建三江前进农场八卦:恶性肿瘤患者代谢改变及防治对策

恶性肿瘤患者营养不良的发生率相当高，部分患者常有恶病质征象，表现为厌食、进行性体重下降、贫血、低蛋白血症等，晚期还会出现疼痛、呼吸困难、器官衰竭等表现。恶病质是恶性肿瘤的常见的致死因素，并且直接影响治疗效果，并发症增加，生活质量下降，生存期缩短，住院天数延长和医疗费用增加。研究发现，恶病质与肿瘤负荷、疾病进程、细胞类型之间无恒定关系。恶病质发生机制很复杂，没有一个单一理论可以满意地解释恶病质状态。事实上，有许多因素可能同时或相继作用从而产生恶病质，目前认为主要与宿主厌食及机体各营养物质代谢异常有关。
一、碳水化合物代谢改变
80多年前，著名生化学家Otto Warburg发现了在有氧条件下肿瘤细胞大量摄取葡萄糖并产生乳酸的现象，该现象被称为“Warburg效应”。恶性肿瘤细胞以葡萄糖酵解为主要、唯一的能量获取方式被认为是恶性肿瘤细胞一个重要特征。事实上，肿瘤细胞糖酵解具有重要病理生理学意义。首先，糖酵解为肿瘤细胞提供更多能量。肿瘤细胞除通过线粒体有氧代谢之外尚能在缺氧情况下利用糖酵解提供额外2个ATP。其次，糖酵解启动肿瘤细胞自主营养摄取。正常细胞需外源性刺激信号启动对营养物质的摄取，而糖酵解可直接启动肿瘤细胞对营养物质的摄取并为肿瘤细胞提供自主、直接的营养物质摄取信号。另外，糖酵解还直接促进缺氧诱导因子1（HIF-1）表达，HIF-1通过其下游的信号传导途径促进肿瘤细胞增殖、启动肿瘤血管新生、躲避细胞凋亡程序等，同时HIF-1反过来可直接促进肿瘤细胞糖酵解。
肿瘤细胞的糖酵解到底是如何发生的？生化学的研究发现肿瘤细胞内与糖酵解有关的酶类表达显著升高，其中最重要的是己糖激酶II（HK-II）、ATP柠檬酸水解酶（ACL）和丙酮酸脱氢酶激酶（PDK）。HK-II是起始步骤，HK-II与线粒体结合并利用线粒体内ATP直接启动糖酵解并可抑制细胞凋亡。ACL是限速酶，ACL水解柠檬酸，防止其堆积，从而中断了其对糖酵解的反馈抑制作用。PDK保护细胞，PDK可关闭线粒体呼吸功能，保护细胞在缺氧情况下不受伤害。因此，HK-II、ACL和PDK是肿瘤细胞糖酵解的三大关键酶，它们协同作用使肿瘤细胞采用糖酵解获取能量。而对肿瘤糖酵解分子机制研究较少，可能的分子机制包括：①HIF-1可提高肿瘤细胞中糖酵解酶的表达和活性；②体外实验中发现细胞中myc癌基因发生突变并导致糖酵解的启动和细胞恶性转化；③肿瘤细胞通过Akt信号传导途径启动糖酵解，可激活葡萄糖转运蛋白将葡萄糖转入细胞内，亦可通过激活其下游mTOR，诱导己糖激酶与线粒体结合，利用ATP直接启动糖酵解。
因此，恶性肿瘤患者碳水化合物代谢障碍主要表现在葡萄糖转化增加和外周组织利用葡萄糖障碍，胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足。肿瘤组织通过糖酵解通路产生大量乳酸，由乳酸生成葡萄糖及糖异生作用增加是肿瘤患者葡萄糖转化增加的主要原因。由于1mol葡萄糖酵解仅生成2mol ATP，而自乳酸再合成葡萄糖需消耗6mol ATP，每一次循环有4个高能磷酸键的损失，因而在这一无效循环中浪费了大量的能量，进一步增加了宿主的能量消耗。事实上，葡萄糖是合适的能源物质，肿瘤组织主要是通过糖酵解通路，从而产生大量乳酸到肝脏再转化为葡萄糖，这样进一步增加了宿主的能量消耗。