画家的小故事:年龄相关性黄斑变性治疗新进展--《国际眼科杂志》--医学期刊频道--首席医学网

【摘要】  年龄相关性黄斑变性是发达国家中老年人群主要致盲眼病，其患病率逐年上升。近年来其治疗方面取得很大进展。预防性治疗以抗氧化剂为代表，近来也出现了一些新的治疗方法，如他汀类药物等。抗CNV的治疗重心由激光治疗转为从转录及表达水平针对VEGF及其受体的治疗。联合治疗是研究CNV治疗新的发展方向，多项试验验证了PDT联合抗VEGF治疗的有效性。但是手术治疗CNV作为一项补充的治疗措施，其疗效需要更多的随机对照临床试验验证。

【关键词】  年龄相关性黄斑变性 治疗 脉络膜新生血管

　　0引言

    年龄相关性黄斑变性（agerelated macular degeneration，AMD）是发达国家中老年人群主要的致盲疾病，其患病率逐年上升。现在认为是由视网膜色素上皮细胞（retinal pigment epithelium,RPE）基底膜两侧膜性物质沉积所引起，临床表现为玻璃膜疣（drusen），RPE和脉络膜毛细血管的萎缩，RPE脱离，脉络膜新生血管膜(choroidal neovascularization，CNV)形成。在2000年verteporfin被批准用于临床之前，治疗CNV的方法局限于激光治疗。今年随着越来越多的新药出现，现阶段AMD的治疗重心已经转为抗新生血管药物治疗。我们在本文中回顾近年来AMD的治疗方面所取得的新进展。

　　1预防性治疗

　　1.1戒烟 

　　吸烟被认为是发生AMD危险因素。Tomany等[1]研究认为，正在吸烟者与戒烟者或非吸烟者相比AMD的发病危险增高。虽然没有前瞻性研究证实，但现在认为戒烟可以阻止AMD的发生和发展。

　　1.2抗氧化剂 

　　AgeRelated Eye Disease Study（AREDS）[2]显示，给予研究对象每日维生素C、 E和锌、铜、β胡萝卜素等微量元素补充可以使中等度视力丧失危险从29%下降到23%，发展成进展期AMD危险从28%下降到20%。AREDS II是一项随机多中心临床试验，它主要评价了叶黄素、玉米黄素和omega3长链多不饱和脂肪酸在预防进展期AMD发生方面的疗效。

　　1.3他汀类药物 

　　他汀类药物是一种降低胆固醇药物。该药通过降低胆固醇水平以促进基底膜碎片形成，同时抗炎抗新生血管生成来阻断AMD的进展。van Leeuwen等[3]研究显示，应用他汀类药物或降胆固醇类药物可降低AMD形成的危险。McGwin等[4]提出，降脂治疗有预防AMD进展作用。

　　1.4激光治疗玻璃膜疣 

　　20世纪70年代发现激光光凝可致黄斑旁的drusen消失。Choroidal Neovascularization Prevention Trial显示氩激光治疗后治疗组CNV的发生增加，因此研究在1a后停止[5]。Olk等[6]研究显示，治疗后1.5a时CNV的发生增加，但2.5a时各组间视力和CNV的发生率无差异。研究二极管阈下激光预防CNV的AgeRelated Macular Degeneration Prevention Trial (CAPT)现在进行中。

　　2 CNV的治疗

　　2.1破坏性治疗

　　2.1.1激光光凝 

　　光凝时RPE的黑色素吸收激光能量引起热凝固反应，破坏CNV组织。Macular Photocoagulation Study（MPS)[7,8]研究显示，治疗最显著的效果出现于光凝后18mo，观察组41%的患者出现≥6行的视力下降，而光凝组只有24%。治疗后5a内有50%的患者发生复发性中心凹下的CNV，而且试验证明光凝对隐匿型CNV的疗效不佳。现在激光光凝对于边界清楚的中心凹外的CNV仍然是一个很好的治疗选择。

