sharp复印机驱动:成人炎症性肠病处理指南

成人炎症性肠病处理指南

英国胃肠病学会炎症性肠病组

摘自《国外医学·消化系疾病分册》2005 年　第25 卷　第2 期

溃疡性结肠炎(UC) 和克罗恩病(CD) 总称为炎症性肠病( IBD) , IBD 病情复杂,临床处理差异大。本指南为英国临床医师和与IBD 处理有关的专业人员提供的按临床试验规范( GCP) 标准进行研究和治疗的循证文献。本指南旨在使IBD 的处理具有一致性,但不必将其作为所有患者处理的标准。每一病例应根据可获得的所有临床资料进行处理,应该探询患者的意愿,治疗方案应由患者和健康专家联合制定。

本指南中推荐的证据级别:

A 级———至少有一项随机对照的临床试验可作为特别推荐的高质量、一致性文献的一部分(证据分类Ⅰa 和Ⅰb) 。

B 级———对考虑中的问题,可获得未随机化的临床研究(证据分类Ⅱa , Ⅱb 和Ⅲ) 。

C 级———当缺少可直接应用的高质量临床研究时,要求证据来自专家委员会的报告或意见,或著名专家的临床经验(证据分类Ⅳ) 。

一、溃疡性结肠炎的药物治疗

治疗方案取决于疾病活动度和疾病范围。疾病活动度最好用临床活动指数(推荐Truelove &Witt s 活动指数或简化的临床结肠炎指数) 进行客观评估。重度患者需住院,轻/中度患者一般在门诊处理。疾病范围可以粗略地分为远段结肠炎和广泛性结肠炎。局部适用于部分活动性患者,通常适用于直肠炎和多数病变延伸至乙状结肠的患者。对病变更广泛者,主要是经口服或肠外途径治疗,虽然有些患者可能从局部治疗中额外获益。

(一) 活动性左半结肠或广泛性UC

本指南中左半结肠UC 定义为病变近端不超过结肠脾曲,而广泛性UC 指病变近端超过结肠脾曲。疾病活动性必须经肠镜检查证实,并排除感染。治疗包括:

1. 美沙拉嗪(mesalazine) 2～4 g/ d 或倍沙拉德(balsalazide) 6. 75 g/ d 是轻2中度活动性UC 有效的一线治疗(A 级) 。

2. 奥沙拉嗪(olsalazine) 1. 5～3 g/ d 在全结肠炎中腹泻发生率更高(A 级) ,最好用于左半结肠病变者或不能耐受其他5-氨基水杨酸(5-ASA) 制剂者。

3. 柳氮磺胺吡啶( SASP) 比新的5-ASA 制剂有更高的不良反应发生率(A 级) 。SASP 对选择性患者,如那些伴有反应性关节炎者,可能有益。

4. 强的松龙40 mg/ d 适用于需要快速见效的患者,或轻/ 中度活动性病变用恰当剂量美沙拉嗪治疗无效者(B级) 。

5. 强的松龙应根据疾病严重程度和患者应答逐渐减量,一般在8 周以上。减量太快与早期复发相关(C 级) 。

6. 不希望长期用糖皮质类固醇激素(以下简称激素) 治疗。慢性活动性激素依赖者应用硫唑嘌呤1. 5～2. 5 mg ·kg ^{- 1} ·d ^{- 1}  或6-巯基嘌呤0. 75～1. 5 mg ·kg ^{- 1} ·d ^{- 1}  治疗(A级) 。

7. 上述药物可以加局部制剂(激素或美沙拉嗪) 。虽然局部制剂不能单独奏效,但一些受直肠症状困扰的患者可能受益(B 级) 。

8. 环孢素可能对重度、激素抵抗的结肠炎有效(A 级) 。

推荐:

在讨论了不同治疗方案并考虑了患者的意见后,活动性左半结肠或广泛性UC 必须用口服氨基水杨酸或激素治疗,以使症状迅速缓解。

(二) 活动性远段UC

远段结肠炎指乙结肠-降结肠连接部以下的结肠炎,包括直肠炎。远段UC 治疗方案选择中,患者喜好对治疗影响较广泛性结肠炎大。局部治疗的剂型须根据近端炎症累及的范围(栓剂用于直-乙结肠连接部病变,泡沫或液体灌肠剂用于更近端部位的病变) 和患者喜好(塞入或灌肠) 决定。

1. 局部美沙拉嗪1 g/ d (视病变范围选择剂型) 联合口服美沙拉嗪2～4 g/ d ,或奥沙拉嗪1. 5～3g/ d ,或倍沙拉德6. 75g/ d (A 级) 为轻-中度病变有效的一线治疗(A 级) 。

2. 局部治疗激素疗效逊于美沙拉嗪,前者可用于局部美沙拉嗪不耐受者的二线治疗(A 级) 。

3. 口服美沙拉嗪与局部美沙拉嗪或局部激素联合治疗病情无改善者,应该口服强的松龙40mg/ d 治疗。局部用药可作为辅助治疗(A 级) 。

4. 强的松龙应根据病变严重程度和患者应答逐渐减量,一般在8 周以上(C 级) 。

5. SASP 2～4 g/ d 比新的5-ASA 制剂不良反应发生率更高(A 级) 。SASP 对选择性患者,如那些伴有反应性关节炎者,可能有益。

6. 局部美沙拉嗪或口服美沙拉嗪单独应用均有效,但效果较联合应用差,因此联合应用是恰当的(B 级) 。

7. 近段结肠便秘应该用导泻药治疗(C 级) 。

推荐:

活动性远段结肠炎应该局部美沙拉嗪或局部激素联合口服美沙拉嗪或口服激素治疗,以使症状迅速缓解。

(三) 重度UC

对联合口服最大剂量美沙拉嗪和/ 或激素,加用或不加局部治疗均无应答者,或按照Trudlove &Witt s 标准属重度UC(腹泻> 6 次/ d ,有明显粘液血便;体温> 37. 5°C 至少持续2 d 以上;脉博> 90 次/ min ;血红蛋白< 100 g/ L ;血沉>30 mm/ h) 的患者,必须接受静脉强化治疗。监测脉率、排便频率、C 反应蛋白和腹部平片有助于识别需要结肠切除者。必须与处理UC 有专长的外科医师保持密切联系。急性起病的UC 有时与感染性结肠炎难以鉴别,但激素治疗不必等待至粪便微生物检查结果出来后实施。重度UC 治疗措施包括:

1. 每天体检,评估腹部压痛反跳痛。恰当的内外科联合处理。

2. 每天4 次记录生命体征,如有恶化,增加记录次数。

3. 以图表记录大便次数和特征,包括有无血便和粪便性状。

4. 每24～48 h 检测全血细胞计数、血沉、C 反应蛋白、血清电解质、白蛋白和肝功能试验。

5. 如果有结肠扩张(横结肠直径E5. 5 cm) ,每d 摄腹部平片;如果没有结肠扩张,但临床症状恶化,进一步的摄片评估必须降低结肠扩张标准。

6. 静脉补充液体和电解质,纠正和防止脱水或电解质失衡,输血维持血红蛋白> 10 g/ dl 。

7. 皮下注射肝素,以降低血栓栓塞的危险性(B 级) 。

8. 如果患者营养不良应给予营养支持(肠内或肠外途径) (C 级) 。

9. 静脉给予激素,氢化考的松400 mg/ d 或甲基强的松龙60 mg/ d (B 级) 。更大剂量激素不能增加疗效,但较低剂量则疗效下降(A 级) 。

10. 抗胆碱药、止泻药、非甾体类抗炎药(NSAID) 和阿片类药有促发结肠扩张的危险,应停用(B 级) 。

11. 已口服氨基水杨酸类药物者应继续服用,虽然在重度UC 中研究有限(C 级) 。

12. 局部治疗(激素或美沙拉嗪) 如能耐受就应保留,虽然在急性重度UC 中的研究有限(C 级) 。

13. 只有考虑到有感染或手术前才立刻静脉给予抗生素(C 级) 。甲硝唑静脉给药和万古霉素口服的临床对照试验对急性重度UC 均未显示益处(A 级) 。

14. 如果有中毒性巨结肠的证据(结肠直径E 5. 5 cm 或盲肠> 9 cm) ,应立即转外科。发现结肠扩张进行手术的紧急程序取决于患者的条件:扩张越大,全身中毒症状越重,手术必须越快进行,但激素治疗可掩盖症状(C 级) 。对轻度扩张的选择性患者可以进行预期的治疗。任何临床、实验室或影像学检查提示病情恶化时都应该立即行结肠切除(C 级) 。

15. 强化治疗的第3 d 进行客观地再评估。连续3 d 大便次数> 8 次/ d 或C 反应蛋白> 45 mg/ L ,预示85 %的患者需要手术。激素静脉给药超过7～10 d 并无益处(B 级) 。

16. 如果最初3 d 治疗无改善,可考虑结肠切除或静脉环孢素2 mg ·kg ^{- 1} ·d ^{- 1} 治疗(A 级) 。诱导缓解后环孢素口服3～6 个月是恰当的(B 级) 。单独静脉环孢素治疗可与甲基强的松龙媲美,但其潜在的不良反应决定其罕有单独用于一线治疗(A 级) 。

推荐:

重度溃疡性结肠炎必须由胃肠病学家与结直肠外科医师联合处理。必须不断告知患者治疗情况和预后,包括25 %～30 %的机会需要结肠切除。

(四) 维持缓解

一般对所有患者都推荐终生维持治疗,特别是左半结肠或广泛性UC 和一年复发一次以上的远段结肠炎患者。对不愿服药且缓解已2 年的远段结肠炎患者,停药可能是合理的。然而有证据显示维持治疗可降低结直肠癌发生的危险性,UC 维持缓解的治疗包括:

1. 可考虑口服美沙拉嗪1～2 g/ d 或掊沙拉德2. 5 g/ d作为一线治疗(A 级) 。

2. SASP 2～4 g/ d 比新的52ASA 药物副作用发生率更高(A 级) 。SASP 对选择性患者,如那些伴有反应性关节炎者,可能有益。

3. 奥沙拉嗪1. 5～3 g/ d 在全结肠炎中腹泻发生率更高(A 级) ,最好用于左半结肠病变或不能耐受其他52ASA 者。

4. 局部美沙拉嗪1 g/ d 可用于口服或不口服美沙拉嗪的远段结肠炎患者,患者对局部用药抱怨少(A 级) 。

5. 所有剂型的氨基水杨酸类药物都与肾毒性有关,可为特发性,也有部分与剂量相关。肾毒性反应罕有发生,但已

有肾疾病患者危险性增加。间断检测肌酐是明智的(可1次/ 年) ,虽然没有证据显示监测是必要和有效的。如果肾功能损害,氨基水杨酸类药物须停用(C 级) 。

6. 虽然有些较少复发(特别是病变范围局限者) 的患者不维持治疗也可保持缓解,但多数患者需终生治疗(C 级) 。

7. 氨基水杨酸类药物维持治疗的优缺点最好与患者谈清楚,尤其是患者已缓解相当长时间( > 2 年) (B 级) 。

8. 激素对维持缓解无效(A 级) 。

9. 硫唑嘌呤1. 5～2. 5 mg ·kg ^{- 1} ·d ^{- 1} 或62巯基嘌呤0. 75～1. 5 mg ·kg ^{- 1} ·d ^{- 1} 对UC 维持缓解有效(A 级) 。然而,考虑到其毒性,必须在足够剂量的氨基水杨酸药物治疗仍频繁复发或不能耐受52ASA 治疗的患者才给予(C 级) 。通常的用法是继续氨基水杨酸类药物治疗,加用硫唑嘌呤,但一些必要的证据有限。

