲ期随机对照研究治疗晚期胰腺癌比较了Gemzar和Innotecan+Gemzar的疗效。试验结果显示：Gem组肿瘤控制率(CR+PR+SD)为24.5%（95% CI：12.45%～36.53%，P=0.033），1年生存率为24%；Inn + Gem组肿瘤控制率46.2%（95% CI：30.51%～61.80%，P=0.033），1年生存率为19.6%。GI联合化疗相对G单药提高了肿瘤控制率，但未能转化为生存优势。认为吉西他滨单药的生存期优势未被超越[7]。国内，李平等将20例晚期胰腺癌予GP方案化疗（吉西他滨1 000 mg/m2，第1、8、15天，加生理盐水稀释，静脉滴入30 min；顺铂30 mg/m2，静脉滴入，水化，第4～6天。28天为1个周期，共2个周期）之后按WHO标准评定疗效和不良反应。有效率（CR+PR）为35%，不良反应主要为骨髓抑制和胃肠道反应。该研究认为吉西他滨加顺铂是治疗晚期胰腺癌的一种安全有效的化疗方案[8]。Louvet等最近的Ⅲ期临床试验比较了吉西他滨加奥沙利铂和吉西他滨的疗效，结果显示吉西他滨加奥沙利铂延长了患者的生存时间[9]。临床上对于吉西他滨联合其他化疗药和单用疗效究竟哪个好，学者们还存在争议。Ko AH等认为吉西他滨单用仍然是晚期胰腺癌的标准疗法[10]。Burris等认为虽然吉西他滨联合奥沙利铂在延长生存期上显示了一定的希望，但目前的Ⅲ期研究仍未能证实吉西他滨联合其他化疗药优于吉西他滨单用[11]。

    目前动脉灌注介入治疗作为治疗胰腺癌的一种方法也已在临床上应用。张春东等报道介入治疗局部中，晚期胰腺癌患者13例。局部灌注药物为吉西他滨1 000 mg/m2，5-FU 1 200 mg/m2，同时静脉点滴CF 200 mg，3周为1个周期，3个周期为1疗程，中位生存期10.5个月（6～17个月），1年生存率为30.8%（4/13）[12]。寇志军等报道对36例中晚期胰腺癌患者共行65次经动脉灌注吉西他滨，药量按800～1 200 mg/m2，间隔2～4周给药1次，以疾病相关症状改善（DRSI）作为评价近期疗效依据，其中以疼痛改善最为显著。认为经动脉灌注吉西他滨是治疗中晚期胰腺癌的有效方法，可改善临床症状，提高生存质量[13]。对于胰腺癌有腹膜和胸膜转移的患者，腹腔和胸腔吉西他滨灌注治疗临床也有报道。Akiyama T等对8例晚期胰腺癌有胸腹膜转移者（5例腹膜转移，3例胸膜转移），在胸腹腔引流后灌注Gem (500 mg/m2)，观察不良反应和检测血浆药物浓度后发现，血浆中的药物浓度比静脉注射时的药物浓度低。5例腹膜转移患者中3例腹水减少，3例胸膜转移患者中2例胸水减少。4例出现1～2级的白细胞减少，3例血小板减少，2例脱发，所有这些反应都比较轻微。提示胸腹腔内吉西他滨灌注能够改善晚期胰腺癌患者的生活质量，并具有较小的副反应[14]。

二、分子靶向药物研究发现胰腺癌对于除吉西他滨外的化疗药物不甚敏感，加上化疗耐药等原因，目前分子靶向药物逐渐成为研究的焦点。其中VEGF单克隆抗体（Bevacizumab)和EGFR单克隆抗体(Tarceva)治疗胰腺癌的临床研究结果令人鼓舞。
Hedy报道52例晚期胰腺癌患者使用吉西他滨和Bevacizumab后的疗效和毒性分析。吉西他滨
    1 000 mg/m2，第1、8、15天，静脉滴入30 min，Bevacizumab 10 mg/kg在第1、8天静滴吉西他滨后。结果发现PR为21%（11/52），SD为46%（24/52）。6个月生存率为77%，中位生存时间为8.8个月，中位无疾病进展时间为5.4个月。3～4级毒性包括高血压，血栓形成，内脏穿孔和出血，发生率分别为19%、13%、8%和2%[15]。De Gramont在探讨Bevacizumab联合其他方案治疗实体肿瘤时发现Bevacizumab（10 mg/kg）联合吉西他滨治疗Ⅳ期胰腺癌有一定的疗效，PR为19%，SD为48%[16]。Burris等报道Ⅱ期临床发现Bevacizumab联合吉西他滨治疗晚期胰腺癌的结果令人鼓舞，进一步的RCT研究正在进行中[11]。此外，Bevacizumab还可用于化疗耐受的晚期胰腺癌患者。Bruckner等报道Bevacizumab联合gemcitabine、fluorouracil、leucovorin、irinotecan 和cisplatin （GFLIP）方案治疗化疗耐受的1例晚期胰腺癌患者。该患者之前行GFLIP方案化疗，但在化疗中出现肝脏转移病灶。在原化疗方案的基础上加用Bevacizumab 5mg/kg后复查发现CT可见病灶较前缩小，CA199从之前的24 000 U/mL减少到400 U/mL。这也是Bevacizumab联合耐受化疗方案治疗晚期胰腺癌有效的第一次报道[17]。
    研究发现在胰腺癌患者中表皮生长因子受体（EGFR）是过度表达的，并且对于患者预后有一定的影响。因此抑制表皮生长因子的表达成为治疗胰腺癌的一种新手段，而EGFR单克隆抗体Tarceva（Erlotinib）成为目前临床上应用较多并被证实有效的一种靶向药物。M. J. Moore等的Ⅲ期随机对照临床研究治疗晚期胰腺癌，比较了Erlotinib＋gemcitabine和gemcitabine的疗效。569例患者随机分成两组，分别使用Erl（100/150 mg/每天）＋gem（1 000 mg/m2 –D 1.8.15 每28 天）和gem+安慰剂。结果显示：Erl＋gem组总生存期（OS）6.37月，1年生存率24%，肿瘤控制率 57.5%；而对照组分别为5.91月，17%和49.2%。G＋E组显著提高了OS（P =0.025）和PFS（P =0.003）。提示Gem+Erl 优于Gem单药[18]。Burris、Hochster和Cohenuram等也报道Tarceva联合吉西他滨可明显延长晚期胰腺癌患者生存时间[11、19、20]。在动物实验研究中，Durkin等将人胰腺癌细胞株HAPC植入56只裸鼠，待瘤长成后随机分成四组，组一为对照组，组二用金属基质蛋白酶抑制剂（MMPI）400 ng/mL qod，组三用表皮生长因子抑制剂EGFRI 100 mg/kg qd，组四联合使用MMPI和EGRRI。通过实验来研究EGRRI治疗胰腺癌的可行性，结果发现体内实验中各治疗组相对于对照组均有显
著的生存优势（P =0.0002 组2，
    P =0.0001组3，P =0.012组4，log rank test)，使用EGRRI治疗的裸鼠减少了肿瘤种植，肿瘤大小、重量、转移率和黄疸发生率等相对于对照组和MMPI治疗组均有统计学意义(均P <0.05，Fisher''s exact test)。通过实验证实EGFI治疗胰腺癌不仅是可行的，而且疗效优于MMPI单独或是联合[21]。

三、生长抑素类似物

    近年来生长抑素及其类似物对肿瘤的抑制作用日益被人们关注。生长抑素是通过与细胞表面的生长抑素受体而发挥抑制效应的，包括分化延迟、生长受阻、分泌抑制、转移与种植抑制等。天然的生长抑素因其半衰期短，在临床应用上受到限制，长效的合成类似物弥补了这点不足。抗肿瘤效应较为突出的有奥曲肽、RC-160等，其中奥曲肽在胰腺癌的治疗中应用较多。生长抑素治疗胰腺癌的作用机制主要有以下几点：①通过与特异性生长抑素受体结合，使细胞周期停滞于G0或G1期，直接抑制细胞增殖[22]。②诱导肿瘤细胞凋亡，Zalatnai报道用奥曲肽治疗胰腺癌小鼠模型可使肿瘤细胞凋亡数增加[23]。③生长抑素与其受体结合后可产生缩血管效应，抑制肿瘤血管形成，减少肿瘤血供。④通过抑制促进肿瘤生长的胃肠激素和生长因子，如胃泌素、胰岛素、表皮生长因子等，间接抑制肿瘤生长[24]。
    临床上生长抑素应用于胰腺癌治疗开始于1988年[25]。Friess等进行的一项研究中，奥曲肽治疗胰腺癌的中位生存期从4个月延长至6个月，伴有症状和临床改善[26]。另一项将小剂量奥曲肽（5 d/周）和最佳支持治疗进行对比的随机研究，证实奥曲肽对病程有积极作用。此研究中，奥曲肽治疗组有显著的生存期优势，疾病稳定的患者比例也显著高于对照组[27]。Rosenberg等报道用奥曲肽与三苯氧胺治疗12例胰腺癌患者，1年生存率为59%，而对照组仅为15%[28]。王榕生等报道HIFU联合奥曲肽治疗病理确诊的晚期胰腺癌患者46例（有可测量病灶者）的近期疗效与不良反应，将46例患者随机分为热疗组和联合组，联合组采用FBY-01北大研制的高强度聚焦超声联合奥曲肽治疗，两组均至少治疗2周期后评价疗效。结果联合组临床受益反应率为75.0%（18/24），热疗组为36.4%（8/22），2组比较有非常显著差异（P<0.01）。联合组治疗前后及两对照组治疗后比较，都有非常显著差异（P<0.01）。热疗组中位生存期约8月，联合组中位生存期达到10.8个月（P>0.05）。两组的近期有效率，中位生存时间无显著差异（P>0.05）。毒副作用轻微，二者无显著性差异。认为HIFU联合奥曲肽治疗晚期胰腺癌临床受益反应率改善明显，VEGF水平下降明显，且毒副反应轻，患者能耐受，值得临床推广应用[29]。学者们还通过动物实验研究探讨生长抑素治疗胰腺癌的机制和疗效。有学者将胰腺癌MIA-PaCa细胞株接种于裸鼠，用奥曲肽治疗（5 mg/次，2次/d，连用5周），自第2周起，癌细胞的增殖受到抑制，疗程结束后，给药组肿瘤肿块体积仅为对照组的48%[25]。实验研究观察到，生长抑素能明显抑制胰腺癌细胞的生长，并促进胰腺癌细胞的凋亡，而且药物浓度越高，抑制肿瘤细胞生长的作用越明显[30]。Zalatnai等报道短期小剂量奥曲肽能诱导胰腺癌细胞凋亡[31]。
    胰腺癌的其他药物治疗，包括免疫治疗（白介素-2、α-干扰素等）、中医药治疗等，尤其中西医综合治疗值得关注。2001年，复旦大学附属肿瘤医院回顾性将56例胰腺癌分为化疗加清胰消积中药组与单纯化疗组，结果化疗加中药组的生存（1年、3年生存率55.37%、25.96%，中位生存期16.3月）明显优于单纯化疗组（1年、3年生存率21.95%、0%，中位生存期7.5月），肿瘤缩小以及主症好转情况亦优于后者（P<0.05），最长生存病例目前已达10年，仍然带瘤生存良好[32]。2003年，我们对胰腺癌伴肝转移的31例患者进行了前瞻性研究[33]，发现采用胰腺三维适形放疗和肝动脉灌注化疗结合清胰消积中药的16例患者，临床受益率为58.3%，客观有效率为25%，半年、1年生存率分别为66.7%、38.1%，中位生存期11.6个月，最长生存病例达37月。2004年，我们又比较了以清胰消积为主中药及化疗分别治疗60例IV期胰腺癌的临床疗效[34]，中药组1年生存率（34.37%）及中位生存期（6.07月）明显优于化疗组（11.25%、4.17月），不良反应减轻（P<0.05）。中医药治疗强调病机为先，治疗中谨守病机，辨病与辨证相结合，主要分为热毒，湿热和湿阻三型，治以清热化积、理气利湿为主，忌参、芪、丹参等补益和活血之品。
    综上所述，吉西他滨单用仍然是晚期胰腺癌的标准疗法；近期的Ⅲ期临床试验显示吉西滨联合其他化疗药没有延长生存，虽然吉西他滨联合奥沙利铂显示了一定的希望；目前的研究表明分子靶向药物Bevacizumab联合吉西他滨治疗晚期胰腺癌的结果令人鼓舞，仍需要进一步的RCT研究证实；Tarceva联合吉西他滨可明显延长生存；临床研究与动物实验表明生长抑素类似物，如奥曲肽等治疗胰腺癌有一定的疗效；免疫治疗与中医药治疗可提高机体的免疫力，增加抗肿瘤能力和对化疗等的耐受，起到了积极的辅助治疗作用。我们可以看到，分子靶向药物治疗将成为肿瘤药物治疗中的一个新的亮点；吉西他滨与生物制剂联合治疗胰腺癌有广阔的前景；祖国传统医学的中医药理论与现代药理知识结合后在药物治疗胰腺癌上将发挥重要的作用[35，36]。

