千手柱间太可爱了:保肝治疗：共识与争议 - 缪晓辉

保肝治疗：共识与争议

第二军医大学长征医院  缪晓辉 

    近年来我国肝病科医生对保肝药物的认识和应用逐步走向理性，改变了既往过多依赖保肝药物治疗各种肝病的行为。病因治疗得到高度重视，但也没有因此而否定肝脏细胞保护药物的治疗价值。经过国家正式批准上市的保肝药物种类繁杂，包括各种院内自制药物在内，估计保肝药达数百种之多。 

    从作用机制上看，国内使用的保肝药物大体可以分为以下几类：①抑制过强免疫应答和控制各种炎症反应过程，在多个环节上减轻炎症损害；②能够结合体内代谢产物和外源性化学物质，增强肝脏解毒功能；③提供肝脏细胞膜性结构成分，以利于肝细胞修复；④针对细胞凋亡机制以减轻凋亡发生；⑤各种刺激因子促进肝脏细胞再生和修复；⑥提供肝细胞代谢所需要的能量物质以减轻肝脏负担；⑦补充肝脏合成代谢物质以部分替代肝脏功能；⑧改善肝脏微循环，纠正肝脏缺血缺氧状态，以利肝细胞修复和功能发挥；⑨以血浆和白蛋白为主的机械人工肝疗法，既是一种替代疗法，也是广义的“保肝”。

    对以上以“机制”为基础的分类已被广泛认可，但是，机制如此复杂又如此明晰，药物品种如此繁多而作用又十分有限，这也恰恰是存在争议的症结。本文从以下方面谈对保肝药的认识。 

    一、病因治疗与保肝治疗孰重孰轻

    祛除病因是治疗各种肝病的关键，对于肥胖和高脂血症等引起的非酒精性脂肪肝的治疗重点在于节食和运动而不是药物，是基于对病因治疗的重要性的认识。酒精性肝病必须首先戒酒、药物性肝损害必须首先停止使用肝损药物都是同理。此认识自2005年我国《慢性乙型肝炎防治指南》颁布之后逐步深化，当然这还得益于多种可供选择的抗乙肝病毒药物的上市。遗憾的是，某些肝病目前还无法对因治疗，比如包括自身免疫性肝炎（AIH）、原发性胆汁性肝硬化（PBC）和原发性硬化性胆管炎（PSC）等自身免疫性肝病就无法消除病因；某些先天性肝病现阶段也是不能对因治疗的。 

    此外，即使是有因可查、可除的肝病，也绝非对因治疗就能解决全部问题。比如，慢性病毒性肝炎，并不是所有患者都有抗病毒治疗的适应证，不少患者需要长期保肝治疗，即使是在实施抗病毒治疗过程中，由于在取得显效之前，肝脏炎症反应明显，辅以保肝药物治疗也是十分必要的；药物性肝炎在停止用药之后可能在相当长时间内转氨酶不能复常、胆红素持续异常，需要适当使用保肝药物，以减轻肝脏损害；急性酒精性肝炎往往伴有短暂的肝细胞损害，有必要护肝。目前存在的问题是如何把握病因治疗和保肝治疗的关系，如何合理用药。在临床实践中，过度强调病因治疗，全盘否定保肝药物或保肝治疗的意义，或者不重视病因治疗，一味“保肝”，或者病因治疗已经取得明显效果仍然长期“标本兼治”等滥用保肝药物的现象都很常见。今后很有必要组织相关专家制定符合中国实际的指南，规范保肝药物的使用，至少可以对非医疗因素的滥用保肝药物的现象起到一定遏制作用。 

