中财网脂溢性皮炎与皮肤过敏:香港研究发现 新药“替比夫定” 更有效遏制乙肝病毒
来源：百度文库 编辑：中财网 时间：2024/04/29 14:13:49
香港研究发现 新药“替比夫定” 更有效遏制乙肝病毒
（2008-01-04）
（易锐民报道）一项国际性医学研究结果显示，新药“替比夫定”（Telbivudine），比旧药更能有效地遏制乙型肝炎病毒。不过，研究人员强调，最重要的是要在首6至12个月内，快速减少病毒数目。
该项名为“GLOBE”的研究，由香港大学及香港中文大学领导，有包括新加坡等20个国家的1367名慢性乙肝病人参与，研究结果已刊载于最新出版的《新英伦医学》期刊。
港大医学院内科学系讲座教授黎青龙指出，乙肝是香港的风土病，有近60万名带原者，占总人口的8.8%，当中，约25%最终死于肝癌或肝硬化，尤以男性的机会较高。
他说，数据显示，全球有4亿名慢性乙肝患者，其中75%是中国人，而乙肝在中国南方相当普遍，尤以上海最严重，有近一至两成人口是带原者。
在“GLOBE”研究中，进行新药测试一年后，六成病人血清内的乙肝病毒含量，下降至无法验测，而第一及第二代药物只有四成做到这点。
另外，病人服用新药后，出现抗药性的风险也减少一半，甚至孕妇也可使用，比现行药物“拉米夫定“（Lamivudine）及“阿德福伟“（Adefovir）安全。
黎青龙指出，新药有效减少病毒，防止病人患上肝癌和肝硬化，但服用一个月需1500港元（约276新元），比“拉米夫定”及“阿德福伟”分别贵上300及700港元。
无论如何，由于新药已在香港医管局注册，因此，若病人同意增加负担，医生将会使用新药去医治乙肝病人。
黎青龙重申，由于肝炎初期并无病征，因此，乙肝病人应定期检查病毒数目，而能够于首半年至一年快速减少病毒数目，往往可达致最佳治疗效果。
相关资料：
分子式：C10H14N2O5；分子量：242.23【性 状】Sebivo™/TYZEKA™ (telbivudine) 薄膜衣片每片含替比夫定600mg，本品为片剂，内容物为白色略带极微黄色的粉末，易溶于水（>20 mg/mL），微溶于乙醇(0.7 mg/mL)和noctanol (0.1 mg/mL)。本品其他非有效成分有：胶态二氧化硅(Colloidal Silicon Dioxide)、 硬脂酸镁(magnesium stearate) 、微晶纤维素( microcrystalline cellulose) 、交联聚维酮（povidone）、羧甲淀粉钠(Sodium Starch Glycolate)、 二氧化钛(titanium dioxide) 、聚乙二醇(Polyethylene glycol) 、滑石粉（talc）和羟丙甲纤维素(Hypromellose)。【药理毒理】作用机制：替比夫定为天然胸腺嘧啶脱氧核苷的自然L-对映体，是人工合成的胸腺嘧啶脱氧核苷类抗乙肝病毒（HBV）DNA多聚酶药物。替比夫定在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物——腺苷，腺苷的细胞内半衰期为14小时。替比夫定5’-腺苷通过与HBV中自然底物胸腺嘧啶5’ -腺苷竞争，从而抑制HBV DNA多聚酶的活性；通过整和到HBV DNA中造成乙肝病毒（HBV）DNA链延长终止，从而抑制乙肝病毒的复制。替比夫定同时抑制乙肝病毒（HBV）DNA第一链(EC50 value = 1.3 ± 1.6 μM)和第二链(EC50 value = 0.2 ± 0.2 μM)的合成。替比夫定5’-腺苷浓度<=100μM时不会抑制人体细胞DNA多聚酶，浓度<=10μM时未观察到明显的细胞线粒体毒性。抗病毒作用：在鸭乙型肝炎病毒感染的鸭肝细胞中和HBV病毒表达的人类肝细胞株2.2.15中观察替比夫定的抗病毒作用，结果为：替比夫定抑制50%病毒DNA复制的浓度（IC50）在两类细胞系统中为0.2μM左右。在细胞培养中，替比夫定的抗病毒作用不被核苷类HIV逆转录酶抑制剂(NRTIs) ——去羟肌苷Didanosin和司他夫定抵抗，而与阿德福韦联用具有协同效果。替比夫定抗HIV-1病毒的作用低(EC50value >100 μM)，但不抵抗阿巴卡韦、去羟肌苷、恩曲他滨、拉米夫定、司他夫定、泰诺福韦(Tenofovir)和齐多夫定。