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吉西他滨联合化疗一线治疗晚期胰腺癌生存结果的亚组meta分析

【摘要】  【目的】 Meta分析提示吉西他滨（GEM）联合化疗一线治疗晚期胰腺癌优于标准的GEM单药化疗，在此基础上进行亚组生存结果的meta分析及资料更新，旨在寻找确切有效的化疗方案。【方法】通过MEDLINE、EMBASE、ASCO、ECCO等数据库及论文集检索相关文献。按纳入标准筛选新增文献并进行资料更新。主要对各亚组进行半年生存率、其次是1年生存率的meta分析。【结果】 17个随机对照临床试验（RCT）共3 821例患者纳入分析，按化疗方案分为GEM联合顺铂（GEMDDP）、GEM固定剂量率输注联合奥沙利铂（GEMOX）、联合5FU（GEMFU）、联合卡培他滨（GEMCAP）以及联合伊立替康（GEMIRI）等5个亚组，各亚组半年生存率的治疗优势（RD）分别为5%（P=0.24）、9%（P=0.005）、2%（P=0.46）、7%（P=0.03）和-1%（P=0.88）；1年生存率RD为6%（P=0.11）、5%（P=0.07）、4%（P=0.19）、5%（P=0.08）和0（P=0.97）。【结论】现有的证据提示GEMOX、GEMCAP联合化疗方案一线治疗晚期胰腺癌，有较好的应用前景，值得进一步的临床试验。

【关键词】  胰腺肿瘤； 化学疗法； 吉西他滨； 卡培他滨； 奥沙利铂； Meta分析

     Abstract:【Objective】 Previous meta-analyses had shown gemcitabie (GEM)-based combination chemotherapy was superior to GEM monotherapy for advanced pancreatic cancer (APCa), Subgroup analyses were performed using updated information to seek for the exactly effective GEM-based combination regimen to benefit patients with APCa. 【Methods】 Subgroup meta-analyses of all previously published or unpublished studies were performed with a comprehensive search of the updated literature including MEDLINE, EMBASE, ASCO and ECCO. The analyses included all randomized evidence to compare GEM combination chemotherapy with GEM alone with respect to 6-month survival rate (6-mo SR) and 1-year survival rate (1-y SR) in APCa patients. 【Results】 Seventeen RCTs involving 3821 patients were included in this meta-analysis, which were divided into five subgroups according to the combination chemotherapy regimen, GEM plus cisplatin (GEMDDP), fixed-dose rate infusion of GEM plus oxaliplatin (GEMOX), GEM plus 5-fluorouracil (GEMFU), GEM plus capecitabine (GEMCAP) and GEM plus irinotecan (GEMIRI). Subgroup analyses showed the risk difference (RD) of 6-mo SR were 5% (P=0.24), 9% (P=0.005), 2% (P=0.46), 7% (P=0.03) and -1% (P=0.88), respectively; and the 1-y SR 6% (P=0.11), 5% (P=0.07), 4% (P=0.19), 5% (P=0.08), and 0% (P=0.97), respectively. 【Conclusion】 Based on the available evidence, GEMOX and GEMCAP regimens may be considered promising regimen as the front-line therapy for APCa, which encourages further clinical trials.

    Key words: pancreatic neoplasms; chemotherapy; gemcitabine; capecitabine; oxaliplatin; meta-analysis

    晚期胰腺癌化疗效果差，Meta分析显示吉西他滨(Gemcitabine, GEM)联合化疗优于标准的GEM单药化疗[1]，联合化疗是今后的发展方向[2]。由于纳入分析的联合化疗方案包括GEM联合顺铂(Cisplatin, DDP)、奥沙利铂(Oxaliplatin, OXA)、氟尿嘧啶（5-Fluorouracil, FU）、卡培他滨(Capcitabine, CAP)以及伊立替康(Irinotecan, IRI)等，而Meta分析反映的仅仅是这些方案的总效应，对临床缺乏实际的指导意义。美国NCCN（2006v.2）指引，建议晚期胰腺癌可选用GEM联合DDP、OXA或CAP等联合化疗方案，但证据级别仅为2A。本文拟在前期meta分析的基础上，对各联合化疗方案进行亚组生存结果的meta分析及资料更新，旨在寻找确切有效的化疗方案，为临床提供高级别证据。

    1   材料与方法

    1.1   检索策略

    以MEDLINE、EMBASE、中国生物医学文献数据库、ASCO论文集等为主要来源，在上次检索(截止日期2006年4月26日)的基础上[1]，增加检索ECCO论文集（2006），同时文献截止日期更新为2007年3月31日。中文检索词“胰腺肿瘤”、“胰腺癌”、“吉西他滨”等；英文检索词“pancreas”、“pancreatic neoplasms”、“pancreatic cancer”、“pancreatic carcinoma”、“pancreatic adenocar?鄄cinoma”、“gemcitabine”等，语种不限。结果共检出新增文献327篇。

    1.2   纳入标准

    原始研究类型为前瞻性随机对照临床研究(randomized controlled trial, RCT)；研究对象为不可切除的胰腺癌（局部晚期和远处转移），有病理诊断，无胰腺癌以外的肿瘤，血象、肝肾功能基本正常，能耐受化疗；研究内容为晚期胰腺癌GEM联合化疗与GEM单药化疗对比的RCT，治疗组为GEM联合化疗，对照组为GEM单药化疗，均为一线治疗，无接受研究内容以外的其它抗癌治疗。原始文献有明确的随访截尾时的存活例数或有清晰的生存曲线，随访率 >95%。原始文献质量评价Jadad评分[3]3分或以上。

    1.3   资料收集与分析

    由2位评价者分别按上述策略收集资料，严格按纳入标准对新增文献进行筛选。从327条新增文献中，经2位评价者共同讨论，有5项RCT符合纳入标准[4-8]，对新增的5篇文献的参考文献进行扩大检索，未发现新的符合条件的文献。新增文献[4-6]曾在ASCO报道，已纳入上次Meta分析，文献[4，5]的生存资料与旧文献相同，文献[6]新增患者3例，但暂时无法获得准确的分组及生存信息，本次仍按原文献资料进行分析[1]，因此实际新增2个RCT[7，8]。上次纳入Meta分析有22个RCT [1]，更新后共有24个RCT，按联合化疗方案进行分组并行亚组分析，GEM联合DDP(GEMDDP)有6个RCT共560例患者[9]、固定剂量率输注联合OXA(GEMOX)2个RCT 869例[8,10]、联合FU(GEMFU) 3个RCT 881例[11-13]、联合CAP(GEMCAP)3个RCT 932例[7,14，15]、联合IRI(GEMIRI)3个RCT 579例[5,16，17]，其余7个RCT均为单一研究不作亚组分析。最后共17个RCT、3821例患者纳入本次Meta分析。

    1.4   观察指标及统计学方法

    主要观察终点指标为半年生存率，其次为一年生存率。统计学处理由meta分析软件RevMan4.28完成。结局变量为接受GEM联合化疗的患者和接受GEM单药化疗的患者生存率的差值，即治疗优势（risk difference, RD）。研究结果的异质性分析，用检验统计量Q表示，异质性检验，P ＞0.05时采用固定效应模型，P＜ 0.05时采用随机效应模型。

    2   结   果

    2.1   半年生存率分析

    结果见图1。GEM联合化疗，半年生存率提高5%（95% CI 0.02~0.08, P=0.002），亚组分析提示GEMOX提高9%（95% CI 0.03~0.16, P=0.005）；GEMCAP提高7%（95% CI 0.01~0.13, P=0.03）；余各亚组半年生存率与GEM单药比较，差别无统计学意义。

    2.2   一年生存率分析 

    结果见图2。GEM联合化疗1年生存率提高4%（95% CI 0.01~0.07, P=0.002）。GEMOX及GEMCAP两个亚组，一年生存率均提高5%，有改善的趋势，但差别均无统计学意义（P=0.07或0.08）。

    3   讨  论

    本研究对国内外多个医学数据库、重要的肿瘤学术会议资料进行多重检索，严格按研究前制定的纳入标准进行筛选，文献质量评价要求Jadad评分3分及以上，可见纳入分析的原始研究均为高质量的临床研究。漏斗图基本对称、均匀散开，提示文献的发表偏倚的可能性较小[1]。因而本研究具有较高的可信度。对入选的17个RCT共3 821例患者进行meta分析，显示联合化疗有生存优势，半年生存率提高5%（95% CI 0.02~0.08,P=0.002）；1年生存率提高4%（95% CI 0.01~0.07, P=0.002），与以前的研究结果一致[1]，但与Yip的研究有所不同[18]，主要原因可能与检索的数据库及截止日期不同有关，Yip没有检索中文数据库及ASCO、ECCO会议资料，且截止日期为2006年3月25日（部份数据库截止日期2005年）。

    截止到2007年3月31日止，共有24个GEM联合化疗与GEM单药比较的RCT，其中8个为含铂类，可见含铂类联合化疗是当前临床研究重点。Louvet等报告2个含铂类RCT的 meta分析，结果联合铂类化疗，其中位疾病无进展生存期及中位生存期均明显优于GEM单药[19]。提示含铂类的化疗方案有可能成为晚期胰腺癌的一线治疗方案。

    先前报道6个联合顺铂RCT的Meta分析[9]，自上次文献截止日期2005年3月20日至本次截止日期，没有发现新的符合纳入标准的文献，推测联合顺铂不再是临床研究的热点。联合顺铂未能改善患者的半年（RD=0.05，95% CI -0.03~0.13，P=0.24）及1年的生存率（RD=0.06，95% CI -0.01~0.14，P=0.11），而毒副反应有可能增加。推测GEMDDP方案不宜用于晚期胰腺癌的治疗，现有的证据不支持NCCN指引中关于晚期胰腺癌可选用GEMDDP联合化疗的建议。但也有研究认为PS评分较好的患者可从中获益[20]。
目前仅有2个联合OXA的RCT[8,10]，Louvet等[10]的研究为阳性结果，NCCN据此研究推荐GEMOX方案可用于晚期胰腺癌的治疗；而Poplin等[8]的研究为阴性结果(但中位总生存期有改善趋势，6.5月 vs 5月)，并被ASCO评为2006年临床肿瘤学研究主要进展之一，认为联合OXA治疗胰腺癌并无优势[21]。可见两大权威机构对现有的2个RCT作出完全不同的解读。由于这两个RCT的研究设计相似，治疗方案相同，OXA剂量均为100 mg/m2；GEM剂量相同，均为固定剂量率输注（1 000 mg/m2，100 min），同质性良好，且均为国际知名的肿瘤中心完成，结果可靠，因而可以将其合并进行meta分析，结果GEMOX半年生存率提高9%（95% CI 0.03~0.16, P=0.005），1年生存率也有改善的趋势，但差别无统计学意义（P=0.07）。可见，现有的证据提示GEMOX方案，可以改善半年生存率，研究结果支持NCCN指引关于GEMOX可用于晚期胰腺癌的治疗的建议。

