甲状腺疾病与糖尿病

来自于：医脉通 2012-01-06 有 202次阅读 分享 (1)   编辑:晨露

作者：复旦大学附属中山医院内分泌科 闫焱 高鑫

一、 甲状腺激素对糖代谢的影响

       对甲状腺与糖代谢的关注由来已久。早在1946年，Houssay等便证明了甲状腺激素对糖代谢和胰腺的作用。短期给胰腺部分切除的狗相对高剂量的甲状腺干粉可诱导高血糖发生，终止干预后高血糖逆转；长期干预则出现不可逆的糖尿病状态，提示长期大量给予甲状腺激素可以引起胰岛损伤。[2]

       进一步研究发现甲状腺激素与胰岛素等相互作用，通过多种途径参与糖代谢调节。 甲状腺激素增加碳水化合物的肠道吸收；调节组织胰岛素敏感性；协同儿茶酚胺作用，增加糖原分解；刺激糖异生，利用乳糖和甘油合成葡萄糖，总效应使血糖升高。已发现胰岛β细胞上存在T3受体，成为甲状腺激素参与调节糖代谢的直接依据。

       另一方面，胰岛素也从多个方面对甲状腺的形态产生影响。单纯给予TSH孵育甲状腺细胞的增殖效应非常微弱；而加入胰岛素共培养后，细胞数量明显增加。胰岛素的这一作用，至少部分依赖于IGF-1的促增殖机制。通常甲状腺细胞通过TSH刺激摄取营养物质，当给予胰岛素或IGF-1刺激后，甲状腺细胞摄取脱氧葡萄糖的能力明显增加。目前证实甲状腺细胞能够合成IGF-1并表达IGF-1受体。而且发现甲状腺结节部位的IGF-1浓度高于周围正常甲状腺组织。这一结果提示甲状腺合成IGF-1也许在甲状腺结节形成的过程中起到重要作用，推测可能是通过放大循环中TSH效应起效。近期临床研究还发现胰岛素抵抗人群外周胰岛素水平升高，其甲状腺结节发病率升高，结节体积增大，并认为胰岛素抵抗可能是甲状腺结节发生的独立危险因素[3]。2011年Rezzonico的研究表明给予伴胰岛素抵抗的甲状腺小结节女性患者二甲双胍治疗使结节显著缩小，推测和二甲双胍增加外周胰岛素敏感性和降低TSH有关[4]。

二、 甲状腺功能异常与糖尿病

甲亢和糖尿病

       糖代谢异常是甲状腺功能亢进的常见合并症之一。甲亢对糖代谢的影响结果取决于甲亢的严重程度、病程和原有基础疾病。根据不同情况血糖可表现为正常、轻度升高甚至达到糖尿病标准，使已诊断的糖尿病患者血糖进一步恶化，甚至诱发酮症酸中毒。2004年，Paul等发现65位新诊断甲亢 [包括Graves病（GD）和毒性多结节性甲状腺肿（TMNG）患者中，糖代谢异常检出率达72.3% 。[5] 我国谢英才等研究发现GD患者中合并糖代谢异常者占55.8%，糖化血红蛋白异常率占54.6%，其中糖耐量减低占34.9%，达到糖尿病标准者占20.9%。给予他巴唑治疗6-12个月，甲状腺激素恢复正常后，各种糖代谢异常均有明显改善。[6]

       甲状腺毒症时，循环中过剩的甲状腺激素促进肠道葡萄糖吸收，增加胰岛素清除、肝糖分解和糖异生作用，增加肝糖输出增加，增强脂解作用，从而而促进血糖升高。因此，接受胰岛素治疗的糖尿病患者共患甲亢时，对胰岛素的需求增大。甲亢症状一旦控制，对外源性胰岛素的需求也相应减少。虽然只有少量个案报道，也提示合并甲亢的糖尿病患者酮症倾向更加明显。而且，甲亢伴有高代谢症状也可能和高糖高渗状态相混淆。因此，糖尿病可能会仅仅被作为甲亢的伴随症状被忽略；反之危及性命的甲亢危象也可能为高血糖的表象掩盖。[7]因此甲亢患者应常规进行糖代谢检查并定期随访，部分患者可进一步筛查糖负荷后胰岛素及自身免疫介导的糖尿病相关抗体，包括谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）。

