痤疮的口服治疗药物现状及进展

【摘要】  痤疮是一种毛囊皮脂腺单元疾病，好发于青春期并伴随多种形式的损伤。痤疮的损害通常发生在面部、颈部、后背、胸口和肩部。痤疮是一种多因素疾病，并由多种因素相互作用产生。许多药物尝试治愈各种原因导致的痤疮。痤疮是一种慢性疾病，它的治疗可能需要间歇的持续几个月，甚至几年。许多皮肤科护理专家和药学研究学者已经对这种疾病进行了很多年的研究，到目前为止，已经发现了许多控制和减轻症状的治疗方法及药物、添加剂。

【关键词】  痤疮 治疗药物

    痤疮（acne）是皮肤粉刺、青春痘、白头、黑头、红头、丘疹、脓包、囊肿等一系列过程现象的总称。痤疮是一种毛囊皮脂腺单元的自我限制性疾病。研究表明，一般发生在青春期并伴随多种形式的损伤，其发病因素很多，一般认为主要是青春期雄性激素分泌增多，引起皮脂腺肿大，同时使毛囊、皮脂腺导管角化栓塞，皮脂淤积于毛囊形成脂栓，即粉刺。在无氧环境下，痤疮丙酸杆菌等厌氧菌大量增生、繁殖，产生溶脂酶，分离皮脂产生游离酸，刺激毛囊引起炎症，致使毛囊壁损伤破裂，淤积的皮脂进入真皮内，从而引起毛囊周围程度不等的炎症反应。此外，遗传、内分泌障碍、多脂多糖及刺激性饮食、高温及某些化学因素，对其发生、发展也有一定影响。

    虽然痤疮不是一种对健康严重的威胁，甚至对于观察者，它的影响可能最小，但是由于关系到皮肤形象（容貌），所以对年轻人影响很大，给人造成一定的心理负担及精神压力。因此，医药企业一向十分重视对痤疮治疗药物的研发。现结合相关文献对近年来运用较多的痤疮治疗药物的作用机制、特点、应用现状及进展做一概述。

    1  口服治疗药物

    1.1  口服抗生素（antibiotics）

    1.1.1  米诺环素  米诺环素（美满霉素、二甲胺四环素）是半合成的四环素类广谱抗生素，与其他皮肤科常用抗生素相比，也是发生耐药性最少的抗生素。米诺环素脂溶性高，口服吸收完全，体内分布广，迅速透过毛囊和皮脂腺，对痤疮丙酸杆菌生长具有抑制作用，进食或饮用乳制品不影响其吸收。

    米诺环素自问世以来，因其对痤疮有良好的治疗效果，及其对衣原体及支原体的良好抗菌作用，迄今仍为治疗痤疮及非淋菌性尿道炎的常规首选药物之一。薛文辉［1］使用米诺环素和替硝唑联合治疗痤疮患者27例。治疗方法为服用米诺环素（50 mg）和替硝唑（0.5 g），2次/d，同时外用氯柳酊（自制），连续用药4周。结果：痊愈6例，显效18例，有效3例。由于米诺环素亲脂性强，目前临床多用于治疗痤疮；替硝唑用来抑制痤疮丙酸杆菌等厌氧菌效果较好，二者联合应用可增强抗炎作用，尤其适用于中、重度和炎症较重者。联合用药是否会产生致病菌的耐药，尚待深入研究。米诺环素具有潜在的严重不良反应，包括大脑假瘤、色素沉着（皮肤、巩膜及骨）等，提示米诺环素应在医师密切观察下使用。

    1.1.2  罗红霉素  罗红霉素系大环内酯类抗生素，其口服生物利用度可达72％～85％。杨擎宇等［2］以罗红霉素治疗痤疮，并与四环素比较疗效。治疗方法为一组口服罗红霉素150 mg/次；另一组口服四环素，均2次/d，4周为1个疗程。结果总有效率两组间差异有显著性，罗红霉素治疗优于四环素，且罗红霉素治疗2～3周时，患者炎性丘疹、脓疮改善明显。