    上次报道吉西他滨联合FU/CAP的Meta分析[22]，共涉及4个RCT，结果联合化疗未能改善患者的生存，本次资料更新后共有6个RCT，新增2个RCT均为GEM联合CAP的研究[7-8]，提示CAP是近年研究的热点。GEMCAP方案半年生存率提高7%（95% CI 0.01~0.13，P=0.03），1年生存率提高5%，但差别无统计学意义（P=0.08）。考虑到Scheithauer等[14]的研究为Ⅱ期临床研究，且GEM的用法为探索性研究，即2 200 mg/m2，双周重复，临床上基本上不采用该用法，因此可以将该研究从meta分析中剔除，剔除后联合化疗组1年生存率有统计学意义地提高6%（95%CI 0.00~0.12，P=0.02）（资料未列出）。可见现有证据支持GEMCAP方案可作为晚期胰腺癌的一线治疗。

    FU是治疗晚期胰腺癌的有效药物之一，但meta分析结果表明与GEM联合并不能改善半年（P=0.46）及1年生存率（P=0.19）。同样，联合IRI也无生存优势。因此，现有证据不支持GEM联合5FU以及IRI用于晚期胰腺癌的治疗。

    综上所述，GEMOX及GEMCAP方案一线治疗晚期胰腺癌，有较好的应用前景，值得进一步的临床试验。

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胰腺癌化疗进展

张 翼, 石 欣
摘要
胰腺癌是恶性程度最高的肿瘤之一, 具有起病隐匿, 手术治疗切除率低, 传统放化疗不敏感的特点, 预后极差. 经研究证实辅助化疗比最佳支持治疗延长了晚期胰腺癌的生存时间. 吉西他滨是胰腺癌辅助化疗的标准治疗, 疗效较传统化疗有所提高. 随着研究的深入, 出现了多种针对胰腺癌的靶向药物(包括细胞毒药物或生物靶向药物), 给胰腺癌的辅助化疗带来希望.

关键词: 胰腺癌; 辅助化疗; 靶向药物

张翼, 石欣. 胰腺癌化疗进展.?世界华人消化杂志 2009; 17(14): 1422-1426
http://www.wjgnet.com/1009-3079/17/1422.asp

　

0  引言
胰腺癌是一种常见的恶性肿瘤, Buncher et al报道胰腺癌在初次确诊后, 1年内死亡率达80%, 3年内为95%. 转移患者的中位生存时间3-6 mo, 局部晚期6-10 mo. 美国每年有37?000例新增患者, 大约33?000例患者死于该病^[1], 预后极差. 在我国该病的发病率有不断上升的趋势, 在临床上约80%的胰腺癌患者在出现症状而就诊时, 已经存在转移. 经确诊后首选治疗方法仍为手术治疗, 但根除性手术切除率不到20%. 目前对晚期胰腺癌仍无最有效的治疗方法, 对大部分患者实行姑息性手术治疗, 但远期效果不理想, 患者大多死于肝转移和局部复发. 所以在手术同时配合辅助化疗, 以期达到提高生活质量和延长生存时间的目的.

　

1  传统化疗
在胰腺癌传统化疗中应用最广的为氟尿嘧啶(5-FU)^[2]、丝裂霉素(MMC)、顺铂(ADM)等, 由于单药化疗治疗胰腺癌疗效差, 生存期短, 中位生存期多为3-6 mo. 常采用联合化疗, 如FAM(5-FU, ADM, MMC)、SMF(STZ, MMC, 5-FU)方案等, 疗效稍有优势. 但对于不能手术切除且出现远处转移的晚期胰腺癌, 联合化疗在延长生存期方面并没有好于单药.

2  吉西他滨单药化疗
吉西他滨(健择, gemcitabine, GEM)是一种新型人工合成嘧啶核苷类似物, 主要作用于DNA合成期, 在细胞内代谢为有活性的二磷酸盐, 竞争性渗入DNA双链, 使DNA链复制终止, 引发细胞凋亡. 在1996年成为晚期胰腺癌标准姑息性辅助化疗方案. 一项Ⅲ期临床研究126例有症状晚期胰腺癌患者随机接受吉西他滨或氟尿嘧啶治疗, 通过疼痛、卡氏行为状态评分和体质量评价临床收益率分别为23.8%和4.8%(P = 0.0022); 中位生存时间分别为5.65和4.41 mo(P = 0.0025); 1年生存率分别为18%和2%^[3], 结果表明吉西他滨单药化疗的疗效明显优于传统化疗. 2008年德国Neuhaus et al在44届ASCO年会上发表了吉西他滨用于胰腺癌术后辅助化疗的随机、前瞻性、多中心Ⅲ期临床试验(CONKO-001)的最终报告^[4]. 354例患者入组, 入组条件为: (1)胰腺癌切除术后; (2)无严重的基础疾病; (3)之前未经过放化疗; (4)卡诺夫斯库执行情况标准(衡量癌症患者生活质量指标)≥50%; (5)CA19-9和CEA均不大于2.5 URL; (6)在切除术后6 mo开始化疗. 其中化疗组179例, 在术后6 wk内开始采用吉西他滨单药化疗, 共6个周期. 每4周的第1、8、15 d给予1000 mg/m2, 对照组175例, 未进行化疗(表1).

　

表1?CONKO-001最终结果报告

    其中疾病无进展时间、3、5年生存率有明显提高, 证实了胰腺癌使用吉西他滨辅助化疗能提高患者的生存质量及3-5生存率, 是胰腺癌术后进行综合治疗的有效方法之一, 但在中位生存期及1年生存率方面并没有太大的突破.

3  吉西他滨的联合化疗
随着吉西他滨在治疗胰腺癌临床地位的确立, 对于吉西他滨单药化疗不显著提高中位生存期的不足, 运用吉西他滨的基础上联合细胞毒药物或生物靶向药物成为人们研究的新方向, 在临床研究中, 已显示出良好的前景.
3.1 吉西他滨联合铂类药物 2003年第39届ASCO年会上, Heinemann et al报告吉西他滨联合顺铂与吉西他滨单药比较的Ⅲ期临床试验^[5]: 共195例患者入组; 其中局部晚期的占27.1%, 有远处转移的占72.9%; A组96例, 接受吉西他滨1000 mg/m²加顺铂50 mg/m², 第1、15天; B组99例, 接受吉西他滨单药1000 mg/m²第1、8、15天; 均为一个周期28 d. 两组的患者在年龄(59岁 vs 61岁)、卡诺夫斯库执行情况标准(衡量癌症患者生活质量指标)≥70%以及肝转移患者比例(65% vs 66%)等方面都均衡可比. 在全组发生75%的患者死亡后, 两组中位生存期分别为8.3和6.0 mo(P = 0.046). 2007年Palmer et al发表了胰腺癌术前化疗的Ⅱ期随机临床试验, 吉西他滨联合顺铂与吉西他滨单药对照的研究^[6]. 50例有切除可能的胰腺癌患者被随机分成2组. 26位加入吉西他滨联合顺铂化疗组, 每周第1天使用吉西他滨1000 mg/m²和顺铂25 mg/m², 持续7 wk. 另24例使用单药吉西他滨1000 mg/m², 每43 d中使用7 d, 观察胰腺癌的切除率. 结果示: 27患者(54%)可进行胰腺癌的切除, 联合治疗组和单药组的胰腺切除率分别为18例(70%)和9例(38%), 术前新辅助化疗没有增加手术的并发症. 1年生存率分别为62%和42%. 2008-05 Heinrich et al发表了可切除胰腺癌术前新辅助化疗的Ⅱ期随机临床试验, 使用吉西他滨联合顺铂与吉西他滨单药对照^[7], 联合组28例, 单药组26例, 方案为每2 wk 1次吉西他滨1000 mg/m²联合顺铂50 mg/m², 和吉西他滨1000 mg/m², 化疗43 d后手术, 联合组和单药组的疾病无进展时间分别为9.2和9 mo; 生存期26.5和19.1 mo. 总之, 无论在术前、术后及晚期胰腺癌患者进行上述方案化疗后, 能使得患者有了更高的切除率, 延长了生存期. 且联合用药优于单药. 另一组是2005年法国GERCOR和意大利GISCAD的两国研究机构组织的一项Ⅲ期临床研究比较了吉西他滨单药与吉西他滨联合奥沙利铂的治疗方案^[8]. 326位患者被随机分组, 联合组和单药组的有效率分别为26.8%和17.3%(P = 0.04), 疾病无进展时间为5.8和3.7 mo(P = 0.03), 临床受益率为38.2%和26.9(P = 0.03). 但中位生存时间为9.0和7.1 mo, 无统计学意义(P = 0.13). 以上研究吉西他滨联合铂类药物与单用吉西他滨均有延长生存时间的趋势, 吉西他滨联合用药物较单用吉西他滨更具有优势, 特别是在那些行为状态良好的患者中.
3.2 GTX联合化疗 GTX(吉西他滨gemcitabine, 多烯紫杉醇docetaxel, 卡培他滨capecitabine, Xeloda)联合方案^[9]. 多西紫杉醇是一种广谱的抗微管细胞毒药物, 主要毒性为骨髓抑制. 卡培他滨是一种口服氟化嘧啶类药物, 通过体内三步酶链反应转换为5-FU而作用于肿瘤细胞, 安全性较高, 主要毒性仍为骨髓抑制. 2006年, Fine et al报道了GTX的一组最新研究结果^[10]. 35例胰腺癌转移患者入组, 其中66%患者未经过治疗, 而34%的患者早期治疗失败. 方法为在第1-14天给予患者卡培他滨750 mg/m², 每天2次, 第4, 11天给予吉西他滨750 mg/m², 多西紫杉醇30 mg/m², 然后停止7 d, 循环3次, 计63 d. 使用GTX(先前的0.5个周期)的患者的反应率是29%(完全缓解或部分缓解), 31%的有较小的反应或者疾病相对稳定(简称为MR、SD). 在35例患者的Meta分析中, 9%的患者达到完全缓解, 31%的患者部分缓解. 31例患者的瘤体中(4个采用Whipple切除术), 13%的完全缓解和19%的部分缓解. 总体的受试者疾病无进展时间是6.3 mo, 中位生存时间是11.2 mo, 使用GTX后的12、18、24和30 mo的生存率分别是43、29、20和11%. 在现阶段, 虽然GTX方案样本量较少, 但还是为我们治疗一些标准治疗后失败的胰腺癌患者提供了新的治疗思路和方法.
3.3 吉西他滨联合生物靶向药物化疗 近10年来, 分子靶向药物, 凭借其独特的肿瘤靶向作用, 获得了突飞猛进的发展, 靶向药物的治疗主要集中在: 小分子表皮生长因子(epidermal growth factor receptor, EGFR)酪氨酸激酶抑制剂, EGFR mAb, 血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)mAb, MMPI(基质金属蛋白酶抑制剂), FTase(法尼基转移酶)抑制剂和胃泌素免疫抗原G17DT等. 胰腺癌有EGFR过表达, 体外试验显示, 阻断EGFR酪氨酸激酶的信号通路可减少人类胰腺癌移植瘤的生长和转移, 增强吉西他滨的抗癌疗效. 埃罗替尼(erlotinib)是口服EGFR酪氨酸激酶抑制剂^[11], 加拿大国立癌症研究所(National Cancer Institute of Canada, NCIC)组织了吉西他滨联合埃罗替尼治疗晚期胰腺癌的国际双盲多中心Ⅲ期临床研究^[12], 569例晚期胰腺癌患者按1∶1随机接受吉西他滨联合埃罗替尼或吉西他滨联合安慰剂治疗, 主要研究目的是总生存时间. 结果示: 吉西他滨联合埃罗替尼组的总生存时间较吉西他滨联合安慰剂组显著延长(HR = 0.82, 95%CI: 0.69-0.99, P = 0.038), 中位生存时间分别为6.24和5.91 mo. 1年生存率为23%, 17%(P = 0.023), 疾病无进展时间为3.75,3.55 mo(HR = 0.77, 95%CI: 0.64-0.92, P = 0.004), 吉西他滨联合埃罗替尼组更优. 联合组和对照组的有效率分别为8.6%和8.0%, 疾病控制率分别为57.5%和49.2%(P = 0.07). 联合组虽然增加了一些毒性, 但大多数是1、2级毒性. 虽然差异很小, 但是在晚期胰腺癌这种预后极差、多数治疗缺乏疗效的肿瘤, 这种差异有重要的意义.
    贝伐单抗是一个同样作用在EGFR单克隆抗体. 2008年ASCO年会上Vervenne et al发表了使用吉西他滨联合埃罗替尼与贝伐单抗和安慰剂治疗胰腺癌的随机、前瞻性、多中心Ⅲ期临床试验(AViTA)的论文引起关注^[13]. 入组条件: (1)未经过治疗的转移性胰腺癌患者; (2)6 mo内未经过辅助治疗; (3)未经过吉西他滨或者血管内皮生长因子抗体靶向治疗; (4)卡诺夫斯库执行情况标准(衡量癌症患者生活质量指标)≥60%. 符合这4个条件的607例患者随机分组, 联合组306名, 对照组301名. 联合组在前8 wk的第1、8、15、22、29、36、43 d使用吉西他滨1000 mg/m2, 第1、8、15 d使用埃罗替尼100 mg/d, 4 wk 1循环. 每2 wk使用贝伐单抗5 mg/kg. 对照组将贝伐单抗换成安慰剂, 其结果如表2. 可见贝伐单抗这类抑制肿瘤血管生成的药物在疗效上稍有优势, 但无统计学意义. 有学者认为此药在解救晚期胰腺癌伴肝脏弥漫转移和腹腔转移的患者有较更好的疗效. 贝伐单抗使用时应注意其不良反应, 有诱发出血的可能性. 目前, 还有许多靶向药物正在研究之中, 从现资料中还没有疗效超过吉西他滨的药物.