耐药性：对一项三期全球登记试验(007 GLOBE study) 中实际治疗(as-treated)的分析发现，接受替比夫定每天口服600 mg的患者52周后，血清中未发现可检测的HBV DNA的比例分别为 59% (252/430) 和89% (202/227)。第52周，接受替比夫定治疗的HbeAg阳性和 HbeAg阴性患者血清中HBV DNA水平≥1,000 copies/mL的比例分别为(34%) 和19/227 (8%)。基因型分析发现含有可扩增HBV 病毒DNA而且治疗超过16周（≥16 weeks）的HbeAg阳性和 HbeAg阴性患者中出现一个或多个氨基酸替换和病毒学衰退(rtM204I, rtL80I/V, rtA181T, rtL180M, rtL229W/V)的比例分别是49 /103和12 /12。在46例发生变异的患者中，其中的34例中rtM204I替换是最常发生的变异而且与病毒学反弹有关(≥1 log10 超过最低点)。交叉耐药性：核苷类抗乙肝病毒（HBV）药物具有交叉耐药的特点。发生rtM204I变异或者rtL180M/rtM204V双变异的对拉米夫定耐药的HBV病毒对替比夫定抗病毒应答率（效果）降低超过1000倍。替比夫定对与rtM204V变异有关的拉米夫定耐药的病毒仍有效（效果降低1.2倍），表现出中度的抗病毒活性。替比夫定对rtM204V变异的HBV病毒的作用还没有临床试验作参考。在细胞培养中，与阿德福韦酯耐药有关的rtA181V变异的病毒对替比夫定的敏感度减低3到5倍；与阿德福韦酯耐药有关的N236T变异的病毒对替比夫定仍然敏感。【药代动力学】健康志愿者与慢性乙肝病人服用替比夫定的药代动力学相似。在服用1~4小时（中值为2小时）后，替比夫定最大血药浓度(Cmax)为3.69 ± 1.25 μg/mL (mean ±SD)，AUC0-∞为26.1 ± 7.2μg·h/mL (mean ± SD)，低谷血药浓度(Ctrough)为0.2-0.3 μg/mL。每天一次600mg，连续给药5~7天后达到稳态浓度，药物半衰期为15小时。单剂600mg服用时，食物（高脂肪 (~55 g)、高能量 (~950 kcal) meal）不影响TYZEKA™替比夫定的药代动力学。体外试验表明替比夫定与人血浆蛋白结合率低(3.3%)，口服后，替比夫定在血液中被血浆和血细胞分开，并迅速在周围组织中分布。替比夫定对任何一种下列常见的人体CYP450酶都无抑制作用：CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4。替比夫定不是这些酶的作用底物。替比夫定通过被动扩散的方式以原药的形式通过肾脏排出，因为肾脏分泌是替比夫定清除的最主导途径，所以中重度肾功能不全者或正进行血液透析应相应调整剂量和服用方法。【药物相互作用】替比夫定通过肾小球滤过和肾小管被动扩散的方式经肾脏排泄，故与其它经肾小管分泌的药物发生相互作用的可能性很小。替比夫定与其它经肾小管分泌的药物或改变肾小管分泌功能的药物合用可以增加替比夫定或合用药物的血清浓度。【适应症】本品适用于治疗有乙型肝炎病毒活动复制证据，并伴有血清氨基酸转移酶（ATL或AST）持续升高或肝脏组织学活动性病变的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。【用法和用量】患者必须在有慢性乙型肝炎治疗经验的医生指导下使用本品。成人和青少年（>=16岁）本品的推荐剂量为每日1次，每次600mg，饭前或饭后口服均可。治疗的最佳疗程尚未确定。勿超过推荐剂量使用。肾功能损伤且肌酐清除率≥50 mL/min患者，按照推荐剂量和用法服用即可；肾功能损伤且肌酐清除率<50 mL/min患者包括进行血液透析终末期肾病(ESRD)患者，应在医生的指导下调整剂量和用法。终末期肾病(ESRD)患者服用本品应在血液透析完后进行。肝功能损伤患者，无需改变推荐剂量和用法。服用本品期间，应当定期监测乙型肝炎生化指标、病毒学指标和血清标志物，至少每6个月1次。【孕妇及哺乳期妇女用药】替比夫定可以分泌到大鼠的乳汁中，但未对替比夫定对孕妇和HBV母婴传播的影响进行研究；目前尚不知道替比夫定是否会分泌到人的乳汁，所以哺乳期妇女使用本品应避免授乳。