嘉兴摩尔公馆价格:免疫调节剂

常用的免疫调节剂有 免疫促进剂, 免疫抑制剂和免疫双向调节剂三大类.

　　（1）免疫促进剂

1）胸腺制剂

如胸腺肽,胸腺素,是非特异性的免疫促进剂.胸腺制剂的有效成分主要为胸腺素α1,国外已采用基因工程方法制备.胸腺制剂能刺激T细胞释放干扰素和白介素-2,激活CD3,CD4和NK细胞的活性.治疗乙肝肝炎,目前主张大剂量:胸腺肽50-200毫克静脉滴注,每天1次,疗程3-6个月.胸腺肽属于小分子多肽,应用过程中无明显副作用,但应询问有无过敏史,必要时作皮肤过敏试验.近来,一种高纯度的胸腺制剂即胸腺肽α1（商品名为日达仙）开始问世,用法:治疗开始的最初4天,每天1.6毫克,皮下注射,以后则改为每周2次,疗程3-6个月.

2）白介素-2

也是非特异性的免疫促进剂,具有促进淋巴细胞生长,提高吞噬细胞的活性,并刺激淋巴细胞分泌免疫干扰素（干扰素γ)等多种功能.由于慢性HBV感染者白介素-2活性显著下降,细胞毒性T细胞的功能降低,不能有效地清除感染的肝细胞,故白介素-2可用于乙型肝炎的抗病毒治疗.较大剂量的白介素-2（5000-10000单位/日）静脉滴注的疗效可能好于较小剂量（1000-2000单位/日）静脉滴注.主要的副作用有发热,恶性,肌肉酸痛,偶有皮疹.

3）特异性免疫核糖核酸及特异性转移因子

是特异性免疫促进剂,具有传递特异性免疫信息到正常人作用,使后者产生抗体及细胞免疫,以达到治疗乙型肝炎的目的.用法:特异性免疫核糖核酸:2-4毫克肌注,每周2-3次,3-6个月为1个疗程.特异性免疫核糖核酸及特异性转移因子无抗原性和种属特异性,因而应用比较安全,除个别病例可发生荨麻疹或头晕,耳鸣等反应外,无严重的不良反应.

4）干扰素（IFN）

主要是干扰素γ,对细胞免疫,体液免疫和非特异免疫有调节作用,对体液免疫来说,高浓度时抑制抗制抗体的产生,低浓度时则相反；对于细胞免疫来说,抑制淋巴细胞由植物血凝素等物质所促进的增殖反应；对于非特异性免疫来说,能增强吞噬细胞的能力,增强NK细胞的杀伤活性,同时对免疫功能的自身稳定也有调节作用.

5）左旋咪唑

能增强淋巴细胞及巨噬细胞的功能,诱生干扰素,可用于病毒性肝炎的治疗.主要不良反应有出皮疹,白细胞下降,感觉异常及胃肠道反应.近年研制出了涂布剂,避免了口服给药出现的副作用,并经北京开放性多中心试验证实其有抑制HBV复制的作用.每周外涂大腿内侧皮肤2次,每次5毫升.

　　6）其他 多糖类如云芝多糖,猪苓多糖,银耳多糖,香菇多糖等,某些中药如冬虫夏草,黄芪,人参,党参,灵芝,刺五加等也具有非特异性的免疫促进作用.

（2）免疫抑制剂

　　1）肾上腺皮质激素 在临床上常用的是糖皮质激素.它的主要作用有:

a）抑制免疫反应；

b）抗炎作用；

c）对肝脏代谢的影响:促进糖原的异生,使血糖升高,促进肝细胞中的多种RNA的合成.

d）抗毒素作用:但长期应用皮质激素能抑制免疫功能,影响病毒的清除,可导致病情的反复或慢性化,还可导致肾上腺皮质萎缩,并发糖尿病,胃肠道出血,高血压,细菌感染和真菌感染,故应严格掌握适应征.临床主要用于重型肝炎具有严重的中毒症状,胆红素迅速上升,有迟发型超敏反应及抗原抗体复合物存在,尚无肝性脑病及明确腹水的早期重型肝炎病人.采用短程大剂量琥珀酰氢化可的松400-800毫克/天,静脉滴注,疗程不超过1周,对顿挫急性重型肝炎病情,赢得抢救时机,有一定效果.对早期亚急性重型肝炎,可用中等剂量泼尼松口服,40-60毫克/天,10-14天后缓慢减量,疗程长短应视病情而定,如能恰当使用,有可能使病情逆转.