　

表2?AViTA的结果

4  对吉西他滨耐药、治疗失败的挽救化疗
针对吉西他滨耐药、治疗失败的患者, 临床研究已出现了众多的挽救化疗方案. 当前报道较多的有FOLFIRINOX(氟尿嘧啶、亚叶酸、伊立替康和奥沙利铂)的联合方案, 2007年ASCO年会上报告了Ⅱ期临床研究结果, 他与吉西他滨单药治疗相比有效率分别是38.7%和11.7%, 毒性可以接受. FOLFIRINOX的Ⅲ期临床研究也已经展开. FOLFIRI.3^[14]是一种新的氟尿嘧啶、亚叶酸、伊立替康联合方案, 治疗晚期胰腺癌的有效率为37.5%, 中位生存时间和疾病无进展时间分别为12.1 mo和5.6 mo, 1年生存率为51%. 另一组Ⅱ期临床研究SWOGS9700是用双生物调节剂(亚叶酸和潘生丁)增效氟尿嘧啶并联合丝裂酶素治疗55例晚期不能手术切除的胰腺癌患者, 1年生存率为54%, 有效率26%, 并有6例成功进行了局部肿瘤的治愈性切除^[15]. 这两组联合吉西他滨均有可喜的疗效. 这些非吉西他滨的化疗方案不仅在一线治疗中有良好的疗效, 同时与吉西他滨无交叉耐药, 有可能成为对吉西他滨耐药、治疗失败后的有效挽救化疗方案. 当然这些方案还需要严格的Ⅲ期临床研究来证实, 前景值得期待.

5  结论
胰腺癌的治疗通过多年的实践和研究, 在手术、放疗、化疗上均有一定进展, 尤其是化疗方面. 对于能手术切除和不能手术切除的胰腺癌患者化疗都能显著提高生存期和生活质量. 辅助化疗已经初步成为同手术治疗一样重要的治疗方法. 从目前众多的化疗药物中, 吉西他滨仍是治疗胰腺癌的首选药物. 但吉西他滨与其他药物的联合尚无统一的标准方案. 联合用药的疗效虽然好于单药, 但毒性作用不容乐观. 其中吉西他滨联合奥沙利铂的方案, 因其疗效相对稳定, 毒性相对较低而备受关注. 随着现代免疫学和肿瘤分子生物学技术的迅速发展, 期待着治疗胰腺癌的药物有突破性发展.

　

背景资料 我国胰腺癌发病率有不断上升的趋势, 在临床上约80%的胰腺癌患者在出现症状而就诊时, 已经存在转移. 经确诊后首选治疗方法仍为手术治疗, 但根除性手术切除率不到20%. 目前对晚期胰腺癌仍无最有效的治疗方法, 对大部分患者实行姑息性手术治疗, 但远期效果不理想, 患者大多死于肝转移和局部复发. 所以在手术同时配合辅助化疗, 以期达到提高生活质量和延长生存时间的目的.

同行评议者 刘海林, 主任医师, 上海交通大学医学院附属第九人民医院消化科; 陈其奎, 教授, 中山大学附属第二医院消化内科

相关报道 2008-06第44届ASCO会议上报道了胰腺癌最新的化疗方法, 吉西他滨辅助治疗能显著提高胰腺癌根治术后患者总生存率和无疾病进展生存率.

应用要点 从目前众多的化疗药物中, 吉西他滨仍是治疗胰腺癌的首选药物. 但吉西他滨与其他药物的联合尚无统一的标准方案.

同行评价 本文综述了胰腺癌的辅助化疗进展, 有一定临床应用价值.

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胰腺是人体最重要的器官之一，位于上腹腹膜后紧邻胃、十二指肠、肝、胆、脾。胰腺兼有内、外分泌功能，胰液中消化酶在食物消化过程中起重要作用，胰岛中内分泌细胞分泌高糖素、胰岛素、胃泌素等激素除了参与消化吸收物质之外，还负责调节全身生理机能。

 

一、胰腺占位的分类

由于胰腺深居腹膜后，除功能性内分泌肿瘤有特异的临床表现外，胰腺占位性病变尤其是体积较小者大多无特异症状及体征，其发现往往依靠影像学检查，根据胰腺的占位性病变的形态可将其分为实性占位、囊性占位及囊实性占位三大类。此形态分类对于胰腺占位的鉴别诊断十分重要。北京肿瘤医院肝胆胰外科孙谊

根据胰腺占位病变的来源及成因，胰腺占位性病变可以分为肿瘤性、炎症性及异位组织三大类。胰腺的肿瘤性占位包括胰腺的内分泌肿瘤、外分泌肿瘤及转移性肿瘤，其中外分泌肿瘤最为常见；肿瘤性占位根据组织来源又可分为上皮源性肿瘤和非上皮源性肿瘤。胰腺炎性占位较常见的是肿块型慢性胰腺炎，胰腺结核，假性囊肿等。异位组织较常见的有胰内副脾、局限性脂肪增生等。

另外，根据胰腺占位所处部位可以将胰腺占位病变分为胰头占位、胰颈占位、胰体尾占位及弥漫多发占位等等。胰腺占位所处部位及大小直接决定胰腺手术术式的选择。

 

二、胰腺肿瘤性占位

1．胰腺导管腺癌

胰腺导管腺癌即通常所称的胰腺癌，顾名思义来源于胰腺导管上皮（上皮来源），占原发胰腺肿瘤的70%左右，是最常见的胰腺外分泌恶性肿瘤，恶性程度高，预后差。近年来，胰腺癌在我国发病率明显升高，吸烟及高糖、高脂肪饮食被证明是胰腺癌的高危因素。约2/3的胰腺癌发生于胰头部，1/3位于胰体、胰尾，极少数呈弥漫结节状遍及全胰腺。

l  临床表现

早期胰腺癌缺乏特异症状及体征，较难发现。出现症状的胰腺癌往往已非早期，常见的临床有：①梗阻性黄疸一般出现在胰头部癌肿压迫或侵犯胰头段胆管时，故黄疸并非早期症状。胰头癌的黄疸多数呈进行性加重，约1/4不伴疼痛，常伴有皮肤瘙痒，贫血及出血倾向，患者小便颜色加深呈深黄色，大便颜色变浅、陶土便。由于胰头癌为胆道低位梗阻，黄疸者常于右上腹可触及肿大胆囊（Courvoisier征）。②持续性上腹或腰背部疼痛，是胰腺癌患者最常见的临床症状，约半数病人以此为首发症状，通常是肿瘤侵犯腹腔神经所致，此疼痛胰体尾部癌更为常见。疼痛亦可因为胰管胆管梗阻，内压升高所致，可于餐后加重。③明显消瘦，短期内体重下降超过10kg。④食欲不振，消化不良，脂肪泻，通常为肿瘤致胰腺外分泌功能不足，胰管梗阻，胰液排出不畅所致。⑤无明确发病因素的突发糖尿病或控制良好的糖尿病突然加重、自发性的胰腺炎（尤其是嗜烟者）和不明原因的血栓性静脉炎。

l  辅助检查

CA19-9，CA242，CA125，CEA等肿瘤标记物的检测对于是临床上常用的诊断胰腺癌的方法，有研究表明血清CA19-9的水平的高低和病期的早晚及预后相关，也是胰腺癌病人随访，判断病情进展的重要指标。胰腺癌患者治疗前CA19-9升高，治疗后降低但值得注意的是，在急慢性胰腺炎、胆系疾病，尤其是梗阻性黄疸伴有胆管炎症时CA19-9也可升高。另外，合并梗阻性黄疸的患者血生化检查表现为血清胆红素升高并以直接胆红素升高为主；血尿淀粉酶升高可见于由于胰管堵塞所致继发胰腺炎的患者。

影像学检查是诊断胰腺癌非常重要的手段。①超声 彩色多普勒超声具有简单，方便，无创，廉价等优点，是临床胰腺癌检查／筛查的首选手段，能够较准确的判断肿物的大小位置与血管的关系。超声检查胰腺癌常表现为低回声肿块，边界不清，肿块内部回声不均。但该检查对检查者的依赖程度较高，且由于胰腺位置较深，超声成像容易受肠气、肥胖和伪影所干扰，使得该检查的应用受到局限。内镜超声（EUS）可接近被检组织，相比其他检查更能检出小于2cm的病灶，并有较高的敏感性和特异性。超声造影通过静脉注射CO2微球造影剂，观察病变及周围正常胰腺的增强及退出，从而判断病灶性质，典型胰腺癌表现为晚增强，早退出，肿瘤内部增强不均，周边强，中心弱或不增强。有文献报道，超声造影对于胰腺实性肿物的诊断率于增强CT相近。②CT 由于CT较高的空间分辨率，目前它仍是胰腺癌诊断和病期判断的最常用方法。平扫时肿瘤与胰腺组织密度相近容易漏诊，故增强扫描是必要的。薄层CT动态增强扫描对于早期胰腺癌检出率可达80％，是目前最佳的影像检查手段。胰腺癌多数为乏血供肿瘤，增强扫描胰腺期胰腺实质明显强化，而肿瘤部位强化不明显是较为特征的表现。③MRI  MR新技术的开发及联合应用提高了胰腺的显示效果，使MR的应用日渐增多。胰腺癌动态增强MR扫描的强化模式与CT类似。磁共振胰胆管成像（magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP）利用相对静止的胆汁和胰液T2呈高信号成像，显示胰胆管形态、观察胰腺囊性占位病变、判断梗阻性黄疸的梗阻部位。因其无创，成功率高，并发症少，临床上已可替代ERCP检查。胰头癌常表现为扩张的胰管和胆管形成的“双管征”及梗阻部位截断的表现。④逆行胰胆管造影（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）是内镜下经十二指肠乳头逆行插管至胰胆管内实施造影。由于ERCP是一种有创检查、术后易出现胰腺炎等并发症，目前诊断性ERCP逐渐被MRCP所取代。但治疗性ERCP技术如十二指肠乳头括约肌切开、鼻胆管引流、内镜下支架置入等相对于手术来讲有微创、经济的优势。此外，胰液及胰胆管的细胞学检查，胰液的分子生物学检测及胰胆管腔内超声等新兴的诊断性技术仍须ERCP下进行，仍有助于胰腺疾病的诊断。⑤血管造影 胰腺癌为乏血供肿瘤，在血管造影时很少表现为肿瘤染色，多表现为间接征象：血管移位、受侵，管壁僵硬，管腔狭窄，甚至闭塞。血管造影并非胰腺癌的常规检查，临床常用于判断重要血管受侵情况以决定术式。⑥穿刺活检由于胰腺位置深在，血运丰富，给穿刺带来一定困难，原则上能够手术切除的癌肿不作穿刺。