　　2.1.2光动力疗法 

　　Visudyne（verteporfin）在循环中与低密度脂蛋白组合成复合物，用689nm的激光照射verteporfin诱导产生活性氧物质，血栓形成导致内皮细胞损伤和血管闭塞。Treatment of Agerelated Macular Degeneration with Photodynamic Therapy (TAP) 研究[9,10]证明对于中心凹下以典型性CNV为主的病例光动力疗法（photodynamic therapy，PDT)治疗后视力明显改善。治疗后2a，视力下降少于15个ETDRS字母在PDT治疗组为59%，而对照组为31%(P<0.01)。视力提高患者较少(治疗组16%，对照组10%)，但是病灶面积、荧光渗漏程度、中心视野均较对照改善。Verteporfin in Photodynamic Therapy (VIP) Study Group[11]研究的是最近3mo中CNV出血或病灶增大或视力下降的完全隐匿型CNV。视力下降少于15个ETDRS字母在verteporfin治疗组为45%，安慰剂组为32%。隐匿型CNV的亚组分析提示病灶≤4个视盘面积或视力低于65个ETDRS字母的患眼治疗效果更好。

　　2.1.3放射治疗 

　　增生组织（如CNV，血管内皮）对放射敏感，放射通过外部光子束或质子束或通过放射性敷贴破坏CNV。放射治疗的随机对照试验得出结果各不相同。现在认为数天重复1次的2 Gy 剂量的重复治疗疗效并不理想。Marcus等[12]研究表明，大剂量放射治疗后视力明显改善，但12mo时视力与治疗前相比并无改善。也许更大剂量放射治疗可能会有疗效或做为一种辅助治疗。

　　2.1.4经瞳孔温热疗法 

　　经瞳孔温热疗法（transpupillary thermotherapy，TTT）用一种长曝光时间，低能量，大光斑直径的810nm波长的近红外二极管激光照射CNV区域。照射区域视网膜温度仅升高10度，导致内皮细胞损伤引起继发性血管血栓形成。迄今已有30多个研究[13,14]报道评价其对隐匿型CNV的疗效，但大多数是非对照或小型研究。TTT的第一个随机对照试验(TTT4CNV)研究其对小面积（小于3mm2）的中心凹下隐匿型CNV的疗效的试验研究正在进行中。由于TTT治疗价格相对低廉，对落后地区CNV的治疗是一个好选择。

　　2.2基于新生血管生成过程中信号转导途径的治疗 
　　由于隐匿型CNV对其他治疗手段的反应不佳，药物治疗是另一种尝试，现阶段药物治疗目标是抑制血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）的作用。VEGFA是一种同型二聚体糖蛋白，选择性的mRNA剪接会形成不同氨基酸长度的VEGF异构体，VEGF121，VEGF165和VEGF189是三种主要的异构体。VEGFA通过和两种细胞表面受体，VEGF受体1（VEGF receptor1，VEGFR1）和VEGF受体2（VEGF receptor2，VEGFR2）结合发挥其生物学效应。抑制VEGF的方法有通过玻璃体内注射，Tenon囊下给药等途径阻断VEGF,抑制其生成，拮抗其受体，阻断受体后的信号转导。

　　2.2.1 Pegaptanib（Macugen）
 
　　Pegaptanib(Macugen, EyeTech/Pfizer)是第一种被批准上市的有高度亲和性和特异性寡核苷酸抗VEGF适体。Gragoudas等[15]研究显示，患者接受每6wk静脉注射1次0.3mg pegaptanib的治疗，70%的患者视力下降少于3行，而对照组为55%（P＜0.001）。血管造影显示治疗组眼用药后30wk和54wk时病灶生长的速度，CNV的面积增大和渗漏增加速度下降。Macugen治疗也是一种姑息治疗，它只是降低了严重视力丧失的发生。大概有5%可以等到中等程度的视力改善，但和对照组相比并没有显著差异。治疗的并发症包括眼内炎、飞蚊症和前房炎症。

