夏普打印机彩色扫描:美国直肠癌治疗临床指南

美国直肠癌治疗临床指南（2005修订）
美国结直肠外科医师协会
江苏省中医院，南京中医药大学附属医院  肛肠科    邵万金  译
说  明
结直肠癌是西方国家癌症死因的第二位，直肠癌占大肠恶性肿瘤近25%，2004年美国直肠癌新发病人数为40570。
直肠是大肠的远端，长18cm，与肛管相连接。腹膜内的直肠癌生物行为（复发类型和预后）与结肠癌相同；而腹膜外直肠位于骨性骨盆内，远端10-12cm构成了肿瘤学上的直肠。
证据级别和推荐等级
级别                         证据来源
Ⅰ
Ⅱ
Ⅲ
Ⅳ
Ⅴ
多项设计好的控制研究、随机研究、具有低假阳性和低假
阴性错误。
至少一项设计好的实验研究，具有高假阳性或高假阴性错
误或两者都有的随机研究。
设计好的准实验研究，如非随机性控制研究、单组、术前
一术后比较、组别、时间或可匹配的病例控制研究。
设计好的非实验研究，如比较性和相关描述性的以及病例
研究。
病例报告和临床举例。
等级                         推荐等级
A
B
C
D
Ⅰ类证据，或多项Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ类研究的一致发现
Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ类证据和普遍一致的发现
Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ类证据，但不一致
很少或没有系统的有经验的证据
术前评价
1、对病人是否适合手术应作出评价。当考虑造口时，术前应咨询造口治疗师。证据级别：Ⅲ级；推荐等级：B
手术风险的评估在术前是必要的，尤其是伴心肺合并症。病史和体格检查是诊断评价的基础，可促使进一步检查和治疗，尽可能降低手术风险。对一些病例，非外科治疗是必要的，已发表的几个围手术期风险评估评分系统有助于指导外科医师。根据病史和体格检查需要再作辅助的实验室检查。
回顾性研究认为病人术前造口咨询能改善术后生活质量，这样术前造口的定位和咨询有助于改善造口病人的效果。
2、临床评价应包括家庭史，以甄别家族性癌症综合征病人及评价家族风险。证据级别：Ⅲ级；推荐等级：B
应采集直肠癌病人的家族史，以甄别患癌近亲，并寻找与遗传性非息肉病性结直肠癌、家族性腺瘤病及家族性结直肠癌的基因综合症一致的临床类型，因为会影响外科手术的选择。
家族成员患癌的危险性随家族受累成员的增加而增加，与病人关系越近，发病年龄越早。但病人提供他们亲属的病史往往不准确，家族病史虽然有意义，但很难证实，因而从家族癌症医疗中心获得专家的帮助是合适的。
3、需要作直肠指检和直肠乙状结肠镜检查，以对肿瘤作出准确评价。证据级别：Ⅴ级；推荐等级：D
直肠指检可估计中低位直肠肿瘤的大小和固定程度，虽然指检的评价不准确，但可就直肠癌局部分期作出粗略估计。直肠乙状结肠镜可结合直肠指检进行，可明确肿瘤部位和距肛缘的距离，这在理想的术前计划中是很重要的。
4、应作全面结肠镜检查以排除同时性新生物，对不能作全结肠镜检查的病人可作钡灌肠检查。证据级别：Ⅲ级；推荐等级：B
结肠镜检查目前是筛查结直肠新生物最准确的方法，结肠镜诊断结肠癌的敏感性为95%，可以取活检和作出组织学诊断，还可发现同时性息肉，并作内镜下的息肉切除。美国国家息肉研究组的一项研究发现结肠镜检查诊断结直肠息肉较双重对照钡灌肠更准确。
5、手术病人应作腹盆腔CT扫描和直肠腔内超声（TRUS）或磁共振检查（MRI）。证据级别：Ⅲ级；推荐等级：B
直肠腔内超声是中低位直肠癌术前分期的诊断方法。腹盆腔CT扫描可提供进展期病变远处转移以及邻近器官浸润的有用证据，但对直肠癌局部分期是有限的。直肠腔内超声能准确评价肠壁的浸润程度和淋巴结的转移。MRI对肿瘤分期的准确性与直肠腔内超声相似，但评价T3和T4期肿瘤似乎更准确。而直肠腔内超声确定早期病变（T1、T2）更准确。两者对淋巴结的分期是类似的。MRI的优点可以看到多层面和直肠系膜的脏层筋膜，能准确预测获得周边切缘阴性的可能性。
