三万美元的遗产:缺血性脑卒中的预防

缺血性脑卒中的预防

 　　为讨论本话题我们努力寻找最好的、最可靠的证据，检索了Cochrane图书馆，应用了循证医学卒中组提出的检索方法¹³ ，评估了“临床证据”中发表的信息¹⁴ ，概括了6个常用的有关卒中预防的干预方式，讨论了它们指出的内容，提供了支持这些预防治疗的证据。

　　 降低血压　

　　 舒张压每增加7.5mmHg，卒中发生的危险就增加一倍；已经证明控制高血压可以减少卒中风险的38％¹⁵ 。最近人们一致认为，对于每位病人，尤其是那些处于卒中最高风险的病人，应对他们使用多学科的方法来评估和治疗高血压¹⁶ 。高血压是脑卒中最重要的而且是最可治的危险因素，但是在卒中的二期预防中，能有效地控制血压的方法却少得令人吃惊。9个随机对照试验资料的综合统计分析显示，对卒中存活者应用有效的药物降压治疗，大约降低了卒中再发的29％的相对风险（95％可信区间为5％～47％）¹⁷ 。但这些资料没有显示病人的某些特征，如基线血压是否是重要的变量等。作者们也指出了这些分析的几个局限性，并且阐明了需要做进一步研究的证据。这些资料的局限性还在于没有说明卒中后什么时间开始应用抗高血压的药物？应用哪种药物？只是在一期预防的随机试验中，介绍了几个有限的资料，间接地证明可以用小量的利尿药物和小量的β受体阻滞剂来控制血压¹⁸ 。最近，瑞典老年高血压病人试验（STOP-2）发表的资料中把6614例高血压病人随机地分为传统药物治疗组（阿替洛尔，metolprolol、吲哚洛尔,氢氯噻嗪+阿米洛利）和新的抗高血压药物组（依那普利，赖诺普利，非洛地平，依拉地平）¹⁹ ，两组都显示了明显的血压降低（约35/17mmHg），但距首要终点值二者皆无显著差异，包括致死性和非致死性卒中的发生率，说明传统的抗高血压药物和新的抗高血压药物在预防心血管病的发病和死亡上没有差别。一项较大规模的旨在评估效益与风险之间平衡的随机试验正在进行，它将会在应用血管紧张素转换酶抑制剂（培哚普利单独应用或与一种利尿剂indepamidc合用）治疗卒中存活病人方面,提供一些新的信息²⁰ 。

　　降低胆固醇浓度

　　最近的指南推荐应用3-羟-3甲基成二酸辅酶A还原酶抑制剂（他汀类，statin），可以降低心肌梗死后的血胆固醇浓度，从而减少冠心病死亡的风险以及致死性和非致死性卒中发生的风险胆固醇浓度对致死性和出血性丰中的影响尚不清楚。但胆固醇与冠心病之间的密切联系显示所有卒中病人都应该通过饮食疗法降低胆固醇浓度²¹ 。一项系统性的综述显示下列病人：曾患卒中者，有冠心病史者，血胆固醇浓度大于5mmo1／l（低密度脂蛋白胆固醇浓度大于3mmo1/1）者，应该使用他汀类药物降低胆固醇²² 。对没有冠心病史而有恼卒中史的病人，应用药物降低胆固醇浓度的效果还不确定。两项进行中的临床试验应该会提供进一步的信息^23，24 。目前正在进行一项前瞻性的，对不同人群的降低胆固醇的随机对照试验，将会总结出降低胆固醇浓度对于有卒中病史的各种人群的总体效果²⁵ 。
　
　　血管紧张素转换酶抑制剂

　　新近公布的大样本多中心心脏病预防评估研究（HOPE）提出肾奏-血管紧张素系统的激活是心血管病人的一个独立的危险因素，应用血管紧张素转换酶抑制剂可以降低速组人群中血管病风险²⁶ 。总共9297例有过冠心病或卒中或周围血管病的病人随机给予每日10mg的雷米普利或安慰剂，当13.9％的应用雷米普利的病人达到首要终点值：出现心肌梗死、原发性脑卒中或死于心血管疾病，而应用安慰剂的人群是17.5%时，这项试验被提前终止。与此一致的结果还有用该抑制剂后死于心血管病的风险降低25％，心肌梗死的风险降低20％，以及卒中发生的风险降低32%。血管病发生率的下降要远远地大干预计的血压降低后的效果，因此再次支持了关于血管紧张素转换酶抑制剂的作用不仅仅限于降低血压的假设。对于临床实践工作的意义在于，这项试验结果还意味着如果发达国家人口的50％．发展中国家人口的25％应用血管紧张素转换酶抑制剂，每年可以防止400000例病人死于心血管病、600000人患心血管疾病，但前提是巨额花费²⁶ 。费用问题（适当的花费）使得人们还不能大规模地应用这些药物。