l  治疗

(1) 手术治疗

根治性手术：由于早期胰腺癌缺乏特异症状，难以早期发现，加上胰腺癌恶性度高，病情进展快，故临床上手术切除率低（据报道，80%病人无手术切除机会），复发转移率高，而胰腺癌对放化疗不敏感，因此胰腺癌预后极差。根治性手术切除是唯一有可能达到治愈的治疗方法。如果患者一般情况允许，肿瘤局限，无远处转移及重要血管侵犯，应力争实施根治性手术切除。癌肿位于胰头部一般行胰十二指肠切除术（Whipple手术），切除胰头（肠系膜上静脉-门静脉右侧）、胆总管中下段、十二指肠，部分胃及近端空肠，再行胰肠、胆肠、胃肠吻合重建消化道；癌肿位于胰体尾部则选择胰体尾（肠系膜上静脉-门静脉右侧）＋脾切除术；全胰腺切除应用于癌肿弥漫全胰腺。现在，胰头癌侵犯肠系膜上－门静脉，胰体尾癌侵犯腹腔干动脉已成为手术切除的相对禁忌症，血管外科技术的引入，使得胰十二指肠切除联合门静脉切除吻合（扩大的胰十二指肠切除术）成为可能，很多著名的胰腺中心报道了联合门静脉切除及吻合并不增加手术风险；胰体尾部癌侵犯包绕腹腔干血管，行Appleby手术于起始部离断腹腔干动脉，而后分别离断胃左及肝总动脉（保留肝固有及胃十二指肠动脉及其连接部，肝固有动脉血液由肠系膜上动脉经胃十二指肠动脉逆流供应），使受侵血管同癌肿一并切除。以上技术的应用提高了胰腺癌的手术切除率。对于合并梗阻性黄疸的病人是否需要术前胆道引流，胰十二指肠切除是否保留幽门（PPPD手术）以及是否进行扩大的淋巴结清扫，各方的观点尚不统一。胰瘘是胰腺手术后较常见的并发症，文献报道胰十二指肠手术后胰瘘发生率为6%～16%，不同的胰腺重建方法导管对粘膜，套入，捆绑，胰胃吻合乃至胰管内支架管，胰液外引流等方法相继问世以期减少胰瘘的发生，目前仍无法证实孰优孰劣，但吻合口的血运好坏是决定胰瘘发生的关键。随机前瞻对照的研究显示生长抑素未能降低胰瘘的发生。胃排空障碍亦是较为常见的并发症，表现为病人排气进食后恶心呕吐，胃肠造影显示胃内潴留，蠕动差或无蠕动，原因可能与内脏神经受损有关，多数病人经支持治疗于术后2～4周可自愈。全胰腺切除后需行终生胰岛素替代治疗。

姑息手术：胰头癌局部晚期或远处转移不能行根治性切除，尤其是合并梗阻性黄疸和／或消化道梗阻者是姑息手术的适应症，胆道内引流常用术式为胆管空肠Roux-en-Y吻合术，以解决胆道梗阻，消化道梗阻常以胃空肠吻合术解决。在病人未出现消化道梗阻前是否应同期行预防性胃空肠吻合，目前尚无定论，多数学者主张预防性空肠吻合，其理由是病人出现消化道梗阻时往往一般情况差，无法接受手术。胃间置胆囊空肠吻合术，为胆管空肠、胃空肠吻合的改良术式，此方法同时解决胆道及消化道梗阻，向比传统方法手术得到了简化。随着ERCP下鼻胆管、内支架，介入或超声、CT等影像引导下的PTCD（经皮肝穿刺胆道引流）及内支架置入等胆道内、外引流技术的开展，临床上应用于解决晚期胰腺癌或术前黄疸，相比手术而言经济、微创的优势不言而喻。腹腔神经丛无水酒精注射，阻滞内脏神经，可减轻晚期胰腺癌患者腹痛，常于手术探查发现无法根治性切除时施行。对于已经明确的晚期病例可行超声引导腹腔神经丛无水酒精注射，亦能取得一定疗效。另外，鉴于近年来胰十二指肠切除术手术死亡率明显下降，已逐渐成为很多医院的常规手术，而胰腺癌的放疗、化疗及免疫治疗有了可喜的进展，亦有文献报道姑息切除的疗效优于肿瘤未能切除的手术，结合其他辅助治疗的姑息切除术已逐渐成为治疗晚期胰腺癌的新的治疗策略。

(2) 放射治疗

放射治疗主要应用于胰腺癌术后的辅助治疗及不能手术切除病灶的姑息治疗，使肿瘤得到局部控制并起到止痛作用。

由于胰腺位置深在，三维适形放疗的控制率明显优于常规放疗，调强放疗能更好的提高肿瘤局部的放射剂量，能更有效的降低肿瘤周围放射敏感组织的剂量，特别是十二指肠的剂量，从而获得更高的局控率和较低的放射损伤。胰腺肿瘤的乏血供特征可能造成癌肿局部缺氧，影响放疗疗效，故放疗同时应用增敏剂（常用为吉西他滨）能够提高放疗疗效。美国MD. Anderson肿瘤中心报告快速剂量分割放疗（30Gy／2周，3Gy／次）联合吉西他宾应用于术前的新辅助治疗是一个很有希望的方案。目前认为新辅助治疗的优势在于其能够降低手术切缘的阳性率（尤其是肠系膜上动脉右侧与胰腺钩突相连部位），能够部分肿瘤降低获得切除，另有资料显示新辅助治疗降低胰漏发生的危险。

(3) 化学治疗

既往认为胰腺导管腺癌同其他消化道恶性肿瘤一样对化疗不敏感，随着新的化学药物以及化学药物联合应用新方案的不断推出，胰腺癌化学治疗的疗效有了可喜的进展。

吉西他宾（Gemcitabine）单药（Gemcitabine 1000mg/m2 iv gtt，D1，D8，D15，Q4W）应用于晚期胰腺癌患者能够取得近期疗效，改善生活质量，不延长总生存期。吉西他宾联合奥沙利铂（GEMOX方案 Gemcitabine 1000mg/m2 D1，Oxaliplatin 100mg/m2 D2，Q2W）应用于晚期胰腺癌姑息治疗，胰腺癌术后辅助治疗以及新辅助治疗均有文献报道。但多数学者认为，胰腺癌生物学行为差，病情进展较快，化学治疗有效率较低，故新辅助化疗不宜成为常规。

(4) 其他治疗

Erlotinib为EGFR酪氨酸激酶抑制剂，作为靶向治疗药物，联合Gemcitabine应用延长晚期胰腺癌病人中位生存3个月。

 

2．胰腺内分泌肿瘤（pancreatic endocrine tumors，PET）

胰腺内分泌肿瘤源于胰岛及胰腺腺泡及导管间的内分泌细胞，约占胰腺肿瘤的1%~2%，临床上根据是否伴有激素过度分泌产生的典型症状，将胰腺内分泌肿瘤分为功能性及非功能性两类。分泌不同激素的胰岛细胞发生肿瘤产生相应的较为特异的临床征候群，如胰岛素瘤（来源于胰岛B细胞）、胃泌素瘤（来源于胰岛G细胞）、胰高血糖素瘤（来源于胰岛A细胞）、血管活性肠肽瘤（来源于胰岛D1细胞）、生长抑素瘤（来源于胰岛D细胞）、类癌（来源于嗜铬细胞）等，因其临床症状相对特异诊断并不困难，而非功能性内分泌肿瘤因无特异症状（如来源于胰腺F细胞的胰多肽瘤），诊断相对困难。临床上以胰岛素瘤及胃泌素瘤最为常见，约占全部胰腺内分泌肿瘤的60%～70%。胰腺内分泌肿瘤也常和一些遗传综合症有关，包括多发性内分泌肿瘤I型（MEN-I）和von Hipple Lindau(vHL)病。胰岛细胞分布由胰尾向胰头部逐渐减少，故内分泌肿瘤更多见于胰体尾部。

l  临床表现

(1) 胰岛素瘤：典型的胰岛素瘤的临床症状为Whipple三联症：清晨空腹、饥饿或剧烈活动后出现突发低血糖精神症状，突然失去知觉、四肢抽搐、昏迷；发作时血糖低于2.78mmol/L；发作后灌服糖水或静脉注射高张葡萄糖溶液立即清醒。

(2) 胃泌素瘤：顽固性溃疡，症状严重，规范保守治疗较果不好，上消化道出血、溃疡穿孔、梗阻等并发症发生率在60％左右。10％的病人因大量胃液、胃酸分泌产生临床原因不明的腹泻。

(3) 胰高血糖素瘤：约半数病人出现迁移性红斑，表现为易受摩擦部位皮肤臀部、下肢等，皮损为红色稍隆起斑疹，逐渐向周围扩展，中心变暗出现水泡，水疱破溃结痂后愈合。30％左右病人表现为口角炎、舌炎。九成病人合并糖尿病，多数注意饮食可控制满意。半数以上的病人伴有体重减轻、贫血。少数病人表现为消化不良、恶心，静脉炎、静脉血栓形成。

(4) 生长抑素瘤：生长抑素除抑制生长激素分泌外，还抑制其他多种激素，主要是胃肠道、胰岛和垂体激素的分泌。故引起症状常为低胃酸、脂肪泻、胆石症、消化不良及轻度糖尿病等症状。

(5) 血管活性肠肽瘤：本病的最特征表现为水样腹泻伴有低钾，大便呈淡茶水样，日总量可达3000～10000ml，可由低钾引起乏力、嗜睡、恶心等症状，症状类似霍乱，称胰性霍乱。腹泻于禁食后72小时仍不缓解有诊断意义。部分病人伴有低胃酸、高磷低钙、糖耐量异常、阵发性皮肤潮红及荨麻疹。

(6) 非功能性胰岛细胞瘤：早期无症状，常因肿块增大至出现上腹部肿块和／或压迫症状而就诊发现。

l  辅助检查

胰腺内分泌肿瘤的辅助检查根据诊断目的分为定性及定位两大类。

(1) 定性检查：目前多数内分泌肿瘤分泌的激素都可行放射免疫法测定其血清中含量，此法对于内分泌肿瘤的诊断具有较高的准确性和特异性，部分激素并非持续分泌，故诊断时需结合临床症状、其他实验室检查、多次取样或结合必要的激发或抑制试验。

胰岛素瘤患者通常空腹血糖明显降低常低于3.89mmol/L，血胰岛素测定明显升高，胰岛素血糖比值IRI／G > 0.3。目前饥饿法等激发试验临床已较少应用。

胃泌素瘤患者血清胃泌素常高于正常值（100pg/ml）3倍以上，对于疑诊而胃泌素不高者可行激发试验（空腹静推10％葡萄糖酸钙100ml后3小时重复测定）确诊。激发试验亦有助于鉴别原发性胃窦部G细胞增生（激发试验后胃泌素无明显变化）。胃酸及胃液测定亦有利于诊断：胃液胃酸分泌明显增多，基础胃酸分泌量（BAO）与最大刺激后胃酸分泌量（MAO）比值大于0.6。消化道造影可见巨大、多发、高位溃疡等表现。