正常人体约有20%的葡萄糖转化是由Cori循环完成的，但在恶病质肿瘤患者中，50%的葡萄糖转化是由Cori循环完成的，60%的乳酸再次进入Cori循环。此外，恶病质患者以丙氨酸和甘油为原料的糖异生过程加强，这一过程在恶病质患者中持续存在，伴有体重下降的恶性肿瘤患者肝脏合成葡萄糖速率比正常人增加40%。除上述糖代谢变化之外，最近的研究还发现另外几个无效循环。另一方面，肿瘤患者对葡萄糖的耐受力较差，可能是胰岛素抵抗或周围组织敏感性差和胰岛素释放量下降的结果，也可能是存在高胰高血糖素血症使得葡萄糖更新率加速。
综上所述，肿瘤细胞能量代谢具有以下特点：①肿瘤细胞通过糖酵解获取能量并与恶性程度、浸润和转移能力相关；②肿瘤细胞需要大量葡萄糖供应；③肿瘤细胞的能量代谢具有葡萄糖依赖性：以葡萄糖为唯一的能量底物。
二、蛋白质代谢改变
肿瘤患者蛋白质代谢改变主要表现为骨骼肌萎缩、低蛋白血症、瘦组织群下降、内脏蛋白消耗、蛋白质合成减少和分解增加、蛋白转化率升高、血浆氨基酸谱异常以及机体呈现负氮平衡。骨骼肌是肿瘤患者内源性氮丢失的主要场所，由于骨骼肌约占正常成人体重的40%，是瘦组织群的主要成分，因此，骨骼肌蛋白消耗增加是导致恶性肿瘤患者恶病质的主要原因。另一方面，肿瘤患者肝脏分泌蛋白如急性相反应蛋白合成增加，使得机体总蛋白质转化率和净蛋白分解率增加。肿瘤患者肝脏急性相反应蛋白合成增加可能是对炎症的一种代偿反应，近年来的动物实验和临床实践发现，胰腺癌、肺癌、肾癌、食管癌患者中急性期反应蛋白合成增加明显，且与患者体重下降和生存期缩短显著相关。此外，肿瘤患者的蛋白质代谢改变可导致血浆氨基酸谱变化，其中血浆色氨酸浓度增高在进行性营养物质消耗中起关键性作用。色氨酸是大脑5-羟色胺前体物质，而5-羟色胺可刺激下丘脑饱食中枢，引起厌食。
机体中存在四种蛋白质降解通路：①溶酶体蛋白酶途径，主要降解细胞外蛋白以及细胞表面受体；②钙依赖的蛋白酶途径，主要在组织损伤坏死和自融过程中起作用；③ATP-泛素-蛋白酶体途径，主要降解细胞内蛋白。④非ATP依赖途径。泛素-蛋白酶体途径是蛋白水解最主要的途径，也是四个途径最后的共同通路。目前认为，细胞因子TNF-α、IL-1、IL-6、IFN-γ以及蛋白降解诱导因子（PIF）等参与ATP-泛素-蛋白酶体途径的激活。另外，该途径的激活也与细胞信号传导通路之间互相调节。目前发现，可能介导肌肉蛋白降解的信号通路包括：①TNF-α、IL-1、IL-6和IFN-γ相关途径；②IGF-1-PI3K/Akt相关途径；③肌肉生长抑制素（myostatin）相关途径。
三、脂肪代谢改变
肿瘤患者的脂肪代谢改变主要表现为内源性脂肪水解和脂肪酸氧化增强，甘油三酯转化率增加，外源性甘油三酯水解减弱，血浆游离脂肪酸的浓度升高。脂肪分解和脂肪酸氧化增加导致机体体脂储存下降，体重丢失。因此，脂肪消耗成为肿瘤恶病质的主要特征之一。研究发现，肿瘤患者的脂肪代谢变化在肿瘤发生的早期即已存在，肿瘤患者在体重丧失前就已经存在游离脂肪酸活动增加现象，即使给予外源性营养支持，也不能抑制体内脂肪的持续分解和氧化。事实上，脂肪酸是荷瘤状态下宿主利用的主要能源物质，宿主和肿瘤对脂类的利用均增加。脂肪分解增加时，部分由脂肪分解而来的脂肪酸再酯化为甘油三酯，表现为甘油三酯和脂肪酸循环增强，该循环过程需要消耗能量，导致机体的能量消耗增加，也可能是间接导致机体组织消耗的诱因。