    1.1.3  阿奇霉素  广谱抗生素尤其是四环素及其衍生物在痤疮治疗中应用广泛，口服红霉素的疗效与四环素相当。由于痤疮患者需长期用药，故t1/2长的药物将提高患者依从性。阿奇霉素是红霉素的衍生物，为十五环内酯类抗生素，对革兰阴性菌作用较红霉素强，体内分布广，口服吸收好，组织浓度远高于血清浓度，且持续时间长（t1/2为68 h）。钟连生等［3］对28例中、重度痤疮患者采用阿奇霉素冲击疗法，每月只连续用药4天，500 mg/d，连续12周；同时配合0.05％的维a酸乳膏外用。结果23例有效，患者炎症性皮损程度得以明显改善。

    阿奇霉素具有易吸收、组织及分泌物中药物浓度高的特点，与四环素、红霉素比较，具有疗程短、方便、不良反应小的优点。成纤维细胞似乎是该药在体内的天然储库，并较易将药物转移到吞噬细胞，吞噬细胞再将药物释放到感染部位。

    1.2  激素疗法

    1.2.1  口服避孕药  andrews和domonkos在1951年首次报道雌激素的疗效。strauss［4］和pochi认为刺激女性皮脂分泌的主要因素是卵巢分泌的雄激素，而雌激素可抑制卵巢源性雄激素的活性。他们通过雌激素疗法，在口服避孕药3个月后，发现皮脂的生长显著减少了（有时甚至可减少40％）。如德国先令药厂的达因-35为环丙孕酮＋炔雄醇。美国fda也批准ortho公司的诺孕酯/炔雄醇用于治疗痤疮。

    1.2.2  螺内酯  螺内酯（spironolactone）是保钾利尿剂，经验证它可以覆盖雄性激素受体。许多试验证实螺内酯可以减少痤疮中皮质分泌物的产生。用螺内酯治疗痤疮有35％～100％的治愈率。在欧洲，环丙孕酮醋酸酯（cyprottreone acetate）正作为一种强效抗雄激素药使用。

    1.3  异维a酸  异维a酸（accutane）20世纪80年代在美国上市。该药具有缩小皮脂腺组织，抑制皮脂腺活性，减少皮脂分泌及上皮细胞角化和痤疮丙酸杆菌的作用，适用于重度痤疮，尤其是结节囊肿型痤疮患者的治疗。它是唯一一种不必要无限度用药的痤疮疗法（它可获得数月或多年的缓解期）。经验表明，停用异维a酸并在三年内不进行任何治疗，仍有39%的患者可持续无痤疮状态，17%的患者需要另外的局部用药，25%的患者需要另加口服抗生素，以及19%的患者需要再用异维a酸治疗。成年痤疮患者常不能很好地耐受异维a酸的不良反应，可尝试较低剂量和（或）间隙疗法。goulden等［5］研究了80例成年痤疮者，这些患者在6个月的治疗期内，每4周中只治疗1周，剂量为0.5 mg/（kg·d），结果有88%的病例治愈，39%的病例一年后复发。seukeran和cunliffe治疗了56～75岁的9例患者，方法是0.25 mg/（kg·d）持续6个月，这些患者全部治愈，除1例外其余患者36个月后仍未复发。

    甘才斌［6］应用异维a酸胶丸治疗重度痤疮患者52例。结果：痊愈12例，显效31例，有效7例，无效仅2例，总有效率96.2％。观察发现，患者用药后多在4～6周明显见效，但8～12周方可获得较满意疗效。治疗过程中出现了不同程度的口唇干裂、皮肤干燥等不良反应。同时该药对痤疮瘢痕的改善不明显。

    在异维a酸治疗过程中，对患者进行教育至关重要。其最重要的不良反应实质上是在妊娠期间给药，会对胎儿造成严重的损害。

    1.4  其他口服药物

    1.4.1  甲硝唑  甲硝唑为硝基咪唑衍生物，对厌氧微生物有杀灭作用，且其在人体中还原时生成的代谢物也具有抗厌氧菌作用，可抑制细菌的脱氧核糖核酸合成，从而干扰细菌的生长、繁殖，导致细菌死亡。甲硝唑常与其他抗痤疮药联合应用，如维胺酯胶囊、3％维胺酯乳膏、中药等。王慧荣［7］联合应用甲硝唑与西咪替丁治疗痤疮120例。治疗方法为餐前口服西咪替丁片0.2～0.4 g，餐后口服甲硝唑片0.2～0.4 g，3次/d，2周为1个疗程，有效率达98.20％。