　　抗血小板药物
　　一项由抗血小板临床研究者们收集的系统性综述显示，在高风险的人群中，抗血小板药物的应用可以把任何一种严重的血管病发生率（非致死性心肌梗死，非致死性卒中，或心血管病引起的死亡）降低25% ⁷ 。这篇综述还断言：有过缺血性卒中的病人如果连续应用抗血小板药物3年，可以使每1000人中的38人避免罹患严重的血管病。应用抗血小板治疗的颅内出血风险小，在长期抗血小板治疗的几个临床试验中，其发生率每年不超过l/l000～2／1000。同样，非致死性的明显的颅外出血的风险仅仅是每年3／1000。总之，在高风险人群中应用抗血小板治疗是利大于弊。

　　中等量的阿司匹林（每日75～325mg）的摄入已经被充分肯定，但是直接的随机对比试验并没有提供证据说明哪一个剂量的阿司匹林更有效。药物的剂量与胃肠道的副作用(消化不良和便秘)呈正相关。一项新近的不同剂量阿司匹林治疗颈动脉血管内膜剥脱术病人的临床试验结果，再次证实了小剂量阿司匹林治疗副作用较少见的说法²⁷ 。

　　一项新近的系统性综述比较了thienopyridines（噻氯吡啶和氯吡格雷）与阿司匹林，结果表明前者确定无疑地降低了12%的卒中再发率，这一结果与用thienopyridines代替阿司匹林治疗两年，使1000人中减少了7人发生卒中的结果是一致的²⁸ 。在第二次欧洲二期预防研究（ESPS-2）中比较了联合应用阿司匹林和潘生丁与单独应用阿司匹林的效果，前者显示了微弱优势，但是在包括可能性的广泛可信区间内就几乎没有突出的益处²⁹ 。另一项系统性综述显示，与单独应用阿司匹林相比．联合用药可以降低脑卒中的风险，但是对心肌梗死没有作用，对严重的血管病也几乎无优势可言³⁰ 。欧洲和澳大利亚将就可逆性缺血性卒中预防的试验提供进一步的关于联合应用阿司匹林和潘生丁的效果资料³¹ 。

　　Thienopyridines单用与潘生丁和阿司匹林合用都比单用阿司匹林昂贵，但与单独应用阿司匹林相比，效益有限，因此，这种用药方式可能只适用于那些对阿司匹林过敏的病人，或者那些在单独应用阿司匹林过程中又出现其他血管病的病人。在后一类病人中，这些药物只能是在对卒中发生的可能机制重新考虑后应用，并且要进一步检查，以除外其他可以治疗的病因，如：严重的颈动脉炊窄或阵发性房颤。

　　房颤病人的抗凝治疗

　　抗凝是针对伴有房颤、处于高风险病人的预防卒中治疗。一项系统性综述评价了6项临床试验，比较了2900例伴有房颤的病人应用抗凝剂（国际标化比率指标为2.0～3.0）和安慰剂的疗效³² 。抗凝剂减少了62％（48％～72％）的卒中相对风险，与其一致的结果是，一期预防中每年降低卒中绝对风险2.7%，二期预防中每年降低8.1％。抗凝治疗组每年的平均颅内出血率是0.3％，安慰剂组为0.1％。


　　有5个临床试验在2837例房颤病人中比较了华法林（国际标化比率标准为22～3.l）和阿司匹林的卒中预防作用³² 。两种药物都有效，但是华法林更突出。概括地说，较之阿司匹林，华法林降低卒中的相对风险率高达36%（14%～52％）。其中一项试验后来因为病人的差异太大而在综合统计分析中被剔除。用华法林降低的相对风险率被重新确定在49％（25％～65％），与其一致的结果是在一级预防中每年降低绝对风险0.6%，二级预防中每年降低7％。另外一项临床试验对比了华法林和吲哚布芬（indobufen）（一种可逆性环氧化酶抑制剂），发现两组间的卒中再发率没有显著的差异（绝对风险分别降低1%和一1.7％～3.7％）³³ 。