　　2.2.2 Ranibizumab(Lucentis) 

　　Ranibizumab即rhuFab (Lucentis, Genentech)，是一种人化的抗VEGFA重组抗原结合片段，它和VEGFA所有的生物活性异构体结合。ANCHOR研究[16]评价了ranibizumab对经典型CNV为主病灶的疗效。治疗1a后95%的ranibizumab治疗患者视力丧失少于15个字符，而对照组64%。0.5mg ranibizumab治疗组中40%的患者视力提高至少15个字符，对照组为6%。Ranibizumab治疗后1%的患者发生眼内炎。两组各有1例视网膜脱离，但无晶状体损伤发生。MARNINA研究[17]评价了ranibizumab对以隐匿型CNV为主或完全隐匿型CNV的治疗效果。随访2a后90%的ranibizumab治疗患者检查BaileyLovie视力表时视力下降少于15个字符，而对照组53%。0.5mg ranibizumab治疗组中33%的患者视力至少上升15个字符，而对照组4%。1%的患者治疗后出现眼内炎。白内障0.2%，但是没有视网膜脱离发生。由于ranibizumab抗VEGF活性引起一些全身的副作用，比如高血压，心肌梗死和脑卒中，但是和对照组比并没有显著差别。

　　2.2.3 Bevacizumab（Avastin） 

　　Bevacizumab是小鼠源性的VEGFA单克隆抗体，是糖基化人化的抗原结合片段和Fc片段。Bevacizumab在眼内的半衰期长，但会增加其全身的副作用。如果患者有未能控制的高血压，血栓病、正在用抗凝剂治疗、蛋白尿或3mo内准备进行选择性外科手术则不能进行该药治疗。Systemic Avastin for Neovascular AMD (SANA) 非盲试验[18]对进行性视力丧失不能用PDT治疗的AMD患者给予静脉bevacizumab注射治疗，研究显示治疗后患者视力明显改善，OCT显示视网膜厚度变薄。近来的研究证明了玻璃体内注射bevacizumab治疗中心凹下CNV是有效的。Avastin比Lucentis更便宜，但是还需有研究能进一步证明反复注射和全身副反应与疗效的利弊。

　　2.2.4 Anecortave acetate（Rataane） 
　　Anecortave acetate是一种血管他汀类的肾上腺皮质激素，通过抑制组织蛋白酶来抑制内皮细胞增生和移行。Retaane是anecortave acetate混悬液的缓释制剂，通过Tenon囊下给药(角膜缘后8mm的颞上结膜切口)，可以维持脉络膜和视网膜中的药物水平达数月。该药有抗血管生成作用但不会引起白内障、青光眼的发生，同时也避免了眼内注射的危险。D’Amico等[19]和SchmidtErfurth等[20]研究显示，15mg Retaane降低视力丧失的危险，12mo后79%的患者视力下降少于3 logMAR，安慰剂组为53%（P=0.0323）。Slakter等[21]研究表明1a前和6mo前接受两次Retaane治疗（第6mo时进行伪PDT治疗）的45%患者视力丧失少于3行，而对照组每3mo接受PDT治疗（入组时和随访6mo时接受伪Retaane注射治疗）的患者为49%，但是在统计学上没有显著差异（P=0.43）。现在被普遍接受的观点是Retaane最好作为一种联合治疗或预防性治疗。

　　2.2.5 Triamcinolone acetonide 

　　Triamcinolone acetonide是通过玻璃体腔内注射给药的一种合成的长效类固醇药物。糖皮质激素通过抑制炎症或对血管内皮细胞的细胞外基质的作用抑制新生血管生成。一系列非对照或回顾性研究证明了激素抗血管生成作用。除了玻璃体腔内注射引起的并发症，糖皮质激素有促进白内障形成和升高眼压的副作用。Gillies等[22]研究显示，4mg triamcinolone玻璃体腔内注射治疗典型性CNV后12mo患者视力并无改善。12mo时治疗组和安慰剂组（生理盐水结膜下注射）严重的视力丧失发生率都为35%。3mo时，治疗组CNV的面积明显比安慰剂组小，表明triamcinolone 对CNV生长有抑制作用。更大剂量和重复治疗以及与PDT联合治疗的疗效评估正在进行中。

