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脂肪、大脑和能量平衡的调节
——Banting报告
肥胖症是近年来发病率迅速增长的一种代谢病，已经成为一个严重的公共卫生问题，备受关注。本年度Banting奖获得者Flier教授对肥胖症、能量代谢平衡以及瘦素抵抗等热点问题作了阐述，其报告共分6个部分。
1 肥胖症的流行病学及其与糖尿病的关系
在美国，肥胖症的患病率逐年上升，现在采用的肥胖症的诊断标准是体重指数（BMI）≥30 kg/m2。根据美国疾病预防与控制中心（CDC）的资料，在1991年，只有几个州的肥胖症患病率在15%～19%，到1996年大多数州的肥胖症患病率达到了这个水平，2003年的资料显示许多州的肥胖症患病率在20%～24%之间，有5个州的肥胖症患病率超过25%。在美国之外，整个世界的肥胖症患病率也在上升，从而使来一些相关疾病的发病率上升和病死率升高，如心血管疾病和癌症。当BMI超过35 kg/m2时，发生糖尿病的风险升高100倍，而当体重正常时，发生糖尿病的危险性则明显降低。
2 能量平衡的生理学
糖尿病的发生主要受环境因素和遗传因素的影响。最主要的环境因素是饮食和运动，这也是调节体重的两个主要方面。当饮食摄入的热量超过运动消耗时，富余的热量就以脂肪的形式在体内储存，逐步导致肥胖症的发生。在食物短缺的年代，机体的能量储存是正常的生理反应，是渡过饥荒、维持生命所必需，许多遗传基因即所谓的“节俭”基因也参与这一过程的实现。但在食物供应充足的今天，这些基因的作用却导致了肥胖症的发生。
大脑是调节能量平衡的中枢，控制进食和消化吸收、能量储存、能量消耗以维持机体能量的平衡。
大脑和外周组织之间通过信号分子来进行与能量平衡有关的信息交换。大脑接收的这些信号形式多种多样：其一，大脑通过供能分子、胃肠分泌激素或神经递质来感知机体的能量状态；其二，包括各种感觉，如饥饿感、进食的欲望、味觉、嗅觉以及对食物的记忆。现在，我们对食欲调节的一些细节问题还不十分清楚。
3 脂肪组织是内分泌器官
直到不久以前，脂肪组织仍被认为是能量储存器官，在饥饿时能够通过脂肪动员，产生游离脂肪酸（FFA），供应机体必需的能量。虽然人们早已发现雌激素可以在脂肪组织合成，肥胖症患者可因性激素水平过高而发生肿瘤，但其中的机制目前尚不清楚。
1987年，Flier教授所在的研究组发现了一种名为Adipsin的蛋白质，可以显著抑制肥胖症的发生，当时认为它可能是一种向大脑反馈能量平衡信息的物质，但后来的研究发现其功能并非如此。然而，研究显示外周组织反馈给大脑的能量信号物质确定存在，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）就是由脂肪组织分泌的一种信号分子，肥胖症患者TNF-α水平升高。后来还发现血管紧张素原也可由脂肪细胞分泌，在肥胖症发生时也升高，它与其他因子共同调节血管的舒缩。脂肪细胞还能够产生糖皮质激素类物质的前体，可以由11β-羟类固醇脱氢酶（11β-HSD）-1激活而发挥作用，与肥胖症及其并发症有关，并已被遗传学和药理学研究所证实。
新近发现的脂肪细胞因子脂联素和抵抗素也是由脂肪细胞产生，与胰岛素敏感性有关。
