怀孕梦见一条大蛇缠身:中医药干预心肌纤维化之实验研究进展

中医药干预心肌纤维化之实验研究进展

    心肌纤维化(MF)是心血管疾病中一个重要的病理改变。为心肌的血供长期不足，心肌组织发生营养障碍和萎缩，或大面积心肌梗死后，以至心肌的正常组织结构中胶原纤维过量积聚、胶原浓度显著升高或胶原成分发生改变。其临床特点是心脏逐渐扩大，发生心律失常和心力衰竭。属中医学“心悸”、“怔忡”、“胸痹”、“痰饮”等范畴。此病理过程是心功能由代偿期向失代偿期转变的关键，其消退可恢复心肌组织和间质之间平衡，使僵硬程度逐渐软化，有利于心功能的改善。因此，如何防治心肌纤维化是当前医学研究的重点和热点。近年来，中医药干预心肌纤维化的实验研究取得可喜的成就。现综述如下。

    1 单味中药或中药提取物

    1.1  丹参

    孙联平等[1]观察丹参对自发性高血压大鼠左心室肥厚的作用及对心肌纤维化的阻遏作用。结果发现丹参可使左室重量指数，心肌细胞直径、面积，心肌组织胶原体积比例，血管周围胶原面积和管腔面积比例、Ⅰ型和Ⅲ型胶原含量、Ⅰ／Ⅲ 型胶原比例明显下降，说明丹参具有预防和逆转高血压大鼠左心室肥厚形成和逆转心肌纤维化作用。唐忠志等[2，3]探讨丹参对自发性高血压大鼠(SHR)心肌纤维化的作用及机制。以京都大鼠（WKY）为阴性对照，SHR大鼠为阳性对照，观察丹参对SHR收缩压、胶原含量及心脏左心室醛固酮(ALD)、一氧化氮（NO）、超氧化物歧化酶(SOD)含量的影响。结果：丹参组左室Ⅰ、Ⅲ型胶原及ALD 含量明显低于SHR组，而明显高于WKY组；NO、SOD 含量则明显高于SHR组，但仍明显低于WKY组(P<0．05)。提示：丹参具有预防和逆转自发性高血压大鼠心肌纤维化作用，其机制可能与抑制胶原合成，促进心脏局部胶原分解、抑制心肌局部醛固酮生成，增加心肌组织的血液灌流量，改善局部组织微循环障碍，缺氧程度促进局部代谢产物的交换排出，调节氧自由基代谢等多方面的作用有关。童普德等[4]探讨丹参酸乙(SA-B)对血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）孵育新生大鼠心脏成纤维细胞功能的影响。结果10-4 mol／L SA-B可有效抑制由AngⅡ引起的心脏成纤维细胞的增殖，10-5 mol／L SA-B可抑制胶原Ⅲ型mRNA的表达量，而10-6 mol／L SA-B和10-5 mol／L SA-B均可显著抑制胶原Ⅰ型mRNA的表达。表明丹参酸乙可逆转由AngⅡ引起的心脏成纤维细胞的增殖和Ⅰ、Ⅲ型胶原基因的表达。

    1.2  黄芪

    张召才等[5]研究黄芪甲苷对病毒性心肌炎小鼠心肌纤维化的影响。结果9％黄芪甲苷可以提高心肌炎小鼠生存率，减少胶原合成和心肌细胞凋亡，安全有效；其抗凋亡效应对延缓或逆转病毒性心肌炎心肌纤维化起重要作用。李自普等[6]探讨缺血大鼠心肌胶原和心功能改变与黄芪皂苷IV的量效和时效关系,测定大鼠血流动力学指标、心功能和心肌胶原的变化，观察黄芪皂苷IV对缺血大鼠心肌胶原和心功能的量效和时效关系。结论：黄芪皂苷IV可抑制心肌梗死大鼠心肌胶原的增生，改善大鼠心功能，且胶原含量随黄芪皂苷IV剂量增大及作用时间延长而下降，心功能随着黄芪皂苷IV剂量增大和作用时间延长而改善。