【儿童用药】替比夫定在16岁以下患者中的疗效和安全性尚未明确。本品不宜用于儿童和青少年。【老年患者用药】替比夫定在65岁以上老年患者中的疗效和安全性尚未明确。考虑到老年人由于各种并发症造成的肾功能损伤，在使用本品时，应监测患者的肾功能并相应调整药物的剂量和用法。【不良反应】国外临床研究中常见不良反应为虚弱、头痛、腹痛、恶心、（胃肠）气胀、腹泻和消化不良。【注意事项】1．病人停止乙肝治疗会发生肝炎急性加重，包括停止使用替比夫定。因此，停止乙肝治疗的病人应密切监测肝功能，若必要，应重新进行抗乙肝治疗。2．对于肾功能障碍或潜在肾功能障碍风险的病人，使用替比夫定慢性治疗会导致肾毒性。这些病人应密切监测肾功能并适当调整剂量。3．单用核苷类似物或合用其他抗逆转录病毒药物会导致乳酸性酸中毒和严重的伴有脂肪变性的肝肿大，包括致命事件。5．因为对发育中的人类胚胎的危险性尚不明确，所以建议用替比夫定治疗的育龄妇女要采取有效的避孕措施。【禁忌症】本品禁止用于已证实对替比夫定及本品的其他任何成分过敏的病人。【贮藏】阴凉处（15-30°C ）、密封保存。【包装】高密度聚乙烯瓶装。（1）30粒*600mg/瓶【价格】【有效期】【批准文号】【生产企业】企业名称：诺华制药以上资料来源：http://hi.baidu.com/medicalstation/blog/item/6e95afb7f5fa0df531add114.html Sebivo(替比夫定) 作为慢性乙型肝炎患者的新治疗方法在瑞士获得了第一个主要国家的批准
瑞士的批准支持在其它100多个国家的注册申请，Sebivo(替比夫定)将用于全球3亿5千万慢性乙型肝炎患者的治疗
Sebivo(替比夫定) 比拉米夫定更迅速和显著地抑制乙型肝炎病毒
GLOBE研究是Sebivo(替比夫定)获得批准的依据，该研究是迄今为止规模最大的一项治疗慢性乙型肝炎的全球性注册研究
2006年9月21日，巴塞尔——Sebivo(替比夫定) 在瑞士获得了批准，这是一种新型慢性乙型肝炎治疗药物，与拉米夫定相比，能更迅速、更显著地抑制病毒。
这项重要的审批获准不仅使瑞士患者能够得到创新的治疗方法，而且还将支持Sebivo(替比夫定)得到更广泛的注册批准。全球100多个国家在等待该药得到公司总部所在国家的批准，以此作为当地监管部门审批的参考。
研究已显示Sebivo（替比夫定）能有效地抑制乙型肝炎病毒的复制，每日口服一次，每次一片，可和（或不和）食物同服。
全球大约有3亿5千万患者感染慢性乙型肝炎病毒, 这是一种损伤肝脏的病毒，并且比人类免疫缺陷病毒（HIV）的传染性高出50至100倍。乙型肝炎病毒能够引起慢性终生感染，导致严重的肝脏疾病，包括肝硬化，肝癌或肝衰竭，及死亡。乙型肝炎是致癌的第二大最常见原因，仅次于抽烟，全球每年大约有120万患者死于乙型肝炎相关的慢性肝脏疾病。
“我们致力于帮助医生为慢性乙型肝炎患者提供更好的治疗，瑞士的批准使我们迈出了实现该目标的重要一步”，诺华制药有限公司感染和移植免疫事业部总监Giacomo di Nepi先生说，该项批准不仅使 Sebivo（替比夫定）能够在瑞士上市，而且还推动了许多首先需要得到瑞士批准的国家的审批进程。
2005年底，诺华公司向美国和欧洲药品监管部门（即美国的FDA和欧盟的EMEA）递交了Sebivo（替比夫定）的注册申请。2006年第一季度，诺华公司又向中国国家食品药品监督管理局（SFDA）递交了Sebivo（替比夫定）注册申请。在美国，诺华公司正在进行替比夫定不同商标的商讨。
关于GLOBE研究
Sebivo(替比夫定) 获得批准主要是基于GLOBE研究的一年研究结果, 该研究是迄今为止规模最大的一项治疗慢性乙型肝炎的全球性注册研究。这是一项在20个国家的112个临床研究中心进行的为期两年的三期临床研究，对比Sebivo(替比夫定) 和拉米夫定治疗1,367名成人慢性乙型肝炎患者的疗效。
GLOBE研究结果显示经过一年的治疗，无论是对于HBeAg阳性还是阴性的患者，Sebivo(替比夫定) 在许多病毒学标志物抑制方面显著优于拉米夫定，GLOBE研究的两年结果将于10月30日在波士顿的AASLD会议上公布。