甲减和糖尿病

       关于甲状腺功能减退对糖代谢影响的研究较为有限。大多数研究均提示甲减时胰岛素刺激的葡萄糖利用减少，仅有一个人群研究认为甲减时葡萄糖利用增加。与甲亢相反，甲减时肝糖输出、糖异生和外周葡萄糖利用均减少。这一系列效应都提示甲减患者有低血糖倾向。已证实同时患有糖尿病和亚临床甲减的青少年往往易发低血糖，纠正甲减后这些患者的低血糖症状也得以改善[1]。通过22名甲状腺全切患者的研究，发现血浆中T4水平和胰岛素水平负性相关；另一组甲减患者证实存在外周胰岛素抵抗，T4替代甲状腺功能恢复正常后，胰岛素敏感性增加，胰岛β细胞分泌功能也显著改善，然而并没有出现意料中的低血糖，推测与T4增加了内源性葡萄糖生成有关。[8]

糖尿病人群中的甲状腺疾病

       甲状腺疾病广泛存在于人群中。上世纪70年代在英国北部开展的Whickham 研究报道普通成年人群甲状腺功能异常的发病率为6.6%。美国第三次全国健康营养调查（NHANES III）显示甲减占4.6%，甲亢占1.3%。后者进一步的研究显示甲状腺功能异常的发生率随年龄的增长而增加，且女性高于男性。[7]

      随着研究对象的进一步扩大和细化，多个研究均显示甲状腺功能异常在糖尿病人群中的检出率明显高于普通人群。Perros等发现1301例门诊糖尿病（T1DM 和 T2DM）患者中甲状腺功能异常的患病率为13.4%，其中女性1型糖尿病患者最高，达31.4%；男性2型糖尿病患者发病率最低，但也达6.9%。最近西班牙的研究显示一组2型糖尿病人群中合并甲状腺功能异常者占32.4%，其中新诊断甲状腺功能异常者占9.7%[9]。然而，与2型糖尿病相比，甲状腺疾病在1型糖尿病人群中更加普遍，也是其最常伴发的自身免疫性疾病。在GADA阳性的糖尿病患者中自身免疫性甲状腺炎的发病风险增加了3.5倍。[10]

       此外，一项268名1TDM儿童的研究发现糖尿病患者中甲状腺自身抗体（TGAb和TPOAb）滴度高于其他疾病患儿。成年1TDM患者中甲状腺自身抗体的阳性率为39.6%，显著高于健康对照人群8.5%。更有另一项成人迟发型糖尿病前瞻性研究显示，经过5年随访，循环中存在TPOAb是胰岛β细胞衰竭的预测因子。[8] 近期针对1TDM人群的随访也证实甲状腺自身抗体阳性患者甲减的发生率高于阴性人群[11]。

三、 共患甲状腺功能异常和糖尿病与心血管风险

       除了对血糖调节的影响，甲亢本身也会增加糖尿病患者心血管疾病的风险。甲亢对心血管系统的影响主要表现为心动过速、房早、房颤和收缩压升高等。Sawin等发现甲亢患者发生房颤的相对风险显著增高[12]，而亚临床甲亢患者房颤发病率也显著高于正常甲状腺功能人群。不仅如此，有研究认为无论甲亢或是亚临床甲亢均增加患者心血管死亡率，并且随增龄，伴有心律失常，以及存在其他心脏疾病心血管死亡率明显增加。[13]