2）硫唑嘌呤 该药是细胞代谢抑制剂,是嘌呤的对抗物,毒性较大,故在一般情况下不宜使用,必须严格掌握适应证.

 3)  根据合成方法，免疫抑制剂大致可分为：
(1)微生物酵解产物：环孢菌素CsA类、他克莫司Tacrolimus（FK506）、雷帕霉素Rapamycin(RPM)及其衍生物SDZ RAD、Mizoribine(MZ)等；
(2)完全有机合成物：大部分来源于抗肿瘤物，主要有烷化剂和抗代谢药二大类。包括激素类（肾上腺皮质激素、糖皮质激素）、硫唑嘌呤   (azathioprine，Aza)、氨甲蝶呤Leflunomide、breqinar(BQR)等；
(3)半合成化合物：RS61443(mycophenolate mofetil，MMF)、SDZIMMl25、DeoxysPergualin(DSG，脱氧精瓜素)等；
(4)生物制剂：antithymocyte globulin(ATG)、antilymphocyte globulin(ALG)等。

　　根据其发展状况，免疫抑制剂大致可分为：
　　第一代：以肾上腺皮质激素（包括肾上腺皮质激素和糖皮质激素等，药品有强的松和甲基强的松龙Methyprednisolone、雷公藤多苷片、硫唑嘌呤、抗淋巴细胞球蛋白即抗淋巴细胞免疫球蛋白ALG）为代表，主要作用为溶解免疫活性细胞，阻断细胞的分化，其特点为非特异性，为广泛的免疫抑制剂，ALG对骨髓没有抑制作用。主要副作用是可引起代谢紊乱、高血糖、高血脂、高血压。目前总的倾向是尽可能减少其用量或停用，但移植界对此尚有争论；
　　第二代：以环孢素（环孢菌素、环孢菌素A、山地明、赛斯平、环孢多肽A、环孢灵（Cy-A、Cs-A）、新出地明（Neoral）和他克莫司为代表，为细胞因子合成抑制剂，主要作用是阻断免疫活性细胞的白细胞介素 2（IL-2）的效应环节，干扰细胞活化，其以淋巴细胞为主而具有相对特异性。CsA和FK506已被FDA批准用于临床，其余药物尚处于临床试验阶段，它们主要的副作用是具有肾毒性；
　　第三代：以单克隆抗体雷帕霉素（抗T淋巴细胞单克隆抗体）、霉酚酸脂（Mycophenolate Mofetil，MMF）为代表，其主要作用于抗原呈递和分子间的相互作用，与第二代制剂有协同作用；
　　第四代；以抗IL-2受体单克隆抗体、FTYZO等为代表，主要作用是针对改变Cytokine蚓，如抑制TH1、增强TH2。

　　根据其临床应用情况，免疫抑制剂分类为：
(1)预防性用药：CsA、FK506、MMF、Aza、Prednisone；
(2)治疗/逆转急性排斥反应(救治用药)：MP(甲基强的松龙)、ALG或ATG、Murononab-CD3或CD4、MMF、FK506等。
(3)诱导性用药(因急性肾小管坏死而出现延迟肾功能、高危病人、二次移植、环孢素肾毒性病人)：ATG或ALG、OKT3或OKT4，Simulect或Zenapax等。