　　2.2.6 VEGF Trap 

　　VEGF Trap是一种高亲和力的重组融合蛋白，其由VEGF－R1受体的IgG决定簇和VEGFR2受体决定簇融合成的IgG的结晶片断。这个复合物具有非常高的亲和力，可以中和所有VEGFA异构体。其作用时间比ranibizumab更长，可以减少玻璃体内注射的次数。Nguyen等[23]研究显示VEGF trap对治疗眼部新生血管是有效的，现在正在进行Ⅱ期临床研究。

　　2.2.7受体酪氨酸激酶抑制剂 

　　受体酪氨酸激酶抑制剂（receptor tyrosine kinase inhibitor，RTKi）以上VEGF拮抗剂均在受体水平阻断VEGF的活性，RTPi则可以更加完全地阻断VEGF的信号转导。RTPi由小分子的受体酪氨酸激酶家族的ATP竞争性抑制剂组成，其中包括VEGF的所有受体和其它酪氨酸激酶受体，如对眼部新生血管生成有促进作用的血小板源性生长因子（platelet derived growth factor ，PDGF)。Takahashi等[24]研究证明了这种药物眼内使用的安全性和有效性。AL39324（Alcon）可以完全抑制激光诱导的CNV生成，PTK787（Novartis Pharma）可以抑制VEGF诱导的新生血管形成。

　　2.2.8小干扰RNA(small interfering RNA,siRNA) 
　　通过siRNA诱导的同源mRNA降解，使VEGF基因的表达受到抑制，这是从VEGF表达的上游抑制VEGF的表达。Shen等[25]研究显示Sirna027是作用于VEGFR1的siRNA。 siRNA可以抑制小鼠模型的CNV生成。Tolentino 等[26]研究了一种玻璃体内导入的Cand5 (bevasiranib sodium，acuity pharmaceuticals)来抑制VEGF的表达。Bevasiranib是直接作用VEGFmRNA的siRNA，临床试验表明由于不能对已经产生的VEGF产生作用，Bevasiranib的效果从用药后的3wk开始显现，而且没有发现局部及全身严重的副作用。

　　2.2.9 Squalamine lactate (Evizon) 

　　该药是一种与亚精胺结合天然的甾体类的复合物，它可以抑制膜上的Na+/H+ 转运，而且是调钙蛋白分子伴侣, 可以抑制内皮细胞增殖。Garcia等[27]研究提出，squalamine 以25和50mg/m2的剂量1次/wk静脉注射，共治疗4wk。在4mo后显示97%的患者视力稳定或提高，26%的患者视力提高≥3行以上，患者视力下降均在3行以内。

　　2.2.10考布他汀A4磷酸盐 

　　考布他汀A4磷酸盐（combretastatin A4 phosphate，CA4P ）CA4P微管蛋白结合制剂通过破坏细胞骨架引起内皮细胞的塌陷导致肿瘤的坏死和缩小。Nambu 等[28]提出，CA4P被用于治疗视网膜VEGF高表达转基因大鼠眼部新生血管(rho/VEGF 大鼠) 和激光破坏Bruch膜诱导的CNV眼，结果显示VEGF引起的CNV生成受到抑制，CNV萎缩。一项I/II 期研究(7例患者)结果证明这种制剂对AMD引起的CNV治疗有效并无剂量引起的副作用。

　　2.3处于临床前期研究中的针对CNV的治疗

　　2.3.1选择性PDT

　　与定向Verteporfin相结合治疗  Renno等[29]通过verteporfin与VEGFR2的引导肽结合治疗来研究PDT与verteporfin治疗疗效。引导肽与特异性细胞膜受体结合使得光敏剂特异性与CNV结合。ATWLPPR是一个特异性结合VEGFR2的引导肽，从而抑制与自身VEGF相结合，当与verteporfin结合时,产生明显的抗血管生成作用。应用在大鼠的光损伤模型中引起CNV完全闭塞，但只产生最轻微的RPE反应。