治疗慢性乙型肝炎的目标是预防长期的并发症如肝脏损害或肝癌，该目标可通过迅速、显著和持续地抑制乙型肝炎病毒来实现”，西班牙巴塞罗那Vall d’Hebron大学附属医院的内科和肝病科主任Rafael Esteban教授说，“目前临床研究显示，替比夫定在治疗最初六个月降低病毒水平，以及出色的安全性和应用的便利性，使它成为一项有前景的治疗。”
GLOBE研究的主要疗效终点是一年的治疗应答，复合终点包括病毒学抑制（血清 HBV DNA 水平降至100,000 拷贝/mL）和肝脏疾病标志物改善 （ALT 恢复正常） 或乙肝病毒e抗原（HBeAg）消失。对于HBeAg阳性患者，Sebivo(替比夫定) 获得的治疗应答率在统计学上显著优于拉比夫定（75％ vs. 67％, p<0.05）, 而一年的治疗应答对于HBeAg阴性患者两种治疗相似(75 ％vs. 77 ％)。
与拉米夫定相比，接受Sebivo(替比夫定) 一年治疗的患者具有更低病毒学耐药和治疗失败。与拉米夫定相比，Sebivo(替比夫定) 引起更少和程度更轻的血清ALT水平升高，而血清ALT水平升高是可能引起慢性乙型肝炎患者肝衰竭的原因。3-4级磷酸激酶升高在Sebivo(替比夫定) 治疗组比拉米夫定组更为常见(7.5％ vs．3.1 ％)。52周的 GLOBE研究结果证明，Sebivo(替比夫定)具有总体的良好安全性。就患者不良事件的出现类型和发生率而言，Sebivo(替比夫定)治疗组与拉米夫定治疗组相似。
关于Idenix与诺华的合作
根据2003年5月签署的开发和商业推广协议，Idenix公司与诺华公司合作开发包括 Sebivo (替比夫定)和 valtorcitabine在内的乙型肝炎临床候选药物。
根据合作协议，诺华和Idenix公司将在美国、法国、德国、意大利、西班牙和英国合作推广成功开发和批准上市的药品，包括Sebivo(替比夫定) 和valtorcitabine，以及其它诺华已获得授权的产品。
诺华公司拥有Sebivo(替比夫定) 和 valtorcitabine 除上述国家以外的独家市场销售权。2006年3月，诺华公司与Idenix公司的合作扩大到包括valopicitabine在内的慢性乙型肝炎治疗药物 。
关于诺华
诺华公司(NYSE: NVS)致力于维护健康，治疗疾病，改善生活品质，在全球制药行业居领先位置。我们的目标是发现、开发并成功推广新产品，以治疗疾病，减轻病痛和提高生命质量。诺华是全球唯一在专利药和非专利药两大领域都处于领先地位的公司。我们正在加强以药品为基础的业务组合，专注于创新驱动的专利药、高质量且低成本的非专利药，及领先的自我医治的非处方药品牌等三大战略发展平台。2005年，集团业务净销售额达322亿美元，净收入达61亿美元。研究开发投入约48亿美元。公司总部位于瑞士巴塞尔，业务遍及全球140多个国家和地区，约有员工91,000名。如需更多信息，敬请查询http://www.novartis.com.
关于诺华中国
诺华源于拉丁文novae artes，意为"新技术"。公司的中文名字—诺华，取意承诺中华，即承诺通过不断创新的产品和服务致力于提高中国人民的健康水平和生活质量。诺华在北京和上海有五家企业，总投资超过1亿美元。诺华在中国雇员超过2000人。2005年，诺华集团在中国的总销售额达到19.7亿人民币，增长率达26.3%。
如需更多信息，敬请查询Normalhttp://www.novartis.com.cn
参考文献
1.Lai C. Hepatology. 2005 Oct (42, S1): 748A.
2.Lavanchy D. J Viral Hepat. 2004 Mar 11 (2): 97-107
3.CDC Frequently Asked Questions. Available at: www.cdc.gov/ncidod/diseases/hepatitis/b/faqb.htm
4．World Health Organization. Hepatitis B. Available at: http://www.who.int/csr/disease/hepatitis/whocdscsrlyo20022/en/index1.html