胰高血糖素瘤亦可行放免法测定血清胰高血糖素，常明显升高。实验室检查表现为贫血、血糖升高。

生长抑素瘤，血清基础生长抑素测定对诊断有意义，对于该项不高而疑似患者可进一步做激发试验：①甲苯磺酰丁脲（D860）激发试验：静脉注射甲苯磺酰丁脲后，有肿瘤存在者可因刺激生长抑素的释放，使血浆生长抑素水平明显升高，而无肿瘤者则不升高。②钙-五肽胃泌素试验（Calcium-Pentagastrine Test）：本病病人在静脉注射葡萄糖酸钙和五肽胃泌素后3分钟，血浆中生长抑素水平可增加2倍，10分钟后逐渐恢复正常；该试验不能使正常人或胰腺腺癌病人血浆中生长抑素浓度增高。胃酸测定该病患者胃酸过少甚至无胃酸；血糖升高、糖耐量下降。

血管活性肠肽（VIP）的测定是诊断血管活性肠肽瘤的主要定性检查。腹泻通常引起电解质紊乱，低钾是最常见的表现。

(2) 定位检查：定位对于外科手术治疗具有指导意义，主要依靠影像学检查，B超、CT、MRI为常规的影像学检查手段，阳性者通常肿瘤具有完整的包膜，边界清，较小者为实质性，巨大者可因缺血产生中央囊性变。内镜超声（EUS）不受肠气干扰，较常规超声分辨率高，有利于更小病灶的发现。DSA血管造影的诊断率为60％～70％。对于常规影像学及血管造影均不能发现的病例，应考虑应用经皮经肝穿刺门静脉置管分段取血（PTPC）测定相应激素浓度判断肿瘤位置。文献报道血管造影联合PTPC定位肿瘤敏感性可达100％。

非功能性胰岛细胞瘤的影像学检查除了进行定位诊断外，还须注意与其他胰腺占位进行鉴别：区别于胰腺癌，非功能胰岛细胞瘤通常为富血供肿瘤动脉期显著强化，强于正常胰腺，多呈膨胀性生长，推挤周围结构，肿瘤界限清楚，很少侵犯血管、神经。当肿瘤较大时往往中心出现液化坏死，应注意与胰腺囊实性肿瘤鉴别。

l  治疗

(1) 手术治疗 手术切除是治愈胰内分泌肿瘤的唯一方式。胰内分泌肿瘤生物学行为良于外分泌肿瘤，且多有被膜，呈缓慢非浸润性生长，多可行手术摘除，手术可尽量保留正常胰腺，避免影响胰腺功能，单发较小肿瘤可选择局部剜除术，部分胰腺切除，保留脾脏的胰体尾切除、保留十二指肠的胰头切除等术式。病灶局部侵润可按胰腺癌处理。晚期病例已有远处转移者，行减瘤手术可缓解临床症状。术中超声检查对于病灶定位亦是一个有效手段。因一些胰腺内分泌肿瘤倾向多发，故术中B超检查及仔细的术中探查是十分必要的，以免遗留病灶。此外，有无转移灶是鉴别肿瘤良恶性的唯一依据，故术中应注意胰周淋巴结的清扫及活检。胃泌素瘤及MEN-I合并胃泌素瘤常为多发，且多为良性，完全摘除胰内病灶的可能甚小，传统的治疗方式为靶器官切除即全胃切除术，目前提倡行胰腺左侧次全切除及残除胰腺内的病灶摘除，全胃切除仅适于抗酸药难以控制之溃疡或急诊病例，如肿瘤不能切除或已有转移，可行迷走神经切断术。

(2) 化学治疗 化疗应用于手术切除不完全、术后仍有症状或复发的肿瘤，恶性不能切除和转移性肿瘤。链脲霉素（Streptozotocin），有抑制胰岛素分泌的作用，亦对胰岛细胞有毒性，联合5-Fu，可增强链脲霉素的疗效。

(3) 对症治疗 纠正手术前患者代谢紊乱、稳定病情以及晚期病人姑息对症治疗。H2受体阻滞剂及质子泵抑制剂应用于胃泌素瘤以减少胃酸分泌，缓解症状。奥曲肽（Octreotide acetate）能降低循环血液中VIP水平，用于血管活性肠肽瘤患者可以减少腹泻量，纠正电解质和酸碱平衡紊乱，高钙血症，缓解临床症状。

 

3．胰腺囊性肿瘤

胰腺囊性肿瘤（cystic tumor of the pancreas）是指一类胰管或腺泡组织上皮细胞增生致使分泌物潴留而发生的肿瘤性囊性病变。 常见的胰腺囊性肿瘤为胰腺囊腺瘤和囊腺癌、 胰腺实性假乳头肿瘤和胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤。

 

3.1 胰腺囊腺瘤和囊腺癌

胰腺囊腺瘤和囊腺癌属上皮源性肿瘤，约占所有胰腺囊性病变的10%~15%，囊腺癌约占胰腺恶性肿瘤的1％。Compagno等于1978年结合临床预后将其分为胰腺浆液性囊腺瘤（又称胰腺小囊性腺瘤）和胰腺黏液性囊腺瘤（又称胰腺大囊性腺瘤）两类，后者又分黏液性囊腺瘤和黏液性囊腺癌。

l  临床表现

(1) 浆液性囊腺瘤 发病者年龄多在60 岁以上，男女发病率相同。症状多无特异性，常诉上腹部不适甚或疼痛，囊肿较大时在上腹部可触及较大肿块，位于胰头部的囊肿压迫胆管时可出现黄疸，压迫胰管胰腺外分泌不良可致消化不良。文献报道1/10的病人有难以解释的消化道出血症状，可能是肿瘤压迫引起区域性门静脉高压症导致静脉曲张破裂出血。

(2) 黏液性囊腺瘤和囊腺癌 好发于中年女性，偶见年轻妇女，男女之比为1：9。囊腺癌病人的发病年龄高于囊腺瘤，平均60岁。病人一般情况良好，主要临床表现为中上腹或左上腹腹痛、腹胀、包块、恶心呕吐、食欲减退、体重减轻等，也有部分病人可无症状或仅在体检时发现；肿物压迫脾静脉可致脾肿大。囊腺癌黄疸发生率高于囊腺瘤，其发生率分别为28％和6％。

l  辅助检查

(1) 浆液性囊腺瘤 上消化道钡餐检查可显示十二指肠曲扩张或胃、结肠被推移的征象；B超和CT检查显示为多囊性肿物，可伴有实质性部分，有时呈中心强回声伴声影提示钙化；腹部平片中10％可见钙化；动脉造影显示囊肿区血管增多，较大血管被推移而发生移位，此可与无血运的胰腺假性囊肿和血运不丰富的胰腺癌肿相区别；ERCP检查显示胰腺导管与囊肿腔不相通，而70％的假性囊肿却显示胰腺导管与囊腔相通。大体病理，浆液性囊腺瘤多见于胰腺头部，肿物呈圆形结节状，包膜完整光滑，肿瘤直径平均为11（1～25）cm，切面为多房小囊或蜂窝状，每个囊腔小，直径<2cm，镜下，囊壁衬以扁平或立方上皮细胞，囊内为清亮液体，含丰富糖原，无黏液。浆液性囊腺癌极为罕见，确诊有赖于病理检查。

(2) 黏液性囊腺瘤和囊腺癌 黏液性囊腺瘤与囊腺癌在病理特征上有许多相同之处，且前者为癌前病变，同一囊肿内可同时有良性、恶性征象及二者变异区。腹部平片可见囊壁钙化斑点，B超和CT检查显示少数大囊伴部分实性，有时可见乳头状物突起，囊内有分隔，囊壁呈复杂高回声和高密度为钙化。实验室检查血清或囊内黏液癌胚抗原CEA值升高，则提示为囊腺癌。大体病理，肿瘤可位于胰腺各部位甚至全胰腺，多见于体尾部。肿瘤直径平均10cm，呈不规则圆形或分叶状，包膜较厚呈纤维化，表面有丰富怒张的静脉；由少数大囊组成，偶为孤立性囊肿，囊腔直径>2cm；镜下，囊壁由高柱状上皮细胞组成，有时呈乳头状，囊腔内含有蛋清样厚且浑浊黏液，有时呈棕色可含血液，不含糖原。所有胰腺黏液性囊腺瘤具高度潜在恶性，是癌前病变。 胰腺黏液性囊腺瘤的恶变过程一般较长，可达数年至数十年。因此，胰腺囊腺癌为低度恶性肿瘤。黏液性囊腺癌可继发于黏液性囊腺瘤，直径可达10~20cm，多呈囊实性改变，实性部分呈偏心性生长，可浸润胰周组织，囊壁不规则，后期可见胰周血管浸润及肝脏转移。

l  鉴别诊断

尚须注意的是胰腺囊腺瘤临床上常误诊为胰腺假性囊肿，需加以鉴别：①假性囊肿一般有典型胰腺炎或外伤史，囊腺瘤和囊腺癌则无；②B 超和CT扫描显示假性囊肿为单房，囊壁薄而光滑，而囊腺瘤和囊腺癌则为多房或囊内分隔现象，囊壁呈强回声和高密度，伴有实性部分；③ERCP显示假性囊肿多与胰管相通，而囊腺瘤和囊腺癌与胰管相通者少见；④血管造影显示假性囊肿无血管区和血管移位，而囊腺瘤和囊腺癌有丰富的血管网或周围有血管包绕；⑤假性囊肿50％～75％血清淀粉酶值升高，囊腺瘤和囊腺癌则正常；⑥胰腺假性囊肿囊内液淀粉酶值很高，囊腔内壁光滑，而囊腺瘤和囊腺癌囊内液淀粉酶含量低。

此外，来自卵巢，甚至乳腺和肾脏的转移癌也可以呈囊性改变，应结合病史予以鉴别。

l  治疗

(1) 浆液性囊腺瘤 如前述，本病为良性病变，手术切除全部瘤体可达治愈目的。对于诊断不能明确者，手术切除亦是诊断的重要手段。对老年或手术风险大的浆液性囊腺瘤病人且肿瘤<3cm者，如诊断明确可保守治疗，CT定期随访。

(2) 黏液性囊腺瘤及囊腺癌 黏液性囊腺瘤有潜在恶性倾向，Warshow等报道，40％～70％囊性肿瘤的被覆上皮有5％～98％的缺失， 而且仅65％的黏液性囊腺瘤被覆上皮含有黏液成分，此特点常导致冷冻甚至石蜡切片误诊他病。有学者指出黏液性囊腺瘤无一例是真正良性，因为肿瘤巨大，只有多处标本连续切片才反映整个病变的生物特性和本质。本病一经诊断应力争行完整的肿瘤切除，手术要尽量保证肿瘤完整切除，切除保证必要的切缘，根据肿瘤部位可选择胰十二指肠切除或胰体尾切除；行胰体尾切除时一般主张将脾同时切除；如肿瘤位于胰腺头颈部，可沿肿瘤包膜仔细剥离，避免损伤大胰管及大血管，也可行局部摘除保留十二指肠。本病手术治疗关键要防止误诊为假性胰腺囊肿而行囊肿内外引流。对于巨大肿瘤手术困难者不要轻易放弃手术切除，囊腺癌属低度恶性，瘤体即使较大而其发生转移仍然较晚，且好发于胰体尾，有完整的包膜并与邻近的胰腺组织有一疏松的间隙而易于分离，因此切除率高，切除后预后较好。

 

3.2 胰腺实性假乳头肿瘤(solid-pseudopapillary tumor of pancreas , SPT)

胰腺实性假乳头状瘤是一种罕见的低度恶性胰腺肿瘤，其组织来源尚不清楚。最早由Frantz描述，也被称为Frantz肿瘤。后来又有多种名称，如胰腺实性和囊性肿瘤、乳头状囊性肿瘤、乳头状上皮肿瘤等。SPT发病率低，占所有胰腺肿瘤的1%以下。近年来随着对SPT认识的深入，发现的病例数逐步增加。

l  临床表现

SPT 多发于年轻女性，偶发生于老年妇女和男性，恶性病例中以中老年病人为主。本病无特异临床症状，最常见的症状依次为腹部不适、腹胀、上腹部及腰背部疼痛，多为肿瘤增大所致压迫症状。有些病人无明显症状，于体检时偶然发现腹部肿块。肿瘤生长缓慢，并呈膨胀外生性生长，发生于胰头部即使很大，也很少出现梗阻性黄疸。肿瘤内出血常与消化道相通出现黑便、贫血，极少数肿瘤破裂出血可导致急腹症。