1、 环孢菌素
　　七十年代后期瑞士的Ｂｏｒｅｌ发现了一种从霉菌酵解产物里提取的一种只含11个氨基酸的环形多肽，取名为环孢素（ＣsＡ），可以有效地特异性抑制淋巴细胞反应和增生。对T细胞，尤其是TH细胞有较好的选择性抑制作用，而对其他的免疫细胞的抑制作用则相对较弱，因此在抗器官移植排斥中取得了很好的疗效；也用于自身免疫病的治疗，因此是一种具有很高临床使用价值的免疫抑制剂。经１０年的临床试验应用研究证实其抗排斥反应作用较其他药物强而且副作用小的多。故于八十年代末被批准正式注册投入市场应用。ＣsＡ近２０年的临床应用显示了神奇的效果，使得除小肠移植外，肝、肾、心及心／肺、胰移植的病人／移植物一年存活率达７０－８５％，而在此之前仅３０－５０％。CsA相关性神经毒性症状的发生率大约为10-28%，是影响患者预后的一种较为重要的因素。轻度以头痛、肢体震颤、感觉障碍等多见，中度以视力障碍为主。CsA相关神经毒性的重症表现发生率极低。

2、他克莫司(Tacrolimus，FK506)
　　他克莫司（tacrolimus，FK506）是从土壤真菌中提取的一种大环内酯类抗生素，具有较强的免疫抑制特性，其药物强度是环胞霉素A的10-100倍，预防各种器官移植所出现的排斥反应的效果优于环孢菌素。
　　1984年，日本藤泽公司（Fujisawa）在日本大阪筑波地区分离出筑波链霉菌，通过酦酵、纯化及分离出Tacrolimus成分。1989年，美国匹兹堡大学Starzl器官移植中心将普乐可复首次在临床试用。1993年，在日本以普乐可复（Prograf）上市。1995年经FDA获准后在多个国家正式使用。目前，普乐可复已广泛的应用于肝脏、胰腺、肾脏、心脏、肺等实体器官的移植中。根据美国匹兹堡大学报告，在使用环孢素无效的援救疗法中，肝移植患者应用FK506 有87％的成功率，而肾移植患者有74％成功率。1999年在中国上市以来，到目前为止，使用过该产品的移植患者累积已超过5000例人数，基本上每个移植中心和单位都应用普乐可复产品。2002年该品的全国医院用药金额为3.4亿元，占整个免疫抑制剂的5.44%；2003年为5.4亿元，占整个免疫抑制剂的8.17%。该品种在全国畅销药品徘名中名列第70位，居免疫抑制剂的第4位。但由于其价格昂贵，大多数患者经济上无法承受，使其应用受限。值得关注的是，该类产品中由安徽金蟾药业独家生产的华蟾素。它是一种治乙肝、抗肿瘤纯中药制剂，现已在北京、上海、广州等地大医院得到普遍应用。
　　全球使用普乐可复的移植患者例数逐年快速增加，97年03月 约 2.2 万，　　98年12月 > 5.0 万， 99年12月 > 6.8 万2000年12月 > 9.3 万，2001年12月 > 12.0万。到2002年低，在美国和欧洲等许多国家中， 90%以上的肝脏移植患者服用普乐可复， 60%以上的肾脏移植患者服用普乐可复治疗，90%以上的胰肾联合移植患者服用普乐可复。到去年底，全球已超过15万例移植患者在使用普乐可复产品。
　　FK506其应用于临床只有十余年的历史，时间较短。因此，有些方面（药理和毒理）研究的不够全面。FK506的主要副作用为肾毒性、神经毒性以及对循环系统、消化系统、呼吸系统和心血管系统功能的影响。他克莫司可诱发糖尿病（几率约10％～30％），严重时可引起酮症酸中毒。FK506相关高血压的发病率较CsA显著降低。雷帕霉素 与FK506和CsA相比，雷帕霉素是一个与钙调素没有相互作用的新型免疫抑制剂，被认为对血压没有影响。
　　大环内脂类免疫抑制剂（包括FK506和雷帕霉素等）不仅可内服，还可外用，主要是对一些皮肤病比如特应性皮炎、银屑病、扁平苔藓、接触性皮炎和秃斑等均有一定疗效。另外，《关节炎和风湿病》杂志（Arthritis Rheum 2003;48：3328-3337）12月发表一项报告说，免疫抑制剂他克莫司以2或3mg/天的剂量单独治疗活动的类风湿性关节炎（RA）似乎安全、有效，但通常剂量更大改善更大。

