长效抗高血压药物的临床应用

【摘要】  高血压病的治疗目的是将血压恢复至正常或稳定在一个较为理想的水平，减少心血管病及其并发症，提高患者的生命质量，合理应用降压药是一个重要的临床课题。当今长效抗高血压药物在临床上得到广泛的应用，其主要优点为：（1）减少给药次数，增加患者顺应性，有益于长期治疗；（2）血药浓度平稳，避免和减小血药浓度波动，达到平稳降压的效果；（3）显著减少峰值血药浓度所带来的毒副作用，减少首剂效应和体位性低血压等不良反应的发生；（4）有动脉抗粥样硬化、保护内皮，且不影响糖代谢、脂代谢等作用，大大提高治疗的安全性；（5）改善微循环状态，改善局部组织供氧和物质代谢等。可见，长效抗高血压药物在高血压疾病的治疗上具有明显的优势，其开发研究必将拥有更为广阔的前景。

【关键词】  高血压病；长效抗高血压药；临床应用

原发性高血压是冠心病、脑卒中、心肾功能衰竭主要的发病因素。降压药的合理应用可以有效控制血压，减少心血管疾病及其并发症[1]。美国[2]、欧洲[3]、中国等国家的高血压治疗指南将长效制剂列为高血压的重要治疗原则，主要在于长效制剂可以平稳控制血压，减少异常血压波动对心脏、血管及靶器官的损害作用。本文主要介绍临床常用的六类长效抗高血压药的临床应用。

    1   利尿剂

    利尿剂是降压药中最常用的一种，用于轻、中度高血压[4]。常用的利尿剂有氯噻嗪、氢氯噻嗪、吲哒帕胺等。利尿剂可能引起低钾血症、高血糖症、胰岛素敏感性的下降及胆固醇和血浆肾素活性的增高，这使得同时患有糖尿病、血脂代谢异常及肾功能不全等的患者治疗受到限制[5]。

    吲哒帕胺缓释片兼有利尿和扩血管双重作用，其疗效确切持久且不影响糖、脂肪代谢，对心血管有利，故被认为是较理想的长效抗高血压药物[6]。观察中发现小剂量吲哒帕胺对电解质有较小的影响，对于其他实验室指标如血糖、血脂、肾功能等无明显影响，故可用于糖尿病和血脂异常及肾功能不全者[7]。吲哒帕胺缓释片还能够显著改善轻、中度原发性高血压患者内皮依赖性舒张功能，并使血浆内皮素浓度显著降低[8]。

    2   β受体阻滞剂

    β受体阻滞剂可抑制交感神经，降低心肌收缩力，减少心输出量，增加左室射血分数，改善心率变异性，增加心力衰竭患者的运动耐量，适于高血压合并缺血性心脏病的治疗。美托洛尔普通片的半衰期仅为3～4 h，临床治疗时患者常需每日多次给药。市售缓释产品倍他乐克，每日1次即提供24 h平稳的血药浓度。它相对较低的有效血药浓度避免了普通片过高的峰值血药浓度对β2受体的作用，提高了β1受体的选择性，从而减少了对肺功能、血糖等的不良影响[9]。Reliant公司的InnropranXL（TM）是盐酸普萘洛尔的缓释制剂，其80~120 mg的灵活剂量范围提供了24 h的血压控制，它是此类产品中唯一被批准晚间使用的产品。奈比洛尔属于第3代β受体阻滞剂，1天给药1次，有选择性且具有血管扩张的特性，同时可改善内皮功能及降低炎症因子，具有器官保护作用[10]。比索洛尔是一种高度选择性的β受体阻滞剂，具有半衰期长、首过效应低的优点，在治疗中起效快，作用时间长，每日1次即可达到治疗目的。短期应用比索洛尔对糖代谢、血脂、肝肾功能等影响较小，患者耐受性好，安全性高[11]。

    3   血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）

    血管紧张素转化酶抑制剂能阻止无活性血管紧张素Ⅰ转化为有活性的血管紧张素Ⅱ，从而阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统的作用。它们也抑制包括缓激肽在内的激肽类的代谢降解，导致这些物质在组织中浓度增高。与大多数血管扩张剂不同，血管紧张素转化酶抑制剂降低血压而不引起心率增加。卡托普利（captopril）是口服有效的非肽类血管紧张素转化酶抑制剂。常用剂型为糖衣片或普通片，由于其生物半衰期短，需要日服3次，且峰谷浓度差别较大，常引起肺淤血、眩晕、头痛、胃肠道功能紊乱等不良反应。卡托普利延迟起释型缓释片适用于临睡前服用，间隔4～6 h后于次日凌晨开始释放药物并持续释放较长一段时间。这种新型的释药模式可根据疾病的昼夜节律特点在疾病发作的重要时刻，自动释放有效剂量的药物，从而保证疗效，降低不良反应的发生[12]。新一代的血管紧张素转换酶抑制剂赖诺普利有较长的半衰期，可在24 h内持续、平稳控制血压，顺应性好。此药在舒张血管的同时还可增加心脏的射血分数，改善心功能，降低心血管病的发生率和死亡率，对肝、肾功能、血脂、血糖影响小[13]。1天给药1次的贝那普利降压治疗同时可降低血浆同型半胱氨酸水平，改善高血压患者的血管内皮功能[14]。