SPT属交界性肿瘤，多有包膜，以膨胀性生长为主，随着生长可发生恶变，侵犯并突破包膜，浸润周围组织、血管和器官等。其通过淋巴转移的可能性较小，主要通过血行转移，经肠系膜上静脉、门静脉首先转移到肝脏。

肿瘤包膜和瘤内出血是诊断SPTP的重要线索。

肿瘤可发生于胰腺的任何部位，其发生率依次为胰头部47.5％，胰尾部26.2％，胰体尾部8.2％，胰包膜和胰颈、体交界处各为3.3％，胰体部1.6％；9.8％可发生于胰腺外，其中大部分发生在腹膜后，少数发生在胃大弯及回肠壁，甚至有原发于肝脏的报道，推测这些少见部位的肿瘤可能来源于异位的胰腺组织。

l  辅助检查

SPT的B超、CT和MRI等影像学检查常无特征性表现，术前往往不易定性诊断。CT检查显示为胰腺囊实性肿瘤，边界清晰、包膜完整，肿瘤实性部分内部密度不均，内部出血坏死及囊变区，肿块内及包膜有钙化，增强后明显强化；MRI检查显示肿瘤内有分层现象；内镜超声除可了解肿瘤与胃、胰腺的关系和定位外，尚表现为不规则、厚壁的囊实性肿瘤，并可有高回声的钙化环，结合临床发病为年轻女性则可高度怀疑为SPT。术前定性诊断主要依赖穿刺活检。

病理学检查是确诊SPT的主要根据，其基本结构为细胞丰富的实性巢，有丰富的小血管。细胞围绕小血管排列，而稍稍远离血管的细胞则出现变性，呈现出假乳头状结构（此为病理诊断的重要标志），虽可有胞质内空泡出现，但无真正的腺腔。肿瘤细胞胞质一般为中等量、嗜酸性，胞质内常有嗜酸性透明小球，这些小球常在邻近的瘤细胞中成簇出现。瘤细胞核大小相对比较一致，常有纵沟。出现神经周或血管浸润、明显的核异形性、坏死和核分裂可作为恶性指征，即使无上述指征，也还是将其视为交界性肿瘤为宜。免疫组化多数肿瘤表达AAT、ACT、NSE、Vim；部分表达Syn、CgA、PR；而ER、S-100、EMA则阴性。

l  鉴别诊断

该肿瘤需与有囊实性表现的肿瘤如胰腺浆液性囊腺瘤和胰腺黏液性囊腺瘤、无功能性胰岛细胞瘤、胰母细胞瘤、有钙化的胰腺出血性假囊肿、畸胎瘤及罕见的胰腺结核等相鉴别。胰腺浆液性囊腺瘤或黏液性腺瘤为单房或多房，可见纤维条索间隔呈放射状或蜂窝状排列，CT平扫时呈低密度，囊内有分隔，有时肿瘤壁不均或见结节突入囊内并有囊壁壳状钙化，这些均有别于SPT。无功能性胰岛细胞瘤虽发生于中年以上的人群，但无女性发病倾向，由于不引起内分泌症状，发现时往往瘤体较大，可表现出肿块中心坏死囊变出现钙化，恶性者肝内可有转移，这些表现易与SPT混淆，有时需手术病理和免疫组化染色检查予以证实。发生在儿童的SPT需与胰母细胞瘤鉴别，后者多在7岁左右发病，无性别差异，由于中央坏死，病理检查可见囊性成分，其比SPT更有侵袭性，常伴有肝脏转移。胰腺的假性囊肿临床上可有胰腺炎、外伤或饮酒史，囊壁薄且均匀，偶见周边钙化，ERCP显示约70％与胰管相通，血清和囊内液淀粉酶值大多升高。胰腺结核十分少见，可发生于胰腺的任何部位，以胰头颈部较多见，由于结核脓肿形成，B超和CT显示为囊实性占位，常被误诊为其他胰腺囊实性肿瘤，但该类病人临床有结核病史或结核中毒症状，可伴有腹腔淋巴结肿大，抗痨治疗有效。

l  治疗

手术切除是治愈SPT的惟一方法，术后预后良好。肿瘤在肉眼上常有明显边界，肿瘤大小并不决定其可切除性。85 %的实性假乳头状瘤局限在胰腺中，10 %～15 %的患者存在肝脏或腹腔转移，但肿瘤转移并非预后不良的标志，即使肿瘤仅被部分切除，大部分患者也能获得5 年以上的生存时间。具体术式需根据术中探查结果及肿瘤是否为恶性而定：①局部肿瘤切除术 适用于肿瘤包膜完整、位于胰腺表面，甚至肿瘤大部分位于胰腺外，向外生长形成外生性肿瘤，无侵犯邻近大血管或脏器，与周围组织界限清楚、较易剥离，冷冻切片未发现异形恶性细胞或确诊为SPT者。沿肿瘤包膜解剖、游离，紧邻胰腺的肿瘤蒂部或根部应仔细解剖以完整切除之，避免肿瘤残留及损伤胰腺组织。②胰腺节段切除术 适用于肿瘤大部分位于胰腺实质组织中，有的肿瘤虽不大，但位于胰腺实质内；肿瘤邻近胰管及血管，剥离时易损伤胰腺及其胰管，易造成术后并发症者。手术重点在于分离肿瘤显露胰腺组织后，不沿肿瘤包膜解剖，而行包括肿块在内的胰腺节段切除术，即使肿瘤位于头颈部者也可实施该术式，近端胰头残端关闭，远侧胰腺残端则与空肠行Roux-en-Y吻合术。③肿瘤扩大切除术 胰十二指肠切除术的适应证为肿块位于胰头和（或）胰颈部并包裹胰管，尤其具有侵袭性特征者。术中要注意门静脉或肠系膜上血管由于肿瘤缓慢挤压而致其产生扭曲延长，以致肿瘤切除后发生扭曲梗阻，此时应切除一段血管以保证血流通畅。位于胰体尾的肿瘤行胰体尾切除，一般合并切除脾脏。Washinton认为，由于胰腺实性假乳头状瘤是一种低度恶性肿瘤，进行门静脉或胰腺周围动脉切除和重建后，患者仍能获得良好的预后，因此主张尽量行根治性手术。SPT局部浸润、远处肝局限转移及复发性SPT均不应成为手术禁忌证，应积极切除肿瘤和肿瘤侵犯的组织、器官以及远处转移灶，即可达到根治效果，并能获得良好预后，过多的淋巴结清扫并无必要。

由于SPT 的手术切除率很高，因此仅有少数患者接受辅助治疗。目前已经尝试过多种化疗方案，但尚未发现患者对化疗有任何反应。进行放疗治疗的患者更少，而且很少表现出治疗反应。

 

3.3 胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤（intraductal papillary mucinous neoplasm , IPMN）

胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤是近几年被认识的一种胰腺囊性肿瘤，1982年首先由日本Takagi等报道。根据肿瘤起源不同，通常将胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤分为3种类型：(1)主胰管型：主胰管扩张而肿瘤主要存在于主胰管，常位于胰头部，从胰头部向其余部位播散；(2)分支胰管型：分支胰管扩张，肿瘤不存在于主胰管；(3)混合型：肿瘤既存在于主胰管又存在于分支胰管。1996年日本胰腺学会从病理学上将产黏液胰腺肿瘤分为增生型、腺瘤型和腺癌型。同年，WHO从组织学上将其分为导管内乳头状黏液瘤、交界性和导管内乳头状黏液癌。当肿瘤与主胰管相通且引起扩张时，某些黏液囊性瘤、黏液囊性瘤伴有中度不典型增生、黏液非囊性癌和黏液囊性癌也包括在产黏液胰腺肿瘤内。

l  临床表现

IPMN好发于70 ～80岁，无男女性别差异。IPMN患者常因胰管堵塞出现反复发作的胰腺炎样疼痛，并常有乏力、纳差、脂肪泻、糖尿病和体重减轻，此症状多见于主胰管型；分支胰管型IPMN 病人大部分无症状，常因其他原因行CT或B超检查时才被发现，少部分病人可表现为腹痛、胰腺炎或黄疸。

l  辅助检查

实验室检查因IPMN病人可能合并胰腺炎伴随或不伴血淀粉酶增高，血清肿瘤标记物如CEA、CA19-9及胰液细胞学检查对组织学诊断或浸润的程度价值不大，尽管这些标记物的特异性相当好，CEA为91％，CA19-9为82％，但敏感性不满意，分别为27％和48％。

影像学检查螺旋CT能提供精确的分型、部位和肿瘤范围的信息。ERCP是主要的诊断方法，主胰管型IPMN典型的ERCP显示十二指肠乳头肿大，开口扩张，有大量黏液从乳头口流出，主胰管扩张和造影剂充盈缺损，约20％的病例ERCP中发现凸起乳头内扩张的胰管排泌黏液。主胰管型IPMN中胰管成像显示典型的扩张胰管，伴有肿瘤结节或浓厚黏液形成的充盈缺损。ERCP时可行胆汁和胰液细胞学检查。胰管镜检查确定充盈缺损是否由肿瘤引起，并能发现胰管造影可能遗漏的小结节。MRCP可无创评估胆道和胰管，其对于检测分支型IPMN与主胰管间是否存在小交通更为敏感。EUS导引下细针穿刺有助于诊断。

IPMN起源于胰管上皮，产生大量黏蛋白，乳头突起为一常见病理特征。IPMN包括广泛的组织病理发现，如增生、腺瘤、不典型增生、原位癌、浸润及晚期癌等。对某些病人的病理诊断（如肿瘤或增生、良性或恶性）常很困难，特别是在HE染色标本上。形态学发现，肿瘤囊壁有结节、主胰管直径>1.5cm、分支胰管型肿瘤直径>3.0cm者有高度恶性的可能。IPMN 倾向于胰管内播散，而且扩张的胰管由乳头状肿瘤上皮覆盖。

l  鉴别诊断

IPMN 应与黏液性囊腺瘤或囊腺癌相鉴别，二者相同点为：1. 肿瘤均起源于胰管上皮；2. 均产生大量黏蛋白；3. 乳头突起为一常见病理特征。不同点为：IPMN多见于胰腺头部，以胰管扩张为特征；而黏液性囊腺瘤或囊腺癌常见于50岁左右的女性，以胰腺体尾部多见，形状通常大而圆，周围完全由纤维组织包围，与胰管不相通。由此认为它们是两种不同类型的肿瘤。

l  治疗

(1) 手术治疗 IPMN的治疗主要依赖手术切除。其他胰腺肿瘤从术前检查就可准确定位肿瘤并制定相应的胰腺切除量，如胰十二指肠切除、远端胰腺切除或中段胰腺切除。但IPMN的情况不同，术前检查显示主胰管有不同程度和不同部位的扩张，但导管内的肿块常微小而不能检测到。由于过度分泌黏液，肿瘤近、远侧的胰管都会扩张，使定位困难，而且肿瘤可沿胰管发生肉眼未见的播散，因此尽管根据术前检查确定原发病灶并制定初步手术方案，但仍会因术中发现而改变手术计划。术中超声可以提供更多信息，但术中冷冻病理检查胰腺的切缘更为重要，因IPMN 常沿胰管播散而形成肉眼看不见的肿块，所以排除胰腺切缘有否肿瘤存在可防止肿瘤残留。为了减少手术时间，可在切除整个标本前从胰尾开始每隔3～4mm用手术刀片（电刀会使病理切片诊断困难）切取标本作冷冻切片，如切缘阳性则再往头部方向数厘米切取标本获得新的切缘，直至切缘阴性，这样有可能会导致行全胰腺切除术。由于导管内上皮剥脱在病理中也不罕见，去上皮化不应被认为是切缘“阴性”，因为复发常发生在此部位。如存在扩张的胰管，应用术中胰管镜可检查残留胰腺的胰管系统，可能会发现肉眼可见的“跳跃式”病灶，这些“跳跃式”病灶也是术中切缘阴性的IPMN 病例复发的原因。可将腹腔镜下胆道镜作为胰管镜检查，其管径细，可以进入4mm的胰管。