　　最近有人根据详实的资料提出了相似的观点，认为任何年龄有房颤的病人，有卒中特殊危险因素的病人（有过短暂脑缺血发作、卒中、体循环栓塞、高血压、左心衰），以及75岁以上有房颤但无危险因素者都可使用华法林¹⁶ 。无论是华法林还是抗血小板制剂，都可以推荐给65～75岁、伴有房颤但无危险因募者，应视病人的状态而定。抗凝增加正常窦性心率病人严重出血的危险。华法林（国际标准化比率指标为2.0～3.0）也被推荐给心肌梗死后有其他危险因素的病人，包括非瓣膜性的房颤，左室搏出率降低或左室血栓者。

　　尽管阿司匹林不如抗凝剂有效，但它却是不能耐受抗凝剂房颤病人的合理选择。一项系统性综述比较了6个临床试验中抗血小板疗法与安慰剂的差别（3337例有房颤的高风险病人；40％有过卒中），阿司匹林降低总的卒中发生率为22％（2％～38%），每年降低一级预防卒中的绝对风险为1.5%，二级预防为2.5% ³² 。

　　一般来说，人们推荐中等程度的抗凝治疗（国际标准化指标为2.0～3.0）。治疗应因人而异，不仅要观察卒中再发的风险，也要注意出血的危险（如：跌倒倾向，新近的胃肠出血，肝脏疾病，痴呆，不可控制的高血压）以及治疗可能带来的效果。缺血性卒中后开始抗凝治疗的时机尚不清楚，阿司匹林确实能降低近期缺血卒中再发的危险，它可能是卒中发生后最好的率先使用的治疗³⁴ 。当我们选择长期应用抗凝药物时，应考虑病人是否适合选择这样的治疗，因为华法林在实验中的效果不一定代表临床实践——由于抗凝监测和病人适应性的不同。确实，几个研究显示华法林通常较少用于那些处于卒中风险中的房颤病人，而且当按规定应用时其出血的风险可以低于非处方应用华法林者。

　　窦性心率病人抗血栓药物的选择

　　一项系统性综述评价了9个临床试验，比较了1214例正常窦性心率、有过卒中的病人口服华法林抗凝剂与安慰剂或不用药物的结果。抗凝对干死亡、生活不能自理、总死亡率或再发性卒中都没有明确的效果³⁵ 。除此之外，抗凝增加2％（0.4％～3.6%）的致死性颅内出血的绝对风险，以及5％（3％～7.2％）的致死性和非致死性颇外出血。一项随机试验对1316例有过短暂脑缺血发作或非致残性卒中的正常窦性心率的病人，应用阿司匹林和口服抗凝剂（国际标准化比率指标为3.0～4.5）的结果进行比较，这项试验由于抗凝剂组的脑出血率过高被提前终止³⁶ 。至少还有两个进一步的随机试验（包括欧洲和澳大利亚的可逆性缺血性卒中预防的试验），以及华法林-抗血小板卒中再发的研究都在进行之中，比较的是低强度的抗凝（国际标准化比率指标为1.4～3.0）与阿司匹林的治疗效果³⁷ 。

　　颈动脉内膜剥脱术

　　有症状的狭窄—— 一项综述概括了3个研究，包括6143例病人，病人由血管造影确定为轻度、中度或重度的颈动脉狭窄，在出现症状4个月和6个月时比较了颈动脉剥离的外科治疗和最好的内科治疗的效果³⁸ 。外科治疗的效果与动脉狭窄的程度有关。对于重度狭窄的病人（血管造影显示狭窄70％以上）外科手术几乎完全消除了数年内发生同侧卒中的风险。中度狭窄的病人（血管造影显示50％～70％的狭窄）虽然也可以获益，但是程度要小一些，一般认为其卒中发生的风险还不足以让他们去冒进行颈内动脉内膜剥脱术的风险。重要的是，不是所有适合手术的病人都能从外科治疗中获益；进一步的研究仍在进行中，以确定谁能最大程度的获益于颈动脉内膜剥脱术。需要认真考虑外科手术的危险因素（比如：年龄、女性、周围血管病、对侧颈内动脉闭塞、高血压），以及血管造影、麻醉以及内膜剥脱术的并发症等，这些因素都必须视每个病人的情况而考虑。对颈动脉轻度狭窄（小于50％）的病人做颈内动脉内膜剥脱术无预防效果。比较颈内动脉内膜剥脱术加支架放置与局部麻醉或全身麻醉下进行颈内动脉内膜剥脱术的临床试验正在进行中，以确定治疗颈内动脉狭窄的低风险方法3941。