    4   血管紧张素Ⅱ（AⅡ）受体阻断药

    血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂通过干扰血管紧张素Ⅱ与其在心血管系统中受体的偶联而降低血压。沙坦类药物具有扩张血管、降低心脏的前后负荷、使舒张期心脏壁的张力下降、降低心肌耗氧量、改善心脏功能的作用，是高血压合并心衰患者的首选药物。另外沙坦类药物有扩张肾小球动脉、降低肾小球内压力、增加肾血流量和肾小球滤过率的作用，可作为合并慢性肾衰竭高血压患者的治疗药物。缬沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦等临床常用的沙坦类药物，半衰期长，24 h给药1次，降压作用平衡持久且耐受性好。陈丽萍等[15]将厄贝沙坦用于治疗老年原发性高血压的治疗，每日给药1次可发挥24 h降压效果，降压安全有效平稳，治疗的耐受性好，不良反应轻微，干咳及神经性水肿少见，对血糖、血脂和肝功能无明显影响。卢益中等[16]比较了替米沙坦和依那普利治疗老年高血压的疗效和安全性，结果表明，两者的血压降低效率没有显著差异，替米沙坦的降压谷峰比值较小，说明替米沙坦降压稳定性较好，可以平稳的控制血压波动。

    5   钙通道阻滞剂

    钙通道阻滞剂（calcium channel blockers，CCBs）通过抑制平滑肌L-型钙通道从而降低细胞内钙离子浓度，使平滑肌松弛，血管扩张从而发挥降压作用。近年来国内外学者发现长效钙离子拮抗剂具有以下一些优点：（1）抗动脉粥样硬化作用强大；（2）具有确切的内皮保护作用，其可明显提高内皮依赖性血管舒张作用，可对抗氧自由基及其代谢产物对内皮细胞的损伤作用；（3）在降压中不影响糖代谢、脂代谢，确立了长效钙离子拮抗剂在糖尿病治疗中的地位；（4）长期治疗冠心病具有良好的安全性[17]。此外，Brown 等[18-20]试验还证明了长效钙离子拮抗剂更适用于老年收缩期高血压患者的治疗，在降低事件的发生方面会带来更多的益处，较血管紧张素转化酶抑制剂、利尿剂、β受体阻断剂更能降低脑卒中的相对风险。

    钙通道阻滞剂的长效制剂临床上应用较多，有“络活喜”、“拜心通”和“波依定”等。硝苯地平普通制剂反射性引起心率加快，激活交感神经系统，不利于心肌缺血和心力衰竭的控制。而长效钙拮抗剂对缺血与衰竭的心肌没有这些不良作用，使用更为安全。硝苯地平普通制剂在国际上已被逐步淘汰，取而代之的是硝苯地平的长效缓、控释制剂产品[21]。

    硝苯地平控释片拜心通能在24 h内平稳血压，且对血脂、水电解质代谢无不良影响。长期服用可改善心肾功能，减轻心脏室壁肥厚[22]。迟东升等[23]研究表明，硝苯地平缓释片能增强高血压患者的血液凝血活性，降低纤溶活性，改善患者的凝血和纤溶功能失调。其能够降低血浆内皮素和神经肽Y的浓度水平，不仅直接使血管扩张，血压下降，而且通过阻断血浆内皮素和神经肽的生物学效应以减少靶器官的损害[24]。苯磺酸氨氯地平片（络活喜）本身具有长效作用，离子态氨氯地平不易接近钙通道，且在肝脏的生物降解慢，作用时间较长[25]。左旋氨氯地平具有降压作用的同时对原发性高血压患者颈动脉内膜-中膜厚度增加具有逆转作用[26]。对于非杓型老年高血压患者，夜间服用左旋氨氯地平可以较好地纠正非杓型血压状态，且在全天血压及白天血压的控制方面也具有较好的益处[27]。非洛地平缓释片（波依定）是第2代二氢吡啶类钙拮抗剂，对小动脉平滑肌有高度选择性，通过扩张动脉而降低血压，具有缓和持久的扩血管效应，能在24 h内平稳控制血压而不激活交感神经，可改善左心功能不全，逆转心衰患者血流动力学异常，治疗剂量对心肌收缩力和心脏传导性无直接作用，显著降低血压而无负性肌力作用[28]。有研究表明，非洛地平缓释片对原发性高血压患者肾功能也有保护作用[29]。此外，1天给药1次的拉西地平降压疗效显著，能延缓颈动脉内膜-中膜厚度进展，改善血管内皮功能[30]。

    6   α1受体阻滞剂

    α1受体阻滞剂能选择性阻断外周α受体，解除肾上腺素能神经对血管的张力，使血管平滑肌松弛血压下降，并对脂代谢起有利影响。常用药物有哌唑嗪、四喃唑嗪（terazosion）、多沙唑嗪（doxazo-sion）等。多沙唑嗪普通片剂因首剂效应明显，易引起体位性低血压等副作用而限制了其临床应用。多沙唑嗪控释片能保持更为平稳的血浆药物浓度，延长药物作用时间，具有更好的血浆峰谷浓度比值，患者每日仅需1次服药，能明显提高用药的依从性。更为重要的是控释制剂在保持疗效的基础上提高了安全性和耐受性，且尚未发现耐药性[31]。

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