    1.3  川芎嗪

    任海玲等[7]观察中药川芎嗪对压力超负荷大鼠心肌纤维化动态改变的影响。采用缩窄腹主动脉造成大鼠压力负荷模型。结果:川芎嗪可减缓压力超负荷大鼠心肌胶原的沉积，具有心脏保护作用。张冬梅等[8]探讨血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)对人α1胶原基因启动子活性的调控作用和川芎嗪干预的影响环节。结果川芎嗪能在转录水平上阻断AngⅡ诱导的人α1胶原基因启动子活性的增加，从而抑制Ⅰ型胶原的合成，阻滞和延缓心肌纤维化的发生发展。郭自强等[9]利用体外细胞培养技术，观察川芎嗪对AngⅡ致心肌肥厚的影响。结果川芎嗪抑制了AngⅡ引起的培养心肌细胞总蛋白含量及直径的增加，对AngⅡ引起的心肌成纤维细胞增殖也有抑制作用。

    1.4  苦参碱

    吴珂等[10]研究苦参碱对AngⅡ诱导新生大鼠心肌成纤维细胞（CFb）增殖和胶原合成的影响，探讨其抑制心肌纤维化的机制。结果：在一定范围内，苦参碱以浓度依赖性方式抑制AngⅡ诱导CFb的增殖和胶原合成,从而发挥有效的抗心肌纤维化作用。胡迎春等[11]研究苦参碱对醛固酮(Aid)诱导大鼠心肌成纤维细胞(RCFibs)增殖的影响，探讨其抑制心肌纤维化的机制。结果苦参碱能明显抑制Aid诱导的RCFibs增殖，其效应呈现剂量依赖性。周成慧等[12]研究以AngⅡ作用的小鼠心肌成纤维细胞为对象，探讨苦参碱诱导凋亡的作用及可能的作用机制。结果苦参碱具有诱导AngⅡ作用的小鼠心肌成纤维细胞凋亡作用且呈剂量效应。周艳芳等[13]观察苦参碱对AngⅡ诱导的心肌成纤维细胞增殖的影响并探讨其作用机制。结果苦参碱可抑制AngⅡ诱导的心肌成纤维细胞增殖。

    2 中药复方

    2.1  活血化瘀类

    吴天敏等[14]探讨复方丹参滴丸(DSP)与福辛普利联用对SHR左室纤维化的影响。结果：DSP可明显减轻左室肥厚，改善左室纤维化，并与福辛普利联用时可进一步提高后者的抗心肌纤维化效应，尤其可降低血浆AngⅡ、Aid及局部心肌AngⅡ浓度，表明DSP与福辛普利联用可改善SHR 心肌纤维化。李敬孝等[15]观察保心降压康对压力负荷增加大鼠心肌纤维化的血浆AngⅡ和血浆醛固酮的影响，以探讨其防治心肌纤维化的作用机制。建立压力负荷增加大鼠心肌肥厚模型，观察左室质量指数，采用放免法观察血浆AngⅡ，血浆醛固酮水平的改变。结果压力负荷增加大鼠血管紧张素一醛固酮水平升高，保心降压康可降低压力负荷增加大鼠心肌纤维化的血管紧张素一醛固酮水平，从而逆转其心肌纤维化。

    2.2  软坚散结类

    布伦等[16]评价复方鳖甲软肝方对自发性高血压大鼠心肌纤维化的抑制作用。结果发现复方鳖甲软肝方无明显降压、逆转左室肥厚等功能，但可能通过影响肾素血管紧张素一醛固酮系统的机制，抑制心肌纤维化。李绍生等[17]观察复方鳖甲软肝片对心肌成纤维细胞(CFs)增殖的影响。结果复方鳖甲软肝片能明显抑制CFs增殖，并将细胞周期阻抑在G1期，强度与氯沙坦相近,具有防治心肌纤维化的作用。

    2.3  平肝潜阳 

    范金茹等[18]对滋阴平肝法降血压及逆转左室肥厚的实验研究，发现滋生青阳片与卡托普利片对SHR均有良好的降血压作用，在对SHR具有相同的逆转左室肥厚作用的同时，能明显改善SHR心肌纤维化。其减缓心肌纤维化进程、促进左室肥厚逆转方面显示出优于西药的趋势。胡世云等[19，20]探讨天麻钩藤饮对肾血管性高血压大鼠(RHR)心肌纤维化的效应。采用经典的肾动脉钳夹方法建立RHR模型，观测大鼠胶原浓度，Ⅰ、Ⅲ型胶原含量，心脏重量，左心室重量。结果天麻钩藤饮可同时降低Ⅰ、Ⅲ型胶原的含量，达到降低胶原浓度的作用，从而干预心肌纤维化。