6、应作常规胸片或胸部CT扫描。证据级别：Ⅲ级；推荐等级：B
直肠癌较结肠癌更易发生肺转移而没有肝转移，肺转移的发现会改变病人的治疗。胸片发现异常，常需要作胸部CT扫描。
7、术前应检查CEA的水平。证据级别：Ⅲ级；推荐等级：B
当发现术前CEA水平高，而肿瘤切除术后CEA正常是最有意义的。随后CEA水平提高预示着复发或转移。由于缺少敏感性和特异性，作为筛选检查，尚未证明其有效性。术前肝功能检查可发现转移，但没有特异性和敏感性，因而常规肝功能检查没有理由。
治   疗
外科手术是治疗直肠癌的主要方法。复发的危险性取决于TNM分期（表1）。早期癌单独手术治疗就能治愈。而进展期癌需要结合辅助治疗来增加治愈的可能性。
外科医师是与并发症、保肛率和局部复发有关的关键因素。Phillips发现不同的外科医师报告的局部复发率＜5-15%。一项苏格兰研究认为不同的外科医师行根治手术后的手术死亡率和10年生存率分别为0-20%和20-63%。适当的培训和外科手术量都是重要的因素。这些数据强调了直肠癌手术的技术因素和外科手术的标准化。
外科治疗
切缘
对大多数直肠癌2cm远切缘是合适的。证据级别：Ⅲ级；推荐等级:B
对于小的低位直肠癌，组织分化好，1cm远切缘是可以接受的。
外科治疗重要的目的就是要达到干净的切缘。近侧切缘是根据血供来决定的。多项研究证明81-95%的直肠癌发生远端壁内播散＜1.0cm。直肠癌发生壁内播散超过1cm多为高度恶性、淋巴结转移或远处转移。对于大多数病例，2cm远切缘能切除所有的微型病灶。而进展期癌，可能会出现远端壁内微型播散，手术切除是姑息性的，是因为还存在远处隐性转移的可能性。对低位直肠癌（距肛缘＜5cm），远切缘至少1cm。对于较大的肿瘤，特别是组织分化不好的肿瘤，远切缘应＞1.0cm。切缘的测量应是被钉住的新鲜标本，福尔马林固定的标本会缩小50%。
TNM定议
分期分组
Stage              T              N              M
O                Tis             N0             M0
I                T1             N0             M0
T2             N0             M0
ⅡA               T2             N0             M0
ⅡB               T3             N0             M0
ⅢA               T1-T2          N1             M0
ⅢB               T3-T4          N1             M0
ⅢC               任何T         N2              M0
Ⅳ                任何T         任何N          M1
原发肿瘤（T）
TX             原发肿瘤不能评价
TO             无原发肿瘤证据
Tis             上皮内原位癌或浸润粘膜肌板
T1             肿瘤侵犯粘膜下层
T2             肿瘤侵及肌层
T3             肿瘤侵袭突破肌层达浆膜下，或侵入非腹膜覆盖的肠周或直肠周围组织
T4             肿瘤直接侵袭其它器官或结构和/或穿透脏层腹膜。
区域淋巴结（N）
NX             区域淋巴结不能评价
NO             无区域淋巴结转移
N1              区域淋巴结转移1-3个
N2              区域淋巴结转移4个或以上
远处转移（M）
MX              远处转移不能评价
MO              无远处转移