       临床甲减和心血管疾病的关系已十分明确，甲减增加心血管功能异常和动脉粥样硬化的风险。[14] 和临床甲减不同，亚临床甲减与心血管疾病发病率、死亡率增加是否有关尚存在争议。 Whickham研究对于2779例基线数据的分析发现男性人群中缺血性心脏病（IHD）的发生和甲状腺自身抗体阳性或轻度甲减（TSH>6mU/L且不伴任何甲减的临床表现）并无相关性；女性人群中，心电图轻微改变独立于其他因素和轻度甲减相关[15]。来自鹿特丹研究发现，在1149例老年女性中亚临床甲减占10.8%，校正年龄后，大动脉粥样硬化患病风险增加 (odds ratio， 1.7 [ 95% CI， 1.1 - 2.6 ] ) 以及心梗患病增加（odds ratio， 2.3 [CI， 1.3 - 4.0]）。进一步校正BMI、血压、吸烟、总胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇水平等危险因素后，亚临床甲减和 TPOAb 阳性患者大动脉粥样硬化发病风险和发生心梗的风险分别为 1.9 (odds ratio for aortic atherosclerosis， [CI， 1.1 - 3.6 ] 和 3.1（odds ratio for myocardial infarction， [ 95% CI， 1.5 - 6.3])。 该研究结果提出了亚临床甲减是老年妇女致动脉粥样硬化和心梗的独立危险因素。[16] 1996年报道的Whickham研究为期20年的随访中，并未证实自身免疫性甲状腺疾病（定义包含甲状腺功能减退，甲状腺自身抗体阳性或血清TSH升高）与IHD发病风险增加具有相关性。[17] 近期Razvi 对Whickham数据库进行再次分析，发现1996年的研究包括了甲状腺自身抗体升高的正常甲状腺功能个体和接受甲状腺激素替代治疗的个体。所以Razvi单纯比较了亚临床甲减人群和正常甲状腺功能人群IHD的事件率和死亡率，发现亚临床甲减组IHD事件率和死亡率均高于正常组，HR分别为 1.76 (校正后95% CI，1.15-2.71; P=0.01) 和1.79(校正后95% CI ，1.02-3.56; P=0.05 )。[18] Rodondi检索MEDLINE和EMBASE，筛选出 1950~2010年5月间涉及亚临床甲减和心血管风险的前瞻性研究共11个，通过荟萃分析探索亚临床甲减和心血管风险的关系。该研究将TSH水平在0.50 - 4.49 mIU/L 定义为正常甲状腺功能；将甲状腺激素水平正常而TSH水平在4.5 - 19.9 mIU/L定义为亚临床甲减。然后根据TSH水平再将亚临床甲减分为三组：4.5 - 6.9mIU/L ， 7.0 - 9.9mIU/L和10.0 - 19.9mIU/L；各组发生心血管事件的相对风险比分别为1.0（95% CI， 0.86 - 1.18) ，1.17(95% CI， 0.96 - 1.43) 和1.89 (95% CI， 1.28 - 2.80)。心血管疾病死亡率的相对风险比分别为1.09(95% CI， 0.91 - 1.30) ，1.42 (95% CI， 1.03 - 1.95) 和1.58(95% CI， 1.10 - 2.27)。在校正性别、年龄和传统心血管风险因素后对此结果无影响。该结果显示亚临床甲减在在较高的TSH水平，尤其是TSH>10mIU/L时增加了冠心病事件及冠心病死亡风险。[19]

       尽管亚临床甲减增加了心血管事件风险，对于亚临床甲减人群是否需要LT4干预目前尚无明确结论。不给予治疗，TSH也可因其敏感易变性恢复到正常水平。同时近期一些研究也提示稍高水平的TSH可能对老年人有保护作用[8]。而给予LT4替代引起TSH降低，增加了房颤风险[12]。因此2008年Biondi 和Cooper提出对TSH<10mIU/L的亚临床甲减患者的干预策略，认为仅当这些患者伴随有心血管疾病风险增高（包括心脏舒张功能不全、舒张性高血压、脂代谢紊乱、糖尿病和吸烟等），或伴有临床症状、甲状腺肿、甲状腺自身抗体阳性、妊娠和不育时，可给予LT4治疗并规则监测甲状腺功能和心血管风险[20]。

四、 建议

       鉴于甲状腺激素对代谢的多方面影响，甲状腺功能异常不再是一个单纯良性病变的概念。甲状腺激素对糖脂代谢紊乱、动脉粥样硬化心血管风险、胰岛素抵抗等方面均具有广泛复杂的影响。不同甲状腺功能异常状态可能伴发有各种程度的糖代谢异常，当二者共患时可能干扰临床医生对这两种疾病的鉴别诊断，甚至诱发糖尿病酮症、低血糖事件等临床危象；另一方面，糖尿病患者中甲状腺功能异常的风险增加，而甲状腺功能异常又能放大糖尿病患者已存在的心血管事件风险，因此建议在甲状腺疾病患者中筛查糖代谢异常以及糖尿病人群中定期筛查随访甲状腺功能实有必要。尤其对于1型糖尿病、甲状腺自身抗体阳性的患者，以及TSH水平在正常范围1/2上限的糖尿病患者，应当每年随访甲状腺功能，必要时也应加强甲状腺自身抗体的监测。随着我国糖尿病患病率的不断增长，糖尿病人群的甲状腺疾病共患人群可能增加，然而目前我国相关研究资料十分有限，因此建议在全国范围内开展研究，建立基线数据，开展前瞻性观察性研究和不同方案的干预性研究，以提高我国糖尿病和甲状腺疾病共患情况的早期诊治水平。