    2.4  温阳活血化痰类

    沈雁等[21]研究温心胶囊抗心肌纤维化作用及机制。结果温阳活血化痰法能提高心力衰竭（CHF）模型大鼠室内压最大下降速率、室内压最大上升速率和左室收缩压水平、降低左室舒张末压水平；减少Ⅰ型胶原蛋白含量，降低血浆AngⅡ、醛固酮和内皮素水平。拮抗神经内分泌系统的激活，可能是温阳活血化痰法抗心肌纤维化，改善CHF舒缩功能的作用机理之一。

    2.5  益气养阴，清热解毒类

    王振涛等[22]观察中药复方心肌康对小鼠病毒性心肌炎慢性期胶原的影响，以探讨其作用机制。将复制成功的慢性病毒性心肌炎小鼠用药30 d后，处死动物观察心肌胶原mRNA表达的变化。结果心肌康能抑制慢性病毒性心肌炎心肌胶原的增生，提示具有抗心肌纤维化的作用机制。

    2.6  调补阴阳，温肾强心类

    蔡辉等[23，24]观察鹿角方逆转充血性心力衰竭大鼠心肌纤维化的机理研究。建立腹主动脉狭窄所致充血性心力衰竭心肌肥厚大鼠模型，观察左室重量，心肌Ⅰ型和Ⅲ型胶原mRNA的表达，放射免疫分析法检测血浆和心肌AngⅡ水平。结果鹿角方组左室重量与模型组相比较有明显下降(P<0．01)，鹿角方可降低模型大鼠心肌Ⅰ型和Ⅲ型胶原及其mRNA的表达，具有逆转心肌纤维化的作用。

    3 针灸

    刘刚等[25]探讨电针内关穴对压力负荷增加所引起大鼠心肌纤维化及心肌Ⅰ、Ⅲ型胶原改变的影响。将大鼠随机分为假手术组、模型组、电针组和西药组，复制压力负荷增加大鼠模型，电针组针刺双侧内关穴，其他组分别接受不同的实验分组处理；观测各组大鼠左室质量指数(LVMI)、血压(BP)，并采用放射免疫分析法检测血浆AngⅡ水平，免疫组化染色法观察心肌Ⅰ、Ⅲ型胶原的改变。结果电针组、西药组大鼠BP、LVMI、AngⅡ水平和Ⅰ、Ⅲ型胶原表达均降低，与模型组比较均有统计学意义(P<0．05或P<0．01)，两治疗组组间比较无显著性差异(P>0.05)。电针内关穴可有效防治压力负荷增加引起的心肌纤维化。

    4 问题与展望

    中医药抗纤维化是一个很有研究价值和应用前景的领域，但目前还存在很多不足之处：①中医药对抗心肌纤维化的作用机制研究还不够系统，缺少细胞、分子水平上系统而深入的研究，应加强动物试验研究，建立客观反应人类心肌纤维化发病机制的模型，实验设计力求科学、严谨，拓宽思路，从整体、器官、细胞、分子、基因等多层次水平应用现代分子生物学技术进一步阐明中药干预心肌纤维化的具体作用机制，体现中医药治疗的多器官、多系统、多靶点、多层次的特色；②西药对心肌纤维化的治疗研究比较深入，但西药的毒副作用较大，应继续寻找中医药有效单体，先从个体入手探讨治疗机制，再运用于中药复方，发挥中医辨证优势，病证结合，拓宽选方用药范围，并开展中、西药的联合抗心肌纤维化的研究；③在临床上病人的症状表现不尽相同，存在不同的中医证型，因此准确辨证是对证治疗的关键，应该建立一套比较完备的中医辨证施治体系。

【参考文献】
  [1] 孙联平，郑 智．丹参对自发性高血压大鼠左室肥厚及心肌Ⅰ型和Ⅲ型胶原的影响[J]. 中华新医学，2003，6(4)：481-483.

[2] 唐忠志,郑 智,唐 瑛,等．丹参对自发性高血压大鼠心肌纤维化的逆转作用及其机制研究[J].华中科技大学学报(医学版)，2002,31(3):292-294.

[3] 唐忠志，唐 瑛. 丹参对自发性高血压大鼠左室心肌病变及血液流变学的影响[J]. 第四军医大学学报，2004,25(2)：100-103.

[4] 童普德,吴小江,王晓玲. 丹参酸乙对大鼠心脏成纤维细胞增殖和胶原基因表达的影响[J].中药药理与临床, 2002,4(18):7-9.