肿瘤患者脂肪代谢改变与某些细胞因子和肿瘤代谢因子的作用有关，这些因子包括瘦素（leptin）、脂联素（adiponectin）、TNF-α、IL-6、IL-8和脂裂素（LMF）等，具体作用机制目前尚未完全阐明。
四、能量消耗变化
恶性肿瘤患者的能量代谢改变是临床十分关注的课题，也是导致恶病质的可能原因。早年就有研究发现，急性白血病患者的基础能量消耗明显增高，且增高程度与白细胞数和疾病严重程度相一致，当疾病得到有效控制时，代谢率降至正常。随后许多学者均认为，恶性肿瘤患者机体代谢率增高是导致机体进行性热卡缺乏和自身组织不断消耗，最终导致恶病质的主要原因之一。我们通过大样本量研究发现，恶性肿瘤患者静息能量消耗明显高于非肿瘤对照组，用瘦组织群矫正后肿瘤组仍然高于对照组。与Harris-Benedict比较，恶性肿瘤组患者中有65.9%处于高代谢状态，28.7%处于正常代谢状态，而5.4%处于低代谢状态。而良性疾病对照组38%处于高代谢状态，41%处于正常代谢状态，21%处于低代谢状态，说明肿瘤患者总体上处于高代谢状态。同时，肿瘤组的脂肪氧化率高于对照组，而碳水化合物氧化率却低于对照组。肿瘤患者机体细胞内水减少、细胞外水含量增高、体脂及瘦组织群含量明显下降。进一步的研究发现，不同类型肿瘤之间机体能量消耗变化存在差异，胰腺癌、食管癌、胃癌和非小细胞肺癌患者能量消耗增加明显，而结、直肠癌和乳腺癌患者能量消耗改变不显著。能量消耗增高明显的肿瘤，患者体重下降的发生率和下降程度以及机体组成的改变也较其他恶性肿瘤患者明显，而且更容易发生恶病质。
事实上，恶性肿瘤患者体内三羧酸循环增加，葡萄糖和蛋白质转化增加，脂解作用增强，糖原合成加速等耗能过程是癌症患者机体代谢率增高的病理基础。从能量平衡的角度来说，恶性肿瘤患者营养不良更大可能是由于能量消耗增高所致。因为恶病质不仅是肿瘤晚期表现之一，也可以发生在一些早期肿瘤患者中，甚至经常作为患者就诊首发症状，此时患者饮食并未受到影响，尚未出现摄取减少表现，因而能量消耗异常改变是合理解释。
五、防治对策
目前尚无有效的逆转肿瘤恶病质的方法，最好的治疗方法就是治愈肿瘤，非手术治疗主要包括食欲刺激剂、代谢调节剂、营养支持等。但是，以往的研究发现，上述这些治疗方法往往只是暂时维持脂肪储备，不能有效保持机体瘦组织群含量，短期体重增加只是水潴留所致，也无法提高患者的生存时间。近年来通过对代谢控制的分子基础研究，使得在肿瘤持续存在状况下阻断癌性恶病质的进展成为可能。
由于肿瘤细胞代谢需要摄取大量葡萄糖，因此以葡萄糖为靶向的抗肿瘤化疗可以使肿瘤局部药物浓度大大提高，同时由于肿瘤细胞以葡萄糖为唯一供能物质，而正常细胞除葡萄糖外还可以以脂肪、蛋白质为底物产能，故针对肿瘤糖酵解的抗肿瘤治疗具有肿瘤细胞特异性而不损伤正常细胞。根据以上特点，可制定四大抗肿瘤代谢的策略即：控制葡萄糖供给，抑制己糖激酶，抑制ACL和抑制PDK。葡萄糖-细胞毒复合物——葡磷酰胺（glufosfamide）在初期临床实验中取得了令人鼓舞的效果。此外，HIF-1和mTOR通路可能存在新的治疗靶点，用RNAi等技术分别抑制HIF-1目标基因LDH、PFK2、ATP裂解酶的表达均可抑制肿瘤生长。近年来有许多抑制HIF-1的新型抗肿瘤药正在研发中，如糖酵解抑制剂2-脱氧葡萄糖（2-DG）已经在化疗方案中作为增敏剂与其他细胞毒药物合用，雷帕霉素类似物现已处于不同种类的肿瘤治疗的二期或三期临床试验。另有一些己知的抗肿瘤药如曲妥珠单抗（trastuzumab）和伊马替尼（imatinib）也是通过间接抑制HIF发挥抗癌作用的。PX-478是HIF的直接抑制剂，动物实验已经取得了非常好的抗癌疗效，目前已准备进行临床研究。