M 1              有远处转移
近端血管结扎的高度
在直肠上动脉根部结扎淋巴血管对大多数直肠癌是合适的。证据级别：Ⅲ级；推荐等级：B
适当的淋巴切除是基于主干血管的结扎，肠系膜下动脉根部高位结扎未能提高生存率。获得的证据认为对于没有可疑淋巴结转移的结直肠癌，在支配血管的根部结扎是适当的。对于直肠癌，就是结扎直肠上动脉的根部，即位于左结肠动脉根部的远端。而对伴有淋巴结转移的病人，建议切除肠系膜下动脉根部所有可疑的淋巴结。对可疑的主动脉旁淋巴结可以取活检，以达分期目的。肠系膜下动脉的高位结扎有助于增加左结肠的移动度，是低位结直肠吻合或结肠J型造袋所需要的。
周边边缘
低位直肠癌应行全直肠系膜切除术（TME），对于高位直肠癌，切除肿瘤段所属的直肠系膜是恰当的。证据级别：Ⅱ级；推荐等级：A
直肠系膜是包绕直肠的脂肪组织，含有淋巴血管及神经，沿直肠脏层筋膜与骶前筋膜间层面作锐性分离，完成直肠系膜的手术切除。直肠系膜组织周边清扫确保直肠原发癌及其有关淋巴、血管或神经周围肿瘤灶的整块切除。全直肠系膜切除的局部复发率最低。
完整直肠系膜整块切除的重要性得到病理研究的支持，病理证实在直肠系膜中存在与原发肿瘤分离的肿瘤灶。病理检查直肠系膜受累程度与复发和生存率有关。直肠癌标本的病理检查发现直肠系膜内的远端播散可达距原发肿瘤4cm。这样，大多数低位直肠癌应行全直肠系膜切除术。高位直肠癌可切除肿瘤段所属的直肠系膜。
病理研究已注意到周边切缘和周边清扫的重要性。Quirke等一项前瞻性研究认为切除标本侧切缘阴性的局部复发率仅为3%。而侧切缘阳性的局部复发率为85%。直肠系膜的病理研究也证实了这一发现。在周边切缘阴性的情况下，直肠系膜标本完整或接近完整的总的复发率要低于标本不完整的复发率。
在直肠系膜完整的情况下，周边切缘受侵是预测局部复发和独立于TNM分类的重要因素，这一发现标志着进展期或侵袭性病变，而不是手术本身的因素。一项大宗随机研究认为肿瘤距直肠系膜脏层筋膜的距离≤2mm（侧切缘）被认为切缘阳性，局部复发率高，（16 vs. 5.8%；P＜0.001），而且侧切缘≤1mm会增加远处转移的危险性（37.6 vs. 12.7%；P＜0.0001）。
最后，Stockholm   的外科教学也支持直肠系膜切除的重要性。中低位直肠癌全直肠系膜切除的广泛应用，使局部复发率减少50%以上，并降低了直肠癌死亡率。这些结果与最近荷兰的研究一起证明标准化的外科手术能减少手术效果的差异性。
除直肠系膜切除外，没有足够的证据支持常规行扩大侧方淋巴结清扫。临床上有可疑盆侧壁淋巴结转移，如技术可行，应予切除或取活检。
浸润肿瘤（T4）的整块切除
直肠癌侵袭邻近器官应予整块切除。证据级别：Ⅲ级；推荐等级：B
肿瘤与邻近器官会发生恶性浸润或炎性粘连。局部侵袭性直肠癌（T4）及其受侵组织应予整块切除。如在局部浸润处切除肿瘤，切除是不完整的，手术失败率高。直肠肿瘤连同邻近受侵器官的整块切除，切缘阴性，其生存率与肿瘤没有侵及邻近器官的生存率相类似。
术中直肠穿孔
术中直肠的穿孔会影响肿瘤治疗的效果。证据级别：Ⅲ级；推荐等级:B
直肠癌分离过程中伴发的直肠穿孔会降低5年生存率，增加局部复发率，直肠癌部位的穿孔对生存率和局部复发的影响要远大于远离肿瘤部位的穿孔。术中直肠的意外穿孔产生的肿瘤细胞的脱落在作术后辅助治疗的决定和效果评定时应予说明和考虑。
其它手术
1、大体正常的卵巢不需要切除。证据级别：Ⅲ级；推荐等级：B
直肠癌卵巢转移发生率达6%，常伴有广泛转移，预后差。还没有数据支持行预防性卵巢切除。卵巢的直接浸润可以整块切除。对卵巢大体异常的绝经后妇女或术前接受盆腔放疗的女性可考虑行卵巢切除术。如一侧卵巢受侵，则需行两侧卵巢切除，因为对侧卵巢存在隐性转移的高危险。
2、没有足够的证据推荐术中直肠冲洗。证据级别：Ⅳ级，推荐等级:C
已证明在原发性直肠癌病人的肠腔内存在活的脱落肿瘤细胞。许多外科医师在行吻合前作术中直肠冲洗以减少局部区域性复发，但尚无足够证据建议这种方法。