10. 胃肠道不耐受硫唑嘌呤的患者可在考虑其他治疗或手术前小心地试用62巯基嘌呤(B 级) 。

推荐:

溃疡性结肠炎患者通常必须接受氨基水杨酸、硫唑嘌呤或62巯基嘌呤维持治疗,以降低复发危险性。

二、克罗恩病的药物治疗

CD 严重度的评估较UC 更难。一般原则是在与患者决定治疗方案前综合考虑病变部位(回肠、回结肠、结肠、其他) 、类型(炎症、狭窄、瘘管) 和活动性。必须考虑到CD 存在一些症状不能以疾病活动进行解释的情况(如细菌过度生长、胆盐吸收障碍、纤维化狭窄、动力障碍、胆结石) 。激素治疗前应证实疾病的活动性(常用C反应蛋白或血沉作判断) 。每一CD 患者在其一生中有许多次检查,但影像学检查(结肠镜、小肠造影) 无须重复,除非影像学检查结果可能改变治疗方案或依据检查结果决定是否手术。

(一) 活动性回肠/ 回结肠/ 结肠病变

必须鼓励患者积极参与治疗决定,如大剂量氨基水杨酸、不同的激素制剂、营养治疗、抗生素、新的生物制剂或手术。Infliximab 将在后面考虑。

1. 轻度回结肠CD ,初始治疗用大剂量美沙拉嗪(4 g/ d)可能已足够(A 级) 。

2. 中2 重度患者或对口服美沙拉嗪无应答的轻2中度回结肠CD ,口服激素为强的松龙40 mg/ d 是恰当的(A 级) 。

3. 强的松龙应根据病变严重程度和患者的应答逐渐减量,一般在8 周以上(C 级) 。减量太快与早期复发相关(C级) 。

4. 布地奈德(budesonide) 9 mg/ d 适用于孤立的中度活动的回盲肠病变,但疗效稍逊于强的松龙(A 级) 。

5. 激素(氢化考的松400 mg/ d 或甲基强的松龙60 mg/d) 静脉给药适用于重度患者(B 级) 。提倡同时静脉给予甲硝唑,因为疾病活动和并发败血症的鉴别可能有困难。

6. 要素或合成饮食治疗较激素疗效低,但可用于一些选择性CD 活动患者的诱导缓解,包括对激素治疗有禁忌或本人希望避免激素治疗者(A 级) 。

7. 要素或合成饮食是适当的辅助治疗(C 级) 。

8. 全肠外营养对复合性瘘管是适当的辅助治疗(B 级) 。

9. SASP 4 g/ d 对活动性结肠病变有效,但考虑到其不良反应发生率高,不推荐作为一线治疗。但对选择性患者可能是恰当的(A 级) 。

10. 甲硝唑10～20 mg ·kg ^{- 1} ·d ^{- 1} 虽然有效,但考虑到其潜在的副作用,通常不推荐作为CD 的一线治疗(A 级) 。在一些结肠病变或治疗抵抗或希望避免激素治疗的选择性

患者中有其作用。

11. 局部美沙拉嗪对轻-中度活动的左半结肠CD 可能有效(B 级) 。

12. 硫唑嘌呤1. 5～2. 5 mg ·kg - 1 ·d - 1 或62巯基嘌呤0. 75～1. 5 mg ·kg - 1 ·d - 1 作为辅助治疗和作为激素免除剂可以用于活动性CD(A 级) 。然而它起效缓慢不能单独治疗(A 级) 。

13. Infliximab 5 mg/ kg 有效(A 级) ,但有梗阻症状的患者最好不用。

14. 药物治疗无效者须考虑手术。对病变局限于回肠或回盲肠的患者,手术作为首要治疗可能是恰当的(C 级) 。

推荐:

用大剂量美沙拉嗪、激素、营养或手术治疗作为活动性回肠或回结肠克罗恩病的初始治疗,应适合疾病的严重度和考虑患者的意见。

(二) 瘘管和肛周疾病

活动性肛周疾病或瘘管常与胃肠道其他部位活动性CD相关。初始目标应该是治疗活动性CD 和脓毒血症。对于更复杂的瘘管病变,处理手段包括确定解剖位置、营养支持和可能的手术。MRI 和麻醉下检查对肛周疾病尤有帮助。

1. 甲硝唑400 mg 每d 3 次(A 级) 和/ 或环丙沙星500mg 每d 2 次(B 级) 是简单肛周瘘管恰当的一线治疗。

2. 硫唑嘌呤1. 5～2. 5 mg ·kg ^{- 1} ·d ^{- 1} 或62巯基嘌呤0. 75～1. 5 mg ·kg ^{- 1} ·d ^{- 1} 对简单肛周瘘管或排除了远处梗阻和脓肿的肠2皮肤瘘管可能有效(A 级) 。

3. Infliximab (5 mg/ kg 于0 、2 、6 周注射3 次) 应用于对其他治疗无效的肛瘘或肠-皮肤瘘,必须作为包括免疫调节剂和手术治疗策略的一部分(A 级) 。

4. 手术包括挂线引流、瘘管切除等,联合药物治疗,适合于持续或复杂的瘘管(C 级) 。

5. 要素饮食或肠外营养作为辅助治疗而不是单独治疗发挥作用(B 级) 。

推荐:

必须进行药物和手术联合治疗肛周克罗恩病的临床对照试验。

(三) 其他部位CD

同样的一般治疗原则适用于胃十二脂肠或弥漫性小肠病变,虽然没有这些部位的随机对照临床治疗试验。

1. 口腔CD :最好与口腔内科专家联合处理。局部应用激素、局部应用他克莫司( tacrolimus) 、病灶内注射激素、肠内营养和infliximab 可能均有治疗作用,但缺乏随机对照的临床试验。

2. 胃十二指肠CD :质子泵抑制剂常能缓解症状。手术困难而且可能并发瘘管。

3. 弥漫性小肠CD :可考虑联合或不联合注射氟羟强的松龙行狭窄扩张或狭窄成形术,手术前后通常需营养支持。其他手段,包括infliximab 和手术联合治疗残存狭窄,正在研究中。

(四) 维持缓解

药物治疗的效果似乎取决于是否药物或手术治疗能得到解缓、复发的危险性和病灶的部位。停止吸烟可能是维持缓解最重要的因素。降低CD 复发危险性的措施包括:

1. 所有吸烟者都必须强烈劝止(A 级) ,并为此提供帮助(劝告、尼古丁贴剂或替代品) 。

2. 美沙拉嗪益处有限,剂量< 2 g/ d 无效,需要激素诱导缓解者无效(A 级) 。

3. 硫唑嘌呤1. 5～2. 5 mg ·kg ^{- 1} ·d ^{- 1} 或62巯基嘌呤0. 75～1. 5 mg ·kg - 1 ·d - 1 有效,但因有潜在毒性,保留作为二线治疗(A 级) 。

4. 对甲氨喋呤肌注有应答的活动性患者,甲氨喋呤(15～25 mg/ 周肌注) 维持有效(A 级) 。甲氨喋呤适用于硫唑嘌呤/ 6-巯基嘌呤治疗不耐受或失败者(B 级) ,但需与患者讨论甲氨喋呤的潜在毒性和其他治疗方法(包括手术) 后进行。应用甲氨喋呤后3 d 起补充叶酸5 mg ,每周一次,可减少不良反应。甲氨喋呤皮下或口服给药可能都有效(B 级) 。