ob基因产物瘦素是最早被发现的脂肪激素，于1994年被发现。肥胖症常表现为摄食过多、能量代谢异常和胰岛素抵抗。对ob/ob小鼠的实验发现，体重增加时瘦素水平升高，瘦素信号到达大脑，引起饥饿感减弱、出现饱足感、增加能量消耗，使体重下降，恢复能量平衡。在大多数肥胖症患者，甚至是肥胖小鼠，并不存在瘦素的缺乏，很多时候，瘦素水平是上升的。1997年，研究者发现瘦素可能是一种饥饿信号，并得到了一系列实验的证实：在短期饥饿时，瘦素水平下降，机体出现饥饿感，抑制能量消耗，节约能量以维持生存。另外，瘦素水平还与动物的生育能力相关。Mantzoros研究组发现，维持一定的瘦素水平可使在饥饿状态的男性睾酮水平免于下降；而在女性，低瘦素水平还是抑制生育的信号，瘦素可以治疗下丘脑性闭经，恢复卵泡生长和月经周期。
4 脂肪组织与中枢神经系统共同进行能量代谢调控
在肥胖症患者，瘦素抵抗是其主要特征之一。瘦素抵抗至少有以下几种可能的产生机制：⑴循环中存在与瘦素相拮抗的成分；⑵瘦素通过血—脑屏障的转运机制存在障碍；⑶瘦素与其受体结合异常；⑷瘦素与受体结合后的信号转导途径存在缺陷。在肥胖症这些环节都有可能受到损伤，但它们在肥胖症发病中的作用目前尚不清楚。
目前许多研究都集中在瘦素与其神经元上受体的结合，以及信号转导过程。瘦素主要作用于下丘脑的两类神经元：一类是分泌阿片黑素促皮质激素原（POMC）的神经元，它可以产生α-促黑素细胞激素（MSH）和可卡因-安非他明调节转录肽（CART），这类神经元的功能与分解代谢、减重有关；另一类神经元分泌神经肽Y（NPY）和Agouti相关肽（AGRP），它们刺激合成代谢和引起体重增加，这些神经元受到瘦素抑制时，可使体重降低。瘦素刺激α-MSH的产生，但抑制AGRP的合成，使分解代谢占优势。大约4%的严重肥胖症患者在这条信号通路上存在遗传缺陷。
下丘脑侧部是摄食中枢，释放神经肽黑色素浓集素（MCH），后者可以刺激进食。参与食欲调节的物质，除了瘦素，可能还有肠抑胃肽（GIP）、Ghrelin、肽YY（PYY）、神经递质、5-羟色胺、去麻素类物质受体（Cb）-1受体、代谢产物(如葡萄糖和游离脂肪酸等)、信号分子、AMP激活蛋白激酶（AMPK）以及其他尚未被发现的因子。此外，下丘脑可能还存在能与其他瘦素结合的位点，共同参与能量平衡调节。所以，真实的能量平衡调节体系可能要比现在已知的情况更加复杂。
5 瘦素抵抗是导致肥胖症的关键
瘦素与其受体结合之后的信号转导过程是一个复杂的过程，现在已经知道，瘦素受体属于Ⅰ型激酶受体家族，有几种亚型，其中长型受体最为主要，被称为Ob-Rb或Ob-Rl。Ob-Rl形成二聚体后与瘦素结合，进一步激活Janus酪氨酸蛋白激酶2（JAK2），使受体985和1138两位点酪氨酸残基磷酸化。进一步通过信号传导与转录激活蛋白3（STAT3）途径调控基因表达，产生POMC和AGRP，参与体重控制；另一方面，还通过SHP2激活细胞外信号调节激酶（ERK）或直接通过磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）途径调节生殖状态和血糖稳态。STAT3途径的障碍可以造成肥胖。
在一项研究中，给进食不同脂肪含量饮食的动物注射100 μg瘦素30 min后，低脂饮食动物出现STAT3表达升高，而高脂饮食动物则没有类似的反应。1997年Nature杂志报道，细胞因子信号转导抑制因子（SOCS）3参与食欲的调节，瘦素可以刺激SOCS3 mRNA的表达，而后者可以阻断瘦素在下丘脑的信号转导，形成一个负反馈调节环路。