3、根治性局部切除是治疗慎重选择的T1期直肠癌的方法。证据级别：Ⅱ级；推荐等级：B
直肠癌局部切除是有选择治疗淋巴结转移可能性很小的直肠癌的合适的替代方法，这要取决于肿瘤浸润的深度（T分期）、肿瘤的分化程度和淋巴血管的受侵情况。与腹会阴切除的比较研究支持对T1期、分化好、直径＜3cm、肿瘤占肠壁周径＜40%的直肠癌行根治性经肛局部切除。
肠壁浸润的深度与淋巴结转移的危险性有关。肿瘤局限在粘膜下层的淋巴结转移率在6-11%；肿瘤侵及肌层的淋巴结转移率为10-20%；肿瘤侵及直肠周围脂肪的淋巴结转移的危险性增至33-58%。Brodsky和同事检查了154份标本，发现T1和T2期肿瘤的淋巴结转移率分别为12%和22%。另外，淋巴结转移率随肿瘤恶性度增高而显著增加，肿瘤分化差的淋巴结阳性率高达50%。
肿瘤应行全层切除，确保切除完整和切缘阴性。标本应予定位和钉住，送全面病检，如发现病理类型不好，追加根治性切除是合理的。
经肛内镜下微手术原则与经肛局部切除相同，但可切除距肛缘高达近20cm的病变。经肛局部切除和经肛内镜下微手术，还可以作为全身情况差伴有转移不能耐受根治性手术的直肠癌病人的姑息性治疗。
4、腔镜辅助下的直肠癌切除是可行的，但需要专业的外科技能，但其效果目前仍不确定。证据级别：Ⅱ级；推荐等级：B
应用腔镜技术作直肠切除已经确立，并且是可行的。两项结肠癌的随机研究认为腔镜辅助下结肠切除的复发率与传统开放手术相似，但是腔镜手术根治直肠癌的效果尚未完全解决。一项单中心随机研究认为腔镜辅助下的乙直交界处癌切除是安全和有效的。腔镜辅助切除广泛应用的主要障碍就是陡直的学习曲线。在技术上中位直肠癌在腔镜下行吻合是困难的。手辅助腔镜技术可以扩大腔镜切除的适应证，但现在还没有足够的证据支持这一观点。
5、急症手术：推荐梗阻或穿孔癌行一期切除，除非有禁忌症。证据级别：Ⅲ级；推荐等级：A
出血、梗阻和肠道穿孔是直肠癌急症手术最常见的适应证。治疗选择应个体化，包括切除吻合和近端造口、或先单独造口再放疗；其它方法包括腔内支架或激光/电刀再通。应用自动扩张的金属支架解除近端直肠癌引起的梗阻，这样可以作肠道准备、择期切除和吻合，是治疗进展期转移癌或伴严重合并症病人的方法。80-100%的病人能成功放置支架，其并发症包括穿孔（5%）、支架移位（10%）、出血（5%）、疼痛（5%）和再梗阻（10%）。直肠癌穿孔的治疗就是切除、大量的腹腔冲洗、盆腔引流和乙状结肠端式造口。
辅助治疗
Ⅱ期和Ⅲ期直肠癌病人应给予辅助放化疗。证据级别：Ⅰ级；推荐等级：A
Ⅱ期和Ⅲ期直肠癌病人应予辅助或新辅助化疗和盆腔放疗，多项研究显示这些病人如单独行手术治疗，局疗复发和远处转移的危险性很高。文献报告术前和术后辅助治疗能改善癌症生存率。
术后辅助治疗是局部进展期可切除直肠癌的治疗标准。初步研究验证了术后单独放疗可作为手术的辅助治疗。结直肠癌协作组荟萃分析比较了手术加术后放疗和单独手术治疗，表明术后放疗显著减少局部复发近1/3，但总的生存率未改变，第2项荟萃分析共分析了8项研究，也报告了同样的结果。
几项随机控制研究进行了术后单独化疗的应用研究。GITSG7175比较了术后单独辅助化疗和直肠癌切除手术，应用化疗没有明显改善无癌生存率。NSABP R-01研究包括555例病人，比较了术后化疗和单独手术或术后单独放疗的效果，发现应用化疗能显著改善无瘤生存率和总的生存率。这些研究和日本研究的荟萃分析认为化疗能明显改善生存率，但局部复发没有差异。第2项荟萃分析包括了三项随机研究，共4960例结直肠癌病人，比较了术后辅助口服氟尿嘧啶化疗（5-Fu、喃氟啶、卡莫氟）和单独手术，在一组2310例直肠癌病人中，接受术后辅助口服化疗的病人改善了死亡率和无瘤生存率。最后，Sakmoto和同事进行的一项荟萃分析包括三项研究，比较了术后口服卡莫氟和单独手术，证明术后辅助口服化疗对改善Dukes C期直肠癌的无瘤生存率和总的生存率有明显效果。