    二、降酶和退黄治疗能否保肝

    临床上比较明确的降酶药物有五味子和垂盆草制剂。目前公认这两类药物能够有效降低肝脏转氨酶的水平，但是，确切的降酶机制一直存在争议。争议点主要是降酶药的作用究竟是直接抑制转氨酶活性（降解转氨酶？）还是通过保护肝脏细胞达到降酶的效果。据称根据CCl4中毒性肝炎的电镜观察，五味子脂甲素对降酶作用可能与保护线粒体有关。然而，另一个可有效降酶的五味子丙素——联苯双酯则主要降低丙氨酸转氨酶（ALT）， 对主要存在于肝细胞线粒体内的门冬氨酸转氨酶(AST)远不及对ALT的作用明显，五味子脂甲和丙素可能有不同的降酶机制，但是上述相反的观察结果有一定提示意义；五味子对实验性肝损伤动物确实能降低ALT活性，但病理组织学检查并无相应的明显改善，这也难以解释其保肝作用。笔者认为，肝损害的很多症状如乏力、纳差、恶心等与转氨酶升高有关，使用降酶药物可以显著改善症状，是很好的辅助治疗，但对转氨酶轻度升高者不提倡使用，尤其不应降酶药把视为常规保肝药物而过多使用。有关降酶机制的问题可以进一步探讨。 

    作用机理明确的退黄药物主要有苯巴比妥和熊去氧胆酸。苯巴比妥的作用机制包括：诱导肝内Y蛋白，促进胆红素运输；促使胆红素与葡萄糖醛酸结合，加速其从肠道和尿中排泄；促进胆汁分泌，诱导胆固醇降解酶，促使胆固醇分解成胆酸排出体外，从而增加胆汁和胆酸的生成。熊去氧胆酸作为胆盐成分之一，能促进水、卵磷脂、胆固醇和结合胆红素从胆道排泄，但比其它胆酸盐有更强的利胆作用。口服熊去氧胆酸后，其干扰胆酸和鹅脱氧胆酸在小肠的吸收，从而降低血液中的胆盐。包括胆红素在内的胆汁成分最初形成于肝细胞，最初的“胆管”实际上是肝细胞膜的一部分，因此，胆汁代谢尤其是胆红素代谢异常也是肝细胞损害的表现之一。但临床医师习惯认为转氨酶异常才反映肝损害，基于此认识，转氨酶正常而胆红素异常的慢乙肝患者不认为是抗病毒治疗的指征，这是值得探讨的。另外，多种外观为黄棕色的植物制剂是否具有确实的退黄作用，需要进一步对照研究，尤其是要开展机制研究，避免“以黄退黄”使人费解。 

    三、如何界定保肝治疗用药的疗程

    从教科书或专家论著里，经常可以读到有关保肝药使用疗程的描述，但是不同作者对所谓“疗程”的描述又很少是统一和明确的。保肝药物治疗的疗程是如何确定的值得疑问。首先，迄今没有严格的、符合循证医学要求的有关保肝药物疗程的对照研究的报告；其次，由于肝病的病因迥异，不仅不同病因的肝病肝损害机制不同，即使是同一类肝病在不同病期和不同个体肝损害程度差异也很大；另外，肝功能常规检测项目转氨酶也不能敏感和全面地反映和评判肝损害程度。鉴于上述，界定保肝药物的疗程是非常困难的。

    与疗程相伴的问题，是令人费解的一些关于保肝药物尤其是降酶药物停止使用后出现所谓“反弹”，以及如何防止反弹和处理反弹的一些个人经验，这些经验目前仍然被灌输给医学生和低年资临床医生，甚至被写入教科书。 

    自从对抗病毒治疗后由于耐药而出现病毒学反弹、生化学反弹等概念不断被介绍给临床医生之后，我们就有可能来讨论保肝降酶药物停药后“反弹”这一颇具争议的提法的合理性了。首先，保肝药物停用后为何出现反弹？因为是被动的保肝而不是病因治疗，用药过程中肝损害因素是持续存在的，一旦停止使用，反映肝损害的各种指标再度异常就不足为奇了。再说降酶药物，用药后肝外组织中的酶被药物抑制或灭活，肝细胞的损害一直没有停止过，“肝酶”持续释放到血流，降酶药物一旦撤除，血液中的“肝酶”随即升高，这是非常容易理解的。因此，停用降酶药之后出现的“反弹”与抗病毒药物耐药后的反弹是有区别的，后者伴有肝损害的加剧，前者不过是“原貌”的再现。然而，迄今仍有不少专家建议保肝药物应该在转氨酶正常后若干时间方可停药，或者是通过减量而逐步药，这种个人经验还在被推广中，有争论的必要。 