3、雷帕霉素(纳巴霉素，西罗莫司，Rapamycin，Rapamune，RAPA，RPM， Sirolimus)
　　雷帕霉素是1975年加拿大Ayerst试验室Vezina等从太平洋Easler 岛土壤样品中分离的吸水链霉菌（Streptomyceshygroscopicus）所产生的一种亲脂性三烯含氮大环内酯抗生素类免疫抑制药，是一种用于固体状器官移植排斥反应的免疫抑制剂。雷帕霉素结构与他克莫司相似，但作用机制不同。雷帕霉素与他克莫司之间的相互作用尚未经深入研究。
　　1989年Morris等首次将其用于抗移植物排斥反应，发现对外周血单核细胞的有效抗增殖作用比环孢素（C17A）强50～500倍，肾毒性比环孢素和他克罗司都低。1999年应用于临床。从目前临床应用来看，RAPA有很好的抗排斥作用，且与环孢霉素A（CsA）和FK506等免疫抑制剂有良好的协同作用，是一种疗效好，低毒，无肾毒性的新型免疫抑制剂。
　　CsA和FK506与药物源性的肾功能障碍有关，特别是在移植肾功能延迟恢复的过程中，治疗上应尽量避免有肾毒性的药物。至今为止，尚未发现RAPA有明显的肾毒性。
　　RAPA与CsA、FK506、MMF等联合应用均有良好的协同作用，其益处在于①减少了治疗方案中各种免疫抑制剂的用量，②减少了免疫抑制剂的副作用，③增强了免疫抑制的效果。
　　RAPA有与FK506相似的副作用。在大量的临床试验中发现其副作用有剂量依赖性，并且为可逆的，治疗剂量的RAPA尚未发现有明显的肾毒性，无齿龈增生。主要毒副作用包括：头痛，恶心，头晕，鼻出血，关节疼痛。
　　SDZ RAD是雷帕霉素的衍生物。SDZ RAD的第40位有一个羟乙基链，能增强该分子的极性，从而提高了口服的生物利用度，并且SDZ RAD可以与CsA同时给药，因它的半衰期比西罗莫司短，Ⅲ期试验将它与由CsA、激素和骁悉构成的标准方案进行比较，已取得一定进展。

4、霉酚酸酯(Mycophenolate Mofetil，MMF，RS-61443)
　　霉酚酸酯由青霉素属真菌产生的具有抗代谢的霉酚酸半合成物,是由美国Syntex公司的Nelson合成的，商品名为骁悉(Cellcept)。此药中的活性成分为霉酚酸(MPA)，霉酚酸酯是霉酚酸的2-乙基酯类衍生物，具有较强的免疫抑制作用。

5、咪唑立宾(mizoribine,MZ,bredinin,布累迪宁)
咪唑立宾是日本旭化成从土壤霉菌Eupenicil-liumbrefeldianum的培养滤液中获得的咪唑类抗生素。作为免疫抑制剂，1991年12月起在日本临床肾移植中应用。日本许多临床移植中心已将咪唑立宾作为肾移植后的常规免疫抑制药物。我国近年也将其作为肾移植抗排斥药用于临床。咪唑立宾与同类药物硫唑嘌呤相比，肝毒性和骨髓抑制作用要小，它的主要不良反应是胃肠道反应、血液系统障碍和过敏症状，偶见骨髓功能抑制和急性肾功能衰竭。

　　（3）免疫双身调节剂 有人认为:某些真菌（如食用菌）及多糖类有双向免疫调节作用,既可用于免疫功能低下,也可用于免疫功能亢进的治疗.