NSABP R-02研究对694例Ⅱ期和Ⅲ期病人进行随机分组，一组接受术后单独化疗，一组接受术后化疗加放疗，尽管增加放疗没有改善无瘤生存率和总的生存率，但能减少局部区域性复发。因为单独化疗不能减少局部复发，所以化疗的单独应用不是直肠癌的标准治疗。
两项研究比较了术后综后放化疗和单独手术治疗Ⅱ期和Ⅲ期直肠癌，单独手术组的局部复发率分别为20%和30%，表明术后综合放化疗显著减少了局部复发率，改善了总的生存率。Krook等将204例高危直肠癌病人随机分组，一组接受术后单独放疗，一组接受综合放化疗，综合放化疗组的复发率低，癌死亡和其它原因死亡也显著减少。
术后辅助治疗会引起明显的并发症，在丹麦、荷兰和MRC术后辅助治疗研究中，20%以上的病人因并发症或拒绝不能完成治疗，而且术后综合放化疗会损害患者的功能。在两项NSABP研究的回顾中，病人会出现严重腹泻，特别是前切除的病人。其它急性副作用包括膀胱炎、皮肤反应和疲劳。Ooi等强调了急性和慢性副作用，包括放射性肠炎、小肠梗阻和直肠狭窄。
术前或新辅助治疗是替代术后辅助治疗的有效方法，在理论上和实践上有很多优点。术前给予短疗程放疗（2500  cGy  5天）或长疗程放疗（5040  cGy  42天）加化疗。三项荟萃分析比较了术前辅助放疗和单独手术治疗可切除直肠癌，其中两项分析发现总的死亡率明显下降，将三项荟萃分析综合起来，术前辅助放疗与单独手术相比，局部复发率减少近50%，生存率增加15%，局部复发绝对减少8.6%，5年死亡率绝对减少3.5%。尽管术前单独辅助放疗对局部复发有明显的效果，但在改善生存率方面没有术后放化疗效果好。因此，如果术前应用短疗程放疗，术后应追加化疗，至少是Ⅲ期病变。
荟萃分析包含的很多研究报告的单独手术组的局部复发率要远高于TME手术。问题是完成理想的手术后是非需要辅助治疗。一项近期的随机研究，比较了实施TME手术结合术前5天短疗程放疗和单独行TME手术，表明术前放疗能降低理想手术后的局部复发率，平均随防2年的总的生存率没有显著差异。但术前放疗对周边切缘阳性的一组病人没有益处。尽管对降低局部复发率有一定效果，但不能改善生存率，还需更多成熟的随访数据。
一项随机研究比较了短疗程的术前放疗和有选择的术后放疗治疗Ⅱ期和Ⅲ期病人。术前放疗组的局部复发率明显低于术后放疗组（11 vs. 22%）。术前放疗组的并发症发生率也低于术后放疗组，可能是由于高危病人接受高剂量的术后放疗所致。
几项成熟的研究比较了术前和术后的放化疗。CAO/ARO/AIO-94研究比较了术前和术后综合放化疗，共800多例，早期结果发现术后并发症或急性毒性两组间没有差异，但术前放化疗组的保肛率较高。最近的研究结果显示术前放化疗能显著降低局部复发率。另外，低位直肠癌术前放化疗后吻合口狭窄少，能更好地保留肛门。波兰结直肠协作组最近完成了一项研究，比较了TME手术前辅助长疗程放疗（50.4Gy）加化疗（5-Fu/Lv）和术前短疗程放疗（5天内25Gy）。早期结果显示术前长疗程综合放化疗急性毒性更常见和严重。术前综合放化疗能明显缩小肿瘤，但保肛率没有差异。NSABPR03研究也比较了术前和术后的综合放化疗，化疗方案可能会延迟手术7个月。证据表明术前综合放化疗的病人达到局部降期，肿瘤病理完全反应率8%。早期结果认为接受术前放化疗的大量病人施行了保肛手术，但病人的毒性反应重。这三项研究还将有更多成熟的数据。
术前短疗程放疗的副作用就是短期和长期毒性的增加，就像其它部位的短疗程放疗一样。瑞典直肠癌研究的一组病人完成了有关肛门直肠功能的问表调查。肛门直肠功能异常包括便频、急便感和肛门失禁。接受术前短疗程放疗的病人中，有30%的病人社会活动减少，而单独手术组的病人只有10%（P＜0.01）。作者认为放疗会影响肛门括约肌或其神经支配。这些并发症与术后放疗的并发症相似。
参考文献
Tiandra J J , Kilkenny JW, Buie WD, et al Practice Parameters for the Management of Rectal Cancer（Revised）Dis Colon Rectum 2005, 48:411-423