    四、从药物损害看合理使用保肝药物

    保肝药物的运用是否合理还不仅仅要从“适应证”和疗程两个方面考核。以下两点同样重要：第一，用药品种。应该关注几个问题：①即使是保肝药物，也要经过肝脏代谢，药物不仅加重肝脏代谢负担，代谢产物也可能有毒性。②任何药物都是有机或无机化学物质，两种以上药物在体内相互作用或化学反应后的产物是很难预测的，原药与原药、原药与产物、产物与产物之间会发生难以计数的化学反应，根本就无法对使用多种药物后的体内的化学过程做出判断。③药物的赋形剂或溶解剂可能有轻微毒性。④药物生产过程繁琐，中间环节很多，也很难确保药物的高纯度。笔者治疗过一名转入我科的慢性肝衰竭病例，该患者在原诊治医院使用了口服、肌肉注射和静脉滴注三种不同剂型的药物达15种之多，其中保肝、退黄和促肝细胞生长的药物竟占10种！这当然是一个极端的例子，但是不可否认，临床上的确普遍存在同时使用保肝药物品种过多的问题，忽略了保肝药物本身的负面作用，从而有可能使保肝的意义走向了反面。第二，药物选择。如前所述，保肝药物品种繁多，保肝机制非常复杂，合理选择保肝药物不仅可以最大地程度上发挥保肝作用，而且可以减少不必要的用药。列举以下用药建议共参考：①没有发展为肝硬化的慢性肝炎患者，甚至在早期肝硬化患者，体内的肝脏2相代谢酶并不缺乏，因此使用那些旨在提供结合代谢产物的保肝药意义不大。②药物性肝损害以免疫损害占大多数，“保肝”治疗宜适当抑制免疫，具有激素样作用的甘草酸制剂既可以轻度抑制免疫又可以抗炎保肝，具有双重保肝效果。③绝大多数肝损害是炎症损害，具有抑制炎症反应的保肝药物都可供选择，但是对于处于免疫激活状态（包括使用干扰素治疗者）的慢性乙型肝炎患者的保肝治疗，如果使用甘草酸制剂应更多地考虑第四代产品，或选择其他抗炎保肝药物。④熊去氧胆酸治疗PBC有特殊效果，应该作为首选，必要时辅以其他保肝药物。⑤促进肝细胞生长的一些生物制剂目前在使用上存在适应证过宽、使用剂量过大的问题。对于轻中度慢性肝炎，促进肝细胞再生的必要性不强。而在肝衰竭，如果不能有效抑制严重肝损害的级联反应，肝细胞生长的环境没有得到根本改善，那么促进肝细胞再生的作用就非常有限。然而，在不少医院，一种“促肝细胞生长素”的日使用剂量已经从10余年前的120微克，提高到目前的300微克甚至更大。⑥有人担忧，慢性病毒性肝炎患者使用保肝药物后，转氨酶的正常化后会影响抗病毒治疗效果，因而会嘱咐患者停用保肝药物，等待转氨酶再度升高后再启动抗病毒治疗过程，这不过是一种误解。机体一旦发生了清除肝炎病毒的免疫激活和应答，没有免疫抑制作用的保肝药物是不可能逆转这个过程的。⑦多种据称能够为肝细胞提供能量供应的保肝药物，如肌苷、细胞色素C、ATP等，迄今仍然出现在一些医生的处方或医嘱里，这需要重新审视的。 