5. 对初治治疗12 周有应答的患者, Infliximab 5 ～ 10mg/ kg 每8 周一次维持有效,可用至44 周(A 级) 。最好将其作为治疗策略包括免疫调节剂治疗的一部分,但此前需与患者讨论包括手术在内其他治疗选择(B 级) 。

6. 不推荐SASP(A 级) 。

7. 虽然一些慢性活动性疾病患者表现出激素依赖,但激素包括布地奈德维持无效(A 级) 。

推荐:

吸烟的克罗恩病患者必须提供帮助戒烟。如果停用激素后复发> 1 次/ 年,免疫调节剂硫唑嘌呤、62巯基嘌呤或甲氨喋呤治疗通常是恰当的选择。

(五) 慢性活动性和激素依赖性病变不期望发生长期激素治疗的情况。对激素应答差的患者可分为激素抵抗和激素依赖。激素抵抗定义为恰当剂量和疗程的强的松龙( E 20 mg/ d 持续E 2 周) 治疗疾病仍活动。激素依赖定义为激素剂量低于20 mg/ d 或激素停药6周内复发。这些患者如果不能立即进行手术就应该考虑免疫调节剂治疗。

1. 对激素依赖者,硫唑嘌呤1. 5～2. 5 mg ·kg ^{- 1} ·d ^{- 1}或6-巯基嘌呤0. 75～1. 5 mg ·kg ^{- 1} ·d ^{- 1} 是一线选择药物(A 级) 。

2. 建议监测全血细胞以发现中性粒细胞缺乏,但没有证据证明这样做有效,因为严重的中性粒细胞缺乏和脓毒血症可能迅速发生。全血细胞检查最好在治疗开始4 周内进行,以后每6～12 周一次,也可以更频繁检测。治疗前常规检查巯基嘌呤甲基转移酶活性可能发现部分(但不是全部) 有发生中性粒细胞缺乏危险性的患者,但对此尚有争议,不能作为推荐。大量系列报道显示,不检测巯基嘌呤甲基转移酶应用硫唑嘌呤仍然安全。

3. 甲氨喋呤25 mg/ 周肌注,16 周后改为15 mg/ 周,对慢性活动性疾病有效(A 级) 。口服甲氨喋呤对多数患者有效(B 级) 。

4. Infliximab (5 mg/ kg) 必须用于抵抗或不耐受激素、美沙拉嗪、硫唑嘌呤/ 6-巯基嘌呤、甲氨喋呤以及不适宜手术的中2重度CD 患者(A 级) 。

推荐:

对撤除激素后疾病活动度恶化者,应该试用硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤或甲氨喋呤免疫调节剂治疗。

三、炎症性肠病的手术治疗

(一) 一般原则

药物强化治疗无应答的UC 应该建议手术。最好由胃肠病医师和结直肠外科医师与患者共同作出手术决定。其他情况如异型增生或癌变、疾病控制差、慢性UC 急性发作或结肠切除后残留结肠UC 的急性发作,都应该就选择手术治疗的问题进行商议。CD 患者施行手术应该只对有症状者而不是无症状者,术前进行影像学鉴别,因为有穿透可能,术后通常会复发。肠段切除必须保守。有关IBD 手术选择和手术操作的随机对照临床试验很少。一般原则如下:

1. 需要手术的IBD 患者最好在对IBDD 有兴趣的外科医师和胃肠病学家共同关心下治疗(C 级) 。

2. 术前必须由擅长于造瘘治疗的临床结直肠护理专家执行商议和造瘘部位标记(C 级) 。

3. IBD 患者剖腹探查的通常采用中间切口(B 级) 。4. 急性爆发性UC 或CD 选择次全结肠切除,保留一长段直肠,将其整合入腹切口下端或将其取出做成粘液瘘管,以利于今后直肠切除和并将腹腔内裂开的危险性降至最低(B 级) 。

未完待续