易企秀抽奖:呼吸喹诺酮类抗菌药物评价

  
  何礼贤：现任复旦大学附属中山医院呼吸科教授，博士生导师，复旦大学呼吸病研究所所长、上海市院内感染质控中心主任。


     上世纪90年代上市10余种喹诺酮类药物中有若干品种抗肺炎链球菌和厌氧菌活性显著提高，并基本上保留了环丙沙星等第III代喹诺酮类的抗G－杆菌活性，而且对呼吸道非典型病原体亦具良好活性，因而被称为“呼吸”喹诺酮类，其主要药物有司帕沙星（Sparfloxacin）、格帕沙星（grepafloxacin）、加替沙星（gafifloxacin）、莫西沙星（moxifloxacin）、吉米沙星（gemifloxacin）,多数文献将左氧氟沙星（levofloxacin）亦包括在内。但是司帕沙星因光毒性及与茶碱的药物相互作用相当突出、格帕沙星心脏不良反应（Q－T间期延长和心律紊乱）发生率高而被限制应用指征或撤回批文，吉美沙星完成II、III期临床试验，仍有待批准。因此呼吸喹诺酮目前主要指加替沙星和莫西沙星和左氧氟沙星。
            1. 呼吸喹诺酮类抗菌作用和药效学特点
            1.1左氧氟沙星
            本品为氧氟沙星的光学活性L－型异构体，抗菌活性是氧氟沙星的2倍，对G＋球菌的抗菌作用亦明显优于环丙沙星。对肺炎链球菌的MIC90为1～2mg/L，但其血清浓度高，为莫西沙星的2倍，支气管分泌物中浓度（8.3mg/L）亦高于莫西沙星（5.5mg/L），上皮衬液中浓度（10.9mg/L）低于莫西沙星（24.4mg/L），但高于司帕沙星（5.6mg/L）。左氧氟沙星对G－杆菌的抗菌活性强，抗铜绿假单胞菌是“呼吸”喹诺酮中最强者，尽管它弱于环丙沙星，但Cunha认为左氧氟沙星与抗假单胞菌β－内酰胺类（如头孢吡肟）联合应用本品抗假单胞菌活性几与环丙沙星相同，而优于环丙沙星者是它不易产生耐药。Drugeon等研究表明在体外和动物模型中左氧氟沙星对肺炎链球菌喹诺酮选择性耐药的相对强度显著低于环丙沙星、氧氟沙星和司帕沙星。近年来耐药性监测发现肺炎链球菌对左氧氟沙星耐药率有所上升，总体耐药率仍很低（3％），仍然令人担忧。
            1.2 加替沙星 有S－型和R－型两种异构体，活性基本相似。对肺炎链球菌、粪肠球菌、表皮葡萄球菌的MIC90
            0.1～0.78ug/L，是氧氟沙星和环丙沙星的2～8倍。对金黄色葡萄球菌（包括MRSA）的抗菌活性显著超过氧氟沙星和环丙沙星。抗脆弱类杆菌活性是环丙沙星和氧氟沙星的8～10倍。对非典型病原体（支原体和衣原体）的作用与司帕沙星相似。对G－杆菌的抗菌活性与环丙沙星相当，但抗铜绿假单胞菌活性仅是环丙沙星的1/4。
            1.3 莫西沙星
            抗肺炎链球菌活性是环丙沙星的64倍，对其他G＋球菌的活性是环丙沙星的4-64倍，对厌氧菌的活性亦明显优于环丙沙星，对肺炎（尚有沙眼）衣原体的活性是环丙沙星17-33倍，是红霉素的4~8倍，对肺炎支原体的活性与司帕沙星或米诺环素相当。对结核分枝杆菌有较强活性，尤其是耐链霉素和耐异烟肼菌株，本品作用与利福平相当或略强。抗G－杆菌活性亦佳，铜绿假单胞菌则属例外。
            1.4 吉米沙星
            抗G＋球菌活性明显甚过环丙沙星和司帕沙星，对青霉素耐药肺炎链球菌具有相当高的抗菌活性，是目前抗G＋球菌喹诺酮类的4～16倍，是环丙沙星的8～64倍，而且明显优于前3种呼吸喹诺酮药物。对支原体的活性强于四环素或与之相当。对G－杆菌的活性与环丙沙星相似，抗铜绿单胞菌的ED50为2.1mg/kg，亦低于环丙沙星的3.11mg/kg，是所有呼吸喹诺酮类药物中最优者。
            喹诺酮类属于浓度依赖性抗菌药物，决定其临床疗效和减少耐药的药动学/药效学（PK/PD）参数是AUC/MIC比值（AUIC）或AUC>MIC值。在免疫健全者感染时要求AUIC达到25-30，免疫抑制者则要求AUIC达到100-125。而PK/PD应高于或至少等于MIC90值。从表1喹诺酮类对肺炎链球菌的药效学参数。可见呼吸喹诺酮类较现在常用的环丙沙星具有更优良的药效学特性。