为了研究SOCS3在瘦素抵抗中的作用，人们建立了SOCS3剔除小鼠模型SOCS3+/-(因为SOCS3-/-小鼠不能存活)，结果发现，SOCS3+/-小鼠体重明显下降，对瘦素的反应也更为强烈，体内甘油三酯含量也明显降低。更为有趣的是，SOCS3+/-小鼠即使在高脂饮食喂养下，仍可以维持与正常饮食组小鼠接近的体重，表明SOCS3+/-小鼠能够预防饮食诱导的肥胖发生。而且，SOCS3+/-小鼠可以增强瘦素对STAT-3的效应，改善高脂饮食引起的代谢变化，例如降低高脂饮食后瘦素、胰岛素的升高幅度，并使血糖维持在一个更加接近正常的水平。
2004年，Mori和Yoshimura等构建了神经元特异的SOCS3剔除小鼠模型，对神经元内的SOCS3与能量代谢平衡的关系有了更加深入的了解。这些小鼠表现为具有更高的瘦素敏感性，可预防饮食诱导的肥胖，使血糖水平改善，瘦素水平降低，并且STAT-3信号途径的活动增强。
Balthasar等对剔除瘦素受体的小鼠POMC神经元的研究证实，脂肪组织产生的瘦素如果不能正常作用于下丘脑弓状核的POMC神经元上的瘦素受体，则POMC产生量下降，α-MSH减少，通过神经元表达黑素皮质素受体4（MC4R），导致摄食增加、代谢率降低，最终造成肥胖。但这些瘦素受体缺陷小鼠的肥胖程度并不十分严重，表明瘦素还可能通过其他途径参与能量代谢平衡的调控。结合SOCS3剔除小鼠的研究结果发现，如果POMC神经元对瘦素的反应增强，则可以有力地防止肥胖的发生。
选择性剔除POMC神经元中SOCS3表达的小鼠(POMC-SOCS3-/-小鼠)，可以明显降低高脂饮食组的体重，改善葡萄糖耐量，对瘦素灌注有更强的反应。
通过这一系列的研究表明，瘦素的敏感性与肥胖的发生密切相关。在SOCS3-/-的脂肪细胞，胰岛素刺激的葡萄糖摄取增强，而TNF-α对胰岛素的抑制作用减弱。因此，SOCS3可能是瘦素和胰岛素两者受体后信号转导途径的拮抗剂。另有研究发现，FFA可以诱导3T3-L1细胞内SOCS3的表达。
6 本领域中尚未解决的重要问题
在肥胖研究中，仍有很多尚未被阐明的问题：
FFA通过什么机制来导致胰岛素对抗？现在知道Toll样受体和脂肪酸转运蛋白（FATP）1可以与FFA结合或将之转运到细胞内，而蛋白激酶（PKC）θ、c-Jun氨基端激酶（JNK）、核因子κB抑制蛋白激酶（IKK）b、SOCS3等信号途径都参与其中。
Toll样受体4(TLR4)是否就是脂多糖(LPS)阻断的受体？LPS与巨噬细胞TLR4结合诱导免疫反应，在脂肪细胞FFA与TLR4结合，这两条途径是否共同导致了胰岛素抵抗？已经有研究发现，基因剔除的TLR4-/-小鼠的脂肪组织，由高脂饮食和脂质灌注诱导的TNF-α表达下降。
中枢神经系统如何对外周信号分子发生反应来调控能量平衡？目前已知瘦素是外周组织的一个信号分子，MCH是中枢神经系统调控能量平衡的一种激素，但这些资料尚不足以对这一调控体系有一个全面的认识。
睫状神经营养因子（CNTF）是一种神经胶质细胞中表达的22KD大小的蛋白质，可以引起动物和人体重下降和厌食，且与STAT-3的激活、瘦素对中枢的作用以及其他食欲调节激素都有联系，也有待于进一步的研究。
（上海第二医科大学附属瑞金医院朱鋐达根据录音整理，陈名道校阅）