由于术中可能改变或扩大切除范围，术前评估手术风险和全胰腺切除的后果很重要，且需个体化处理。全胰腺切除术可能适合年轻、癌肿位于胰头部并向体部和尾部扩展的IPMN病人；不适合老年、仅1个腺瘤或有边界的肿瘤，即使是切缘阳性者。

与良性IPMN 肿瘤比较，恶性IPMN 肿瘤直径更大、实性部分比例更大、黄疸发生率更高，或有新近发生的糖尿病或脂肪泻。如术前检查和临床表现不倾向于恶性，术中应考虑较保守的方案，如中段胰腺切除或保留脾脏的远端胰腺切除术。

能切除的IPMN术后预后相对较好，所有病人的中位生存期超过10年；原位癌病人的生存率与腺瘤或有边界的肿瘤相似。尽管浸润性癌的病人预后相对较差，其中位生存期仍超过5年。因此，IPMN手术切除率要高于浸润性导管癌，预后也较好。

(2) ERCP 对于IPMN病人ERCP除具诊断意义外，在部分远端胆管梗阻、黄疸病人中，如不能马上手术，可在ERCP下先行临时性胆道支架。如肿瘤无法切除或无手术条件者，可行永久性胆道支架，作为姑息减症治疗。

 

4．胰腺腺泡细胞癌

胰腺腺泡细胞癌占胰腺外分泌肿瘤的1%~2%，多见于老年男性，临床表现常无特异性，多发生于胰头部。肿瘤形态上与PET相似，但生物学行为与胰腺导管腺癌相似，具有高度侵袭性，故需与这两种肿瘤鉴别。此类肿瘤细胞呈多角形，圆形或低柱状，核圆，常位于基底部，瘤细胞排列成腺泡状或条索状，胞质强嗜酸性，电镜和免疫组化染色均显示瘤细胞的腺泡细胞特征。

 

5．胰母细胞瘤（pancreatoblastoma , PBL）

PBL常见于幼年男性，大多无特殊症状，多以腹块就诊，其中37%已有肝、脾、肺或局部淋巴转移。约25%~55%的患者伴甲胎蛋白（AFP）升高，B超、CT可见腹部有分界的低回声、实质性、分叶状肿块。组织学特征性结构为鳞状上皮岛，免疫组化显示肿瘤有腺泡、内分泌和导管分化的证据，胰酶、内分泌标记物和CEA均阳性。需与SPTP、腺泡细胞癌和PET等鉴别。

 

6．原发性胰腺淋巴瘤（primary pancreatic lymphoma , PPL）

PPL起源于胰腺组织或胰周淋巴组织浸润胰腺，无远处淋巴结转移，无肝浸润。临床症状和体征均无特异性，以上腹痛和腹块最为常见。部分患者CA19-9可升高，临床和影像学检查均不易和胰腺癌鉴别。一般情况下，PPL即使存在胰管浸润，也没有胰管的明显扩张，而胰腺导管癌MRCP检查可见近端胰管狭窄、远端胰管扩张的特征表现。对于以胰腺肿块为主要特征的系统性淋巴瘤患者应作全身淋巴结、胸腹水细胞学检查。特殊病例按淋巴瘤作诊断性治疗可能有助于诊断，甚至挽救病人的生命。此外，PPL尚需与自身免疫性胰腺炎和胰腺结核鉴别。

 

7．胰腺转移瘤

胰腺转移瘤多数为单发，也可以多发或呈弥漫性，原发瘤可以为肾癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、软组织肉瘤、黑色素瘤和淋巴瘤等。胰腺CT可见转移瘤多呈圆形或卵圆形，也有分叶状的，边界清楚，边缘不连续；增强后，大多数肿瘤明显强化，强化不均一。然而，仍有20%左右的肿瘤显示为等密度或低密度，有些肿瘤内含囊性成分，或以囊性为主。应结合病史与其他胰腺肿瘤相鉴别。

 

8．胰腺间质瘤

胰腺间质瘤极为罕见，缺乏特异性的临床表现。生长迅速者可呈囊性变。血管丰富和区域淋巴结转移少见，是该肿瘤区别于胰腺癌的两个影像学特点。病理学检查，镜下见肿瘤已梭形细胞为主，恶性间质瘤细胞有不同程度的异型性，可见核分裂相，结合CD117等胃肠间质瘤的特征性标记物即可确诊。

 

三、胰腺炎症性占位

1．肿块型慢性胰腺炎

肿块型慢性胰腺炎是一种特殊类型的胰腺炎，多呈隐匿发病，以胰头部常见，约占我院胰头切除病例的1%~2%。其影像学征象和质地可酷似胰头癌，诊断十分困难，即使冰冻切片检查有时也难以做出鉴别。对于此类病例，宁可选择手术切除，以避免漏诊胰腺癌造成不良后果。术前B超、CT、MRI和ERCP检查中如发现伴有远侧胰管不规则扩张、结石和假性囊肿形成，结合饮酒史和炎症史有助于判断。胰液脱落细胞学检查和基因突变检测虽有助判断，但由于检测率低、成本高，不能广泛应用。正电子发射计算机断层扫描有助于与胰头癌鉴别，其敏感性和特异性分别为94%和88%，有条件者可运用。根据北京协和医院和我们的经验，血清肿瘤标记物CA19-9、CEA、CA125、CA50和CA242的联合检测有助于鉴别诊断。术前各种导引方式下细针穿刺细胞学检查或术中冰冻切片检查，如找到癌细胞即判断为胰头癌，但阴性结果不能排除恶性病变，多点穿刺、粗针或楔形切取活检有助于鉴别。各种基因诊断目前仍不能用于临床。

 

2．胰腺结核

随着耐药结核菌和各种免疫缺陷人群（如艾滋病和器官移植患者）的增多，近年来国内外有关此病的报道有所增多。起病缓慢而隐匿，病程较长，临床症状和体征无特异性。部分患者可有肺、腹腔或其他脏器结核病史。文献报道70%的胰腺结核患者红细胞沉降率（ESR）增高，伴不同程度的贫血，影像学检查多不能与胰腺癌鉴别。中青年胰腺实性占位性病变，若影像学检查发现胰腺或胰周淋巴结钙化，CA19-9等肿瘤标记物正常，ESR增高，伴有发热、乏力和消瘦等症状或有结核病史者，需高度警惕胰腺结核。B超或CT引导下穿刺涂片，或腹腔镜下诊断性检查，若抗酸染色发现抗酸杆菌者，即可做出诊断。无上述征象或不能明确诊断者，可行剖腹探查术做病理检查以明确诊断。

希罗达在恶性消化道肿瘤的临床应用

希罗达是一种口服氟尿嘧啶类选择性抗肿瘤的细胞毒性药物。M除了结直肠癌，希罗达活性在胃癌、肝癌等多种其他恶性消化道肿瘤组织中，均显著高于正常组织。这为希罗达广泛运用于恶性消化道肿瘤奠定了理论基础。　　

  1、希罗达在胃癌治疗中的运动
   
  胃癌是常见的消化道肿瘤，高发于中国、日本以及东欧地区。
   
  Hong等进行了希罗达治疗晚期/转移性胃癌的Ⅱ期临床试验，方案为希罗达1250mg/m2，一天两次，第1～14天，21天为1个治疗周期。在入选的44例患者中，总体有效率为34%，SD为30%。最常见3/4级不良反应为手足综合征，仅为9%。
 
  Tebbutt等进行了一项晚期食管及胃癌的Ⅲ期临床试验用以比较希罗达（X）与氟尿嘧啶（F）、草酸铂（O）与顺铂（C）的疗效及安全性。方案包括ECF、EOF、ECX或EOX（E：表阿霉素），使用方法分别为E（Eprirubucin）50mg/m2，静脉滴注，D1；C 60mg/m2或O 130mg/m2，静脉滴注，D1，每三周一次；F200mg/m2/天，静脉滴注D1～21或X1000mg/m2/天（后增至此1250mg/m2/天），口服1～14天，每三周为一个治疗周期。患者随机采用1种治疗方案。初步结果显示ECX＋EOX疗效（ORR）优于ECF＋EOF（54% vs 28%），ECF＋ECX及EOF＋EOX分别为34%及48%，可见含希罗达及草酸铂组疗效较好。主要不良反应为中性粒细胞减少（21.7～45%）、手足综合征（2.2～15%）、腹泻（0～8.3%）等。
 
  韩国进行的ECX治疗晚期胃癌的Ⅱ期临床试验采用表阿霉素（50mg/m2，静脉滴注，D1）、顺铂（60mg/m2，静脉滴注，D1）、希罗达（2000mg/m2/天，1～14天，口服）三周联合方案，结果显示总有效率为65%，SD为19%，疾病进展时间为5.2月，中位生存期为13月。主要3/4级不良反应为中性粒细胞减少（30%）。 

  另一项中国Ⅱ期临床试验采用希罗达（2000mg/m2/天，1～14天，口服）联合顺铂（20mg/m2，静脉滴注，D1～5）三周联合方案治疗晚期胃癌，总有效率为43.3%，SD为53.3%。主要1/2级不良反应为手足综合征（23%）、中性粒细胞减少（23%）及消化道反应（腹泻10%、恶心17%和呕吐20%）；主要3级不良反应为手足综合征（3%）。

　2、胰腺癌 
  胰腺癌是美国常见的恶性肿瘤之一，全年新发病人数为27，000，其全年死亡人数为27，000，死亡率居恶性肿瘤第四位。
 
  吉西他滨被广泛应用于胰腺癌治疗，但单药治疗有效率仅为2.7～16.6%，中位生存期为4.7～6.1月。吉西他滨联合5-FU与吉西他滨单药治疗相比，中位生存期由5.4月延长至6.7月，但两者无统计学差异（P=0.11）。目前有学者采用希罗达（1500mg/m2/天，1～14天，口服）联合吉西他滨（750mg/m2，D4、D11，75分钟静脉滴注）、多西紫杉醇（30mg/m2，4～11天，30分钟静脉滴注）治疗胰腺癌，初步结果显示PR50%，SD23%。
   
  3、胆管癌 
  Nehls等用希罗达联合奥沙利铂治疗了29例晚期胆管癌患者，方案为希罗达（2000mg/m2/天，1～14天，口服）及奥沙利铂（130mg/m2，D1），21天为一治疗周期。初步疗效为PR23%，SD59%。
   
  4、希罗达联合放疗在直肠癌中的应用 
  放疗联合持续灌注5-FU是治疗直肠癌的常用方案。希罗达和持续灌注5-FU作用相似，而且口服方便。在人结肠癌移植物模型中希罗达联合放疗的疗效明显优于两者单独治疗；而放疗和5-FU的联用则无明显的相加效应。这主要是因为放疗对TP活性具有肿瘤选择性上调作用，从而提高联合治疗的抗肿瘤活性。
   
  在德国研究中，I期临床试验希罗达推荐剂量为825mg/m2。Ⅱ期研究初步结果显示，病理学完全缓解为5%，病理学部分缓解为75%，病理学疾病稳定为15%，72%患者临床降期。
   
  在希罗达联合放疗的Ⅱ期新辅助治疗直肠癌研究中，予希罗达（825mg/m2，bid）＋LV（20mg/m2）联合放疗（50.4Gy）治疗40例患者（7天/周，第1、2、4、5周）后，32例接受手术，31%病理学完全缓解。在希罗达联合放疗对比5FU/LV联合放疗的Ⅱ期新辅助治疗直肠癌的研究显示，希罗达组病理学完全缓解率为35%，而5FU组为5%。
　
　综上所述，希罗达在消化道恶性肿瘤患者治疗中，不仅展现了具有高效、安全、方便等特征的靶向治疗方法，而且可以减少医疗费用。我们期待着通过更多的临床试验，获得更多的希罗达治疗消化道肿瘤经验及治疗方案，为广大患者带来更大的福音。