[5] 张召才,杨英珍,李双杰,等. 黄芪甲苷对病毒性心肌炎小鼠心肌纤维化的影响[J].中国新药与临床杂志,2003,22（9）：515-519.

[6] 李自普，曹 倩，庞秀英. 缺血大鼠心肌胶原和心功能改变与黄芪皂甙IV的量效和时效关系[J].中国临床康复，2005,9(23)：207-209.

[7] 任海玲,江时森,谢渡江,等. 中药川芎嗪对慢性压力超负荷大鼠心肌纤维化的干预作用[J].中国临床康复，2003,7（12）：1748-1749.

[8] 张冬梅,秦 英,杨 君,等. 川芎嗪对血管紧张素Ⅱ诱导的人α1胶原基因启动子活性的影响[J].中国中医药信息杂志，2005,12(9)：21-22.

[9] 郭自强，牛福玲. 川芎嗪对血管紧张素Ⅱ致心肌肥大的影响[J].北京中医药大学学报,2001,24(3)：32-34.

[10] 吴 珂,欧阳静萍,王保华,等. 苦参碱对血管紧张素Ⅱ诱导新生大鼠心肌成纤维细胞增殖和胶原合成的影响[J].武汉大学学报(医学版),2003，24(3)：235-238.

[11] 胡迎春，欧阳静萍，李艳琴，等. 苦参碱对醛固酮诱导大鼠心肌成纤维细胞细胞周期和增殖细胞核抗原表达的影响[J].武汉大学学报(医学版)，2004，25（3）：224-227.

[12] 周成慧，欧阳静萍，周艳芳，等. 苦参碱诱导血管紧张素Ⅱ作用的心肌成纤维细胞凋亡[J].武汉大学学报（医学版),2004，25（4）：375-379.

[13] 周艳芳，欧阳静萍，周成慧，等. 苦参碱对心肌成纤维细胞细胞周期的影响及其机制[J].武汉大学学报(医学版)，2004，25(3)：220-223.

[14] 吴天敏,陈金水,谢文艳，等. 复方丹参滴丸与福辛普利联用对自发性高血压大鼠左室纤维化的影响[J].中西医结合心脑血管病杂志，2004，2(11)：645-647.

[15] 李敬孝,袁立霞,刘 刚. 保心降压康防治压力负荷增加大鼠心肌纤维化的实验研究[J].中医药信息,2003，20(3)：54-55.

[16] 布 伦,李兰荪,郭文怡，等.复方鳖甲软肝方对自发性高血压大鼠心肌纤维化的抑制作用[J].中国临床康复,2005，9(3):150-152.

[17] 李绍生,李兰荪,郭文仪，等. 复方鳖甲软肝片对心肌成纤维细胞增殖影响的研究[J].现代中西医结合杂志，2003，23(12):2516-2517.

[18] 范金茹,吴华堂,戴小良，等.滋阴平肝法降血压及逆转左室肥厚的实验研究[J].中国中医急症，2006，15（1）：72-73.

[19] 胡世云,冼绍祥，赵立诚，等.天麻钩藤饮对肾血管性高血压大鼠心肌纤维化的影响[J].中药新药与临床药理，2006，17（2）：97-99.

[20] 胡世云,赵立诚,冼绍祥，等.天麻钩藤饮干预肾血管性高血压大鼠心肌胶原重构的研究[J].中医药学刊,2004，22（9）:1658-1660.

[21] 沈 雁,曹洪欣.温阳活血化痰法抗心肌纤维化作用及机制研究[J].辽宁中医杂志，2005，32（6）：523-524.

[22] 王振涛,韩丽华,尚东丽，等. 心肌康对慢性病毒性心肌炎小鼠心肌Ⅰ、Ⅲ型胶原mRNA表达影响的研究[J].中成药，2005，27（12）：1457-1459.

[23] 蔡 辉,胡婉英,王艳君，等. 鹿角方逆转充血性心力衰竭大鼠心肌纤维化的机理研究[J].广州中医药大学学报,2002，19（3）:199-203.

[24] 蔡 辉,胡婉英,王艳君，等.鹿角方对压力负荷增加大鼠心肌Ⅰ和Ⅲ型胶原及其mRNA表达的影响[J].中国临床康复,2004，8（21）:4252-4254.

[25] 刘 刚,袁立霞. 电针内关穴对压力负荷增加大鼠心肌胶原的影响[J].广州中医药大学学报,2004，21(6):443-445.