            表1. 喹诺酮类药物对肺炎链球菌的药效学参数
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            药 物 剂 量 AUC 蛋白结合率 PK/PD MIC90 AUC/MIC(AUIC)*
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            环丙沙星 500mg bid 23 30 1.0/0.5 2 12/8
            环丙沙星 750mg bid 40 30 1/1 2 20/14
            氧氟沙星 400mg bid 70 31 2/2 2 35/23
            左氧氟沙星 500mg qd 50 31 2/1 1 50/35
            司帕沙星 400mg qd 20 45 0.5/0.25 0.25 80/44
            加替沙星 400mg qd 34 20 1/1 0.5 69/55
            莫西沙星 400mg qd 48 50 2/1 0.251 192/96
            吉米沙星 320mg qd 9.3 60 1.5 0.03 310/186
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            *AUIC: 前一数字为全部药物AUC/MIC；后一数字血清游离药物AUC/MIC。

            2.在社区获得性下呼吸道感染治疗中的地位与争议
            社区获得性下呼吸道感染主要病种是急性气管支气管炎、慢性支气管炎急性发作（acute exacerbation of chronic
            bronchitis，AECB）、结构性肺病（肺囊性纤维化和支气管扩张症）伴发感染以及社区获得性肺炎（community acquired pneumonia, CAP）。
            “呼吸”喹诺酮治疗主要适用于AECB和CAP。社区获得性下呼吸道感染目前面临的问题是细菌耐药率上升和非典型病原体（肺炎支原体、肺炎衣原体）增加。一般推荐β－内酰胺类联合大环内酯类，以覆盖细胞外病原菌和细胞内非典型病原体，而“呼吸”喹诺酮类是可以覆盖这两类病原体的唯一单用的理想药物。但是最近美国疾病控制中心耐药肺炎链球菌治疗工作组（CDC-DRSPWG）不主张将呼吸喹诺酮类用作第一线治疗，而仅作为备选药物。主要疑虑是喹诺酮类耐药，因为目前喹诺酮类不同药物间存在交叉耐药。倘若CAP口服喹诺酮类治疗一旦作为一线治疗，势必导致用量大增，选择性压力显著上升，最终会断送此类药物。CDC-DRSPWG主张呼吸喹诺酮类的应用仅限于成人CAP的某些亚组或特殊人群：①β－内酰胺类和大环内酯类治疗无效；②对β－内酰胺类和大环内酯类过敏；③确证青霉素高水平耐药菌感染（MIC≥4μg/ml）。
            由于社区获得性下呼吸道感染迫切需要抗菌谱覆盖面广、高效、简便、经济、安全的治疗药物，呼吸喹诺酮在一定程度上符合这样的需要。有人认为如果仅仅因为存在今后尚难预测的耐药问题之虞而将其保留在十分有限的应用范围内，也许并非明智。近年提出为防止耐药，喹诺酮药物临床应用应使其血清或组织药物水平达到防突变浓度（mutant prevention concentration，MPC），并维持在突变选择窗高限之上，而不仅是过去所要求的高于MIC。在新喹诺酮类通过拟定更合理的剂量和给药方案可以达到这一要求。
            3.左氧氟沙星治疗社区获得性下呼吸道感染的疗效与安全评价
            尽管新的呼吸喹诺酮类药如加替沙星、莫西沙星在抗菌活性和药效学方面显示出较为突出的优点，但是左氧氟沙星亦能达到药效学参数所要求的数值，而且历经多年使用，临床疗效仍然良好。表2列举近年来在欧美进行的临床研究结果。

            表2. 左氧氟沙星治疗社区获得性下呼吸道感染的临床研究
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            报告者 试验方案 临床有效率(%) 细菌清除率(%)
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            CAP
            File TM Jr,et al 左氧氟沙星500mg qd IV/PO×7-14d(n=226) 9690 9895
            头孢曲松/头孢呋辛IV/PO bid±
            红霉素/多西环素>10d(n=230)
            Kahn JB,et al 左氧氟沙星500mg qd IV/PO×7-14d(n=132) 89.583.1 90.682.8
            头孢曲松＋红霉素
            阿莫西林/克拉维酸＋克拉霉素(n=137)
            Kahn JB,et al 左氧氟沙星（治疗肺炎链球菌菌血症） 100100 100100
            左氧氟沙星（治疗耐青霉素肺炎链球菌）
            Geddes A,et al 左氧氟沙星500mg IV/po bid×9d(n=239) 77(ITT分析) 92(肺炎链球菌)
            89(PP分析) 100(流感嗜血杆菌)
            亚胺培南 1.0q8h×8d(n=260) 68(ITT分析) 94.2(肺炎链球菌)
            85(PP分析) 100(流感嗜血杆菌)