　　2.3.2通过基因传递导入色素上皮衍生因子或statin 

　　色素上皮衍生因子(pigment epithelial derived factor,PEDF)诱导内皮细胞凋亡，并且有神经营养作用，是一种天然的抗血管生成因子。用基因技术将无复制能力的含有PEDF基因的重组病毒导入人体细胞使之表达PEDF，为CNV的治疗提供了一种长时有效的方法。Mori等[30]提出在转基因大鼠玻璃体腔内导入腺病毒载体PEDF基因治疗眼新生血管，结果证实该方法可以导致新生血管的消退。Balaggan等[31]提出，通过只有在低氧的情况下才能发挥作用的Lenti Vector将endostatin和angiostatin导入小鼠的RPE细胞，结果表明与非治疗眼相比治疗眼CNV的面积明显减小。

　　2.4 Verteporfin—PDT和玻璃体内注射联合治疗

　　2.4.1 Verteporfin—PDT联合玻璃体内注射Triamcinolone Acetonide 

　　Spaide等[32]研究表明，26例患者(13例初次治疗, 13例曾做过PDT verteporfin治疗)用PDTverteporfin联合4mg玻璃体腔内注射triamcinolone acetonide治疗后6mo时视力稳定或改善。几项非对照试验研究证明联合治疗比任一项单独治疗都更有效。Augustin等[33]在研究中对184例AMD患者进行PDT治疗后16h再给予25mg Triamcinolone玻璃体内注射，平均随访时间为38.8wk，平均治疗次数为1.21次。如果新生血管持续不退，3mo给予重复治疗。148例（80.4%）有中心凹下CNV患者视力平均提高1.14行。154例患者（83.7%）只需要治疗1次。

　　2.4.2 Verteporfin

　　PDT联合bevacizumab治疗  Dhalla等[34]提出，用verteporfinPDT和1.25mg bevacizumab治疗24例伴CNV的AMD患者。两种治疗之间相隔14d。在随访7mo时，83%患者视力稳定，67%视力改善。平均视力改善2.04行。15眼（63%）需要1次治疗。

　　2.4.3 Verteporfin

　　PDT联合ranibizumab治疗  VerteporfinPDT治疗后，大多数患者由于滋养血管逐渐再通而发生持续的CNV，ranibizumab可以降低CNV再生成或渗漏的可能性。FOCUS研究[35]中，伴经典型中心凹下CNV的AMD患者随机分为Verteporfin PDT联合伪注射56例，VerteporfinPDT联合0.5mg ranibizumab注射105例。PDT每3mo治疗1次，玻璃体注射1次/mo，但如果某个月进行PDT治疗则不进行玻璃体内注射。24mo随访后，联合治疗组91%的患者视力下降少于15个字符，而PDT组为68%。（P=0.0003），联合治疗组24%的患者视力改善多于等于15个字符，而PDT组为5%（P=0.0033）。以上研究表明联合治疗可以减少治疗重复次数而且治疗效果更好，但是需要更多的前瞻性对照研究证实。

　　2.5 CNV的手术治疗 

　　现仅有少数几个临床试验研究了黄斑下CNV清除术，黄斑出血清除术，黄斑转位手术和RPE移植手术等方法治疗CNV的效果。黄斑下手术试验（submacular surgery trials，SST）[3638]研究发现黄斑下手术清除CNV或积血与对照组相比无任何效果。Falkner等[39]报道一项meta分析结果表明用上述任何手术方法来治疗AMD并没有益处。但是在黄斑下大量出血，有大片纤维增殖或者其它治疗无效时仍可以考虑手术治疗。

　　3小结

    近年来，我们对AMD的治疗方法选择的观点发生了很大的改变。但是现阶段只有激光光凝，PDT和服用抗氧化剂的治疗有大型的随机对照试验来验证它们的有效性，其它治疗方法的疗效仍有待进一步证实[40]。对大多数AMD患者我们仍没有治疗手段能达到满意的疗效。但不容置疑的是要等到阐明其发病机制后，我们才能找到AMD最好的治疗方法。

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