ω-3多不饱和脂肪酸（PUFA）对肿瘤及其恶病质具有一定的治疗效果，其可能机制在于：①抑制促炎促增殖物质合成：ω-3 PUFA可抑制促炎因子的产生和花生四烯酸衍生物的促炎作用和促进细胞增殖作用，可通过抑制NF-κB来减少COX-2的表达，还减少了由NF-KB诱导产生的其他细胞因子对肿瘤细胞的促进作用。②调节癌基因的表达来抑制肿瘤细胞生长：ω-3脂肪酸可通过降低肿瘤转录因子ras和AP1的活性，影响基因表达和信号转导。③修复程序性细胞凋亡：ω-3脂肪酸促进肿瘤细胞凋亡的可能机制包括改变细胞生物膜的特性，启动脂质过氧化，影响信号传导途径，改变基因蛋白和阻滞细胞周期等，最终导致肿瘤细胞的死亡。ω-3 PUFA修复细胞功能性凋亡是通过下调NF-κB，然后依次下调COX2的表达和Bcl-2家族基因的表达。④抑制肿瘤血管生成：ω-3 PUFA可通过改变前列腺素产物和抑制蛋白激酶C来实现对肿瘤新生血管形成的抑制作用；⑤介导肿瘤细胞分化：已有研究表明ω-3 PUFA能引起乳癌细胞的分化。研究发现，二十碳五烯酸（EPA）可以干扰PIF对NF-κB的激活和蛋白降解，从而逆转骨骼肌的消耗。临床研究证实，ω-3 PUFA能增加胰腺患者的瘦组织群，改善生活质量。
对ATP-泛素-蛋白酶体途径进行干预给治疗癌性恶病质带来曙光。研究发现，IL-15能抑制ATP-泛素-蛋白酶体途径，明显降低肌肉蛋白的降解速度。乙酮可可碱能减少荷瘤小鼠肌肉蛋白降解，降低泛素E214k酶和蛋白酶亚基的mRNA的表达。β2-肾上腺素能受体激动剂克伦特罗（clenbuterol）和福莫特罗（formoterol）均能降低泛素基因的表达，能抑制泛素-蛋白分解系统的过分激活，从而缓解恶病质状态的肌肉分解，其中福莫特罗还能减少肌肉细胞的凋亡。EPA能够调控脂质氧化酶，抑制15-羟二十碳五烯酸对泛素蛋白酶途径的活化作用，从而减少肌肉蛋白降解。研究发现，给予MAC16小鼠EPA后，腓肠肌的蛋白酶活性被抑制，而且20S蛋白酶α亚基mRNA的表达下降。EPA和亮氨酸代谢产物（HMB）均能降低蛋白酶体活性，使用后蛋白酶体亚基和ATP酶亚基的表达均减少。临床试验发现，在癌性恶病质的治疗中，HMB能减少蛋白分解、促进蛋白合成。但是，完全阻断这条途径可能会引起其他功能如细胞周期和细胞分化的进行，所以选择性的抑制某些成分可能对临床更有利。可供选择的抑制步骤包括泛素的结合反应及蛋白酶体的活性等等。目前还需要进一步阐明此途径的上游激活机制以及肌肉蛋白降解过程中可以干预的关键步骤，寻找可能的调控措施，以期为临床治疗恶病质开辟新途径。另外，针对触发这条途径的相关因素的抑制如对糖皮质激素的抑制、TNF-α及IL-1的抗体应用都可能阻断异常增加的蛋白质的降解。随着对这条蛋白水解途径的深入了解，将会有越来越多的作用于这条途径的治疗方法应用于临床，在肿瘤持续存在的基础上，阻断癌性恶病质的发展是有可能实现的。