            AECB
            Davies BI,et al 左氧氟沙星250mg qd×7d(n=41) 100 63.4
            左氧氟沙星500mg qd×7d(n=41) 92.6 68.3
            头孢呋辛酯250mg bid×7d(n=42) 85.7 47.6
            De Abete CA,et al 左氧氟沙星500mg qd×5-7d(n=248) 94.6 94.7
            头孢呋辛酯250mg bid×5-7d(n=244) 92.6 94.6
            Hibib MP,et al 左氧氟沙星500mg qd×7d(n=187) 92 94
            头孢克洛250mg tid×10d(n=186) 92 87
            Sham PM,et al 左氧氟沙星250mg qd×7-10d(n=280) 70 69
            左氧氟沙星500mg qd×7-10d(n=281) 70 77
            头孢呋辛酯250mg bid×7－10d(n=271) 61 60
            Weiss LR 左氧氟沙星500mg qd×10d(n=97) 87 未报告
            克拉霉素500mg bid×10d(n=94) 91 未报告
            头孢呋辛酯250mg bid×10d(n=92) 85 未报告
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            2001年Masterton RG报道AECB应用左氧氟沙星治疗500mg qd
            5天与7天疗程比较，临床有效率分别为82.8％和84.8％，细菌清除率分别达到82.1％和83.2％。表明5天疗程与7天疗程一样有效，而且与患者年龄、发作频度和心肺基础疾病等无相关。
            非典型病原是社区获得性下呼吸道感染的重要病原体，左氧氟沙星等对它们均具有良好抗菌活性对肺炎支原体、肺炎衣原体和嗜肺军团菌的MIC90分别为0.25-1、0.25-1和0.008-0.03μg/ml。多西环素之于嗜肺军团菌、环丙沙星之于肺炎衣原体，活性甚差；大环内酯对于肺炎支原体的MIC变化幅度较大，有一定数量的耐药株。
            由于肺炎支原体和肺炎衣原体肺炎诊断困难，而且多数有自限性，抗生素包括左氧氟沙星治疗的疗效缺少详细评估。但目前至少有4篇报道左氧氟沙星治疗社区获得性军团菌肺炎的研究，证明其良好效果，按病情分层分析如表3所示。

            表3.左氧氟沙星治疗社区获得性军团菌肺炎
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            评估时间 临 床 | 细 菌 学
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            严重程度 反应 有效率(%) | 严重程度 反应 有效率(%)
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            治疗后2-5天 轻/中度 治愈 27(71.1) 轻/中度 清除 35(92.1%)
            改善 8(21.1) 持续 3(7-9%)
            失败 3(7.9) 不明 0(0)
            重度 治愈 5(55.6) 重度 清除 8(88.9)
            改善 3(33.3) 持续 1(11.1)
            失败 1(11.1) 不明 0(0)
            治疗后3-4周 轻/中度 治疗 29(82.9) 轻/中度 清除 33(94.3)
            改善 3(8.6) 复发 1(2.9)
            复发 1(2.9) 不明 1(2.9)
            无法评价 2(5.7)
            重度 治愈 6(75.0) 重度 清除 7(87.5)
            改善 1(12.5) 复发 0(0)
            复发 0(0) 不明 1(12.5)
            无法评价 1(12.5)
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            左氧氟沙星是喹诺酮类药物中不良反应最少者。日本报道该药口服的不良反应发生率为3.3％，美国（静脉/口服）报道为9.9％，也有报道用于AECB治疗其不良反应发生率达20.4％。总体而言其不良反应仍低于加替沙星（美国报道28.9％）和莫西沙星（欧洲和美国27.5％）。
            关于肺炎链球菌耐左氧氟沙星的问题引起关注。Chen等报道耐药危险因素包括老年、药物消耗量和对青霉素耐药。1988～1997年在加拿大肺炎链球菌对左氧氟沙星的耐药率0.8/100例?年上升至5.5/100例?年。此后采取了控制和合理用药等多种措施后近6年来耐药率下降并保持平稳，自1997年以来5年中其耐药率（中介＋耐药）分别为0.5％，0.7％，1.1％，0.8％和1.3％。因此必须强调合理用药。左氧氟沙星在社区获得性下呼吸道感染中主要指征是CA和AECB。在国外用于肺囊性纤维化继发感染亦获得良效，同理可参照应用支气管扩张继发感染