    1.4.2  西咪替丁  西咪替丁（甲氰咪胍）是一种h2受体拮抗药，研究发现，其具有免疫调节、抗病毒、抗雄性激素作用。正是因其具有的抗雄性激素作用，故其可阻断二氢睾酮与毛囊受体的结合，使皮脂分泌减少，从而可起到减轻痤疮损害的治疗作用。西咪替丁治疗痤疮，内服、外用均可达到较好疗效［7］。

    1.4.3  丹参酮  丹参酮是丹参根的乙醚提取物，含有10种成分，总称丹参酮，其主要成分为隐丹参酮，具有抗菌、抑菌、抗炎及性激素调节等作用，用于治疗炎症性及脓疱性痤疮效果尤佳。史秀玲［8］对60例寻常型痤疮（男24例，女36例；丘疹性39例，脓疱性21例）患者给予丹参酮胶囊4粒（15～17岁及体重不足50 kg者给予3粒）口服，3次/d，连续服用4周，未愈者继续治疗，最长不超过6周；同时，患部涂立至欣软膏2～3次/d。每1周复诊1次，连续观察6周。结果：治疗4周后治愈9例，5周后治愈12例，6周后治愈15例，共治愈36例；显效12例，有效11例，无效1例，总有效率为98.33％。观察发现，丹参酮治疗痤疮疗效好、起效快、不易复发，且未见明显不良反应。

    1.4.4  维胺酯  维胺酯为我国自行研制的一种维a酸类药物，化学结构类似于全反式维a酸，主要用于治疗痤疮及其他角化异常性皮肤病。李红梅等［9］维胺酯胶囊（商品名三蕊胶囊，重庆华邦制药有限公司生产）联合中药大黄蛰虫丸（北京同仁堂生产，规格3 g/丸）治疗重度痤疮，取得了较好的疗效。179例患者分为三组：西药组51例，中药组47例，中西医结合组81例。西药组口服维胺酯胶囊每次50 mg，3次/d；中药组口服大黄蛰虫丸每次一粒，2次/d。西药组有效率为70.59%，中药组有效率为70.21%，中西医结合组有效率为87.65%。西药组和中西医结合组患者分别出现不良反应11例和16例，各占21.57%和19.75%，表现为轻度口唇黏膜、皮肤干燥伴瘙痒，因症状较轻，患者能耐受，未做处理均自愈。维胺酯胶囊能调节和控制上皮细胞分化与生长，抑制角化，减少皮脂分泌，抑制角质形成细胞的角化过程，促使角化异常恢复正常，抑制痤疮丙酸杆菌的生长，并有调节免疫及抗炎作用，从而减少粉刺、丘疹和脓疱的形成，维胺酯胶囊与大黄蛰虫丸联用具有协同作用，不失为一种治疗重度痤疮的较好方法。

    1.4.5  口服锌制剂  目前对锌制剂治疗痤疮的机制尚有争议，相关认识有：青春期可能有绝对或相对的锌缺乏，致使雄性激素合成酶系统紊乱；锌缺乏使维生素a转运激素合成酶系统紊乱，使血清中维生素a水平降低，组织可利用的维生素a不足，从而影响表皮的正常分化；锌能使皮脂减少及锌本身具有抗炎作用。目前，常用的口服锌制剂有硫酸锌、葡萄糖酸锌、甘草酸锌。

    2  开发中的痤疮治疗新药

    tazarotene系蛋白质合成抑制药；nadifloxacin系dna拓扑异构酶抑制药；g-101系蛋白质50核糖体亚单位抑制药；5-氨基乙酰丙酸系氧化剂；cioteronel 系雄激素拮抗药；rauoplanin系细胞壁合成抑制药；mk-386系5α-还原酶抑制药；l-751788系5α-还原酶抑制药等。

    3  小结

    据国内外研究，在12～25岁的青少年中，痤疮发病率高达85%，这一潜在的巨大市场，吸引了许多制药公司争相开发痤疮治疗药物与剂型。他们以严谨的科学态度，利用现代科技不断进行验证和比较，推动了痤疮治疗药物的发展。随着科学技术的不断进步，相信将有更多治疗痤疮的新药问世，造福于痤疮患者。