    五、抗肝脏纤维化治疗的共识与争论

    国内上市和应用甚广的几种抗纤维化药物是多种植物或动物组织集成的中成药，机制和疗效都是有争议的。传统中医根据“活血化瘀、健脾散结、疏肝理气”的理论，也形成了多种配伍的中药方剂，以治疗肝纤维化甚至肝硬化。但是，无论是单味药物的选择，还是混合药物的剂量和使用疗程，或是治疗效果，均缺乏现代循证医学证据级别较高的研究资料，亟待完善。迄今，具有结构明确、原理清楚、作用确实的抗纤维化化学药物尚未问世，早先研究较多的秋水仙碱，由于其副作用太大没有被批准用于临床；某些在体外试验证实的具有抑制纤维化的细胞因子或信号转导通道的某些物质等还处于实验研究阶段。 

    目前有两点是得到公认的：一是针对性非常明确的病因治疗乃是防治和逆转纤维化的最佳手段；二是不同慢性肝病肝纤维化发生机制可能不同，很难寻找和制备“通用”抗纤维化药物。但是，上述公认的观点最近也受到质疑。有人提出肝纤维化具共同细胞信号转导通路，因而通过某种干预行为有望避开肝损害的致病因子，直接抑制或逆转纤维化过程。我们期待着这些研究结果尽早问世。 

    然而，无论未来研究结论如何，仍然有三点是不容置疑的：第一，任何抗纤维化治疗措施，都不能也不应该排斥病因治疗；第二，纤维化过程是肝损害的严重表现，抗纤维化治疗是很好的保肝疗法；第三，任何旨在抗纤维化的治疗措施，都不应该给肝细胞带来进一步损害，药物安全性的问题必须得到足够的重视。 

    六、维持肝脏功能是保肝治疗的一部分

    肝衰竭是最严重的肝病，病理表现为肝细胞大块或亚大块坏死，肝组织严重破坏，残存肝细胞不足以维持正常肝脏功能，尤其是营养物质的和化学物质（包括内源性代谢产物和外源性化学物质的摄入）代谢功能的严重减退，导致全身各器官功能减退，内环境严重紊乱。未经过肝脏有效处理的代谢产物在血液内不断蓄积，进一步恶化肝细胞再生的环境，形成恶性循环，因此，任何旨在替代肝脏功能的治疗手段都有益于肝脏功能本身的恢复。 

    最有效的肝功能替代疗法是人工肝疗法。机械人工肝通过有效吸附或过滤体内代谢产物和过多蓄积的胆红素等，可以在一定程度上维护和改善内环境的稳定，同时也能够改善残存肝细胞修复和再生的环境，是各型肝衰竭有肯定疗效的替代疗法，但是，与人工肾不同，肝脏的功能远远不止清除代谢产物，现有的人工肝替代疗法实际上不可能完全替代肝脏行使功能，不应过度夸大人工肝的实际应用价值。

    白蛋白由肝细胞合成，是组织细胞的重要营养物质。肝衰竭患者白蛋白合成功能减退，与疾病严重程度呈正比，补充白蛋白，纠正低白蛋白血症不仅仅是非常重要的肝功能替代疗法，而且也是救助残存肝细胞、促进肝细胞自身修复和再生的重要治疗手段，白蛋白还有结合胆红素、转运某些药物的能力。因此要纠正输注白蛋白仅仅是为了维持胶体渗透压、防止水肿、利尿和减少腹腔积液的片面认识，尽可能使肝衰竭患者的血清白蛋白维持在正常或接近正常的水平。还有一种替代疗法，即将人或动物的胚肝制备成药物，直接用于肝病患者，可以改善肝功能、调节免疫、抗纤维化等等，这种治疗手段的依据是否出自于以肝补肝的传统治病观点值得探讨，实际临床意义也值得商榷；还有从人或动物胎盘制备的药物，也具有类似功能。宜慎重评价这些独特的治疗方法及其疗效。 

    作为各种肝脏疾病重要治疗手段的保肝药物，其应用价值不容忽视。但是，深入探讨和揭示保肝药物的作用机制，客观评价保肝药物的临床疗效，合理使用保肝药物，仍然是今后需要高度重视的问题。本文提出的一些看法或建议多为个人观点，目的是引发读者思考和争鸣。