造成毛、刘分手的第二个原因是对待四清运动的不同看法。毛泽东认为要从政治上搞四清，斗争的重点是解决无产阶级与资产阶级的矛盾问题。刘少奇则认为应从经济上搞四清，有什么矛盾解决什么矛盾，不要把什么问题都往阶级矛盾上拉，1964年底中央工作会议上，刘少奇在毛泽东讲话时插话，表示了自己的看法。毛泽东很生气，联想起邓小平劝他可不参加会(当时毛泽东感冒，邓好意劝他不必参加会)，认为中央第一线不让他放心，并坚持让刘少奇作检查，认为这不是个人之间的是非，而是马克思主义与修正主义之间的大是大非。这件事加剧了两人之间的冲突，毛泽东对刘少奇失去信任。

　　另外，在当时的外交问题上，在调整改革中出现的包产到户等事上，毛刘二人间也有较大分歧，总之，毛泽东认定，党内有走资本主义道路的总代表，中央也会出现修正主义，他要解决这个问题。

　　解决的办法就是发动“文化大革命”。

　　六月的北京，风云动荡。刘、邓决定派出工作组引导“文化大革命”，毛泽东不同意，他认为应该“统统驱逐之”

　　1966年5月4日至26日，为发动“无产阶级文化大革命”而召开的中央政治局扩大会议在北京举行。毛泽东在外地没有出席会议，但会议是按照他4月份在杭州主持召开的中央政治局常委扩大会议的部署和他在会前的安排进行的。刘少奇主持会议，5月16日，会议下发了《中国共产党中央委员会通知》，但刘接受“文化大革命”是勉强的。

　　五一六通知下发后，毛泽东继续在南方休养，留刘、邓两人在京主持工作，负责“文化大革命”。六月的北京，政治风云动荡，聂元梓贴出了第一张大字报，而且得到毛泽东的支持，清华大学出现了群众组织红卫兵，大批学者专家领导受到围攻批斗，有的被抓被押，有的自杀。中央派出工作组，却又与群众产生对立分歧-纷乱的形势让刘少奇不知如何应付，老革命遇到了新问题，他多次打电话给毛泽东，请示汇报，均未收到明确的回复。迫于无奈，他和邓小平乘飞机亲去杭州，与毛泽东面谈运动情况，并请毛泽东回京讨论工作。毛泽东委托他们相机处理。

　　刘、邓回京后，立即主持召开政治局常委扩大会，决定向大中学校派工作组控制和引导“文化大革命”。但毛泽东不这样看，他认为工作组“起坏作用，阻碍运动”，应该“统统驱逐之”。7月24日上午，毛泽东召集中央常委和“中央文革小组”成员开会，点名批评刘少奇、邓小平，决定撤销工作组。还是那种决定过无数重大事件的手势，还是那典型的湖南乡音：撤掉，统统撤掉。

　　8月1日，中共八届十一中全会在北京召开，毛泽东在全会上发表《炮打司令部-我的一张大字报》，刘少奇成为不点名的“资产阶级司令”，他在党内的地位由第二位降到第八位，决定林彪为接班人。刘当即表示：保证服从党的决议，努力去认识自己的错误，不做任何不利于党的事。此后，刘少奇处于被批判的境地。

　　对于革命者来说，政治上的打击往往是最沉重的，但恰恰因为他们是革命者，却又总有不屈的坚韧和宽广心胸，对刘少奇来说，工作还要做，饭还是要吃，但本来就少言的他说话更明显变少了。

　　他有个习惯：总是在开饭前几分钟才入桌，随便说几句话后就开始吃饭，一边吃，一边思考事，基本上不在饭桌上讲话，吃完饭再去办公室。现在，他犯了“错误”，晚饭更显得心不在焉，他要认识错误，他要准备书面检查，以让毛泽东满意。

　　10月份，正是北京最迷人的季节，庄严的人民大会堂内，毛泽东主持召开中央工作会议，中心内容是批判“资产阶级反动路线”，其中一项议程是刘少奇在全体会上作检讨。

　　对这个检讨，刘少奇早就准备了。1964年的一句插话都让毛泽东大发脾气，最后作了检讨，现在这么大的“错误”哪有不检讨的道理。刘少奇很精心，很认真地作了准备，并很快把检查稿送交毛泽东审阅。9月14日，毛泽东在刘少奇的检查上作了批示：

　　少奇同志：

　　检查上写的很好，很严肃，特别是后半段更好。建议以草案形式印发政治局、书记处、工作组(领导干部)、北京市委、中央文革小组各同志讨论一下，提出意见，可能有些收获，然后酌加修改，再作报告，可能稳当一些，请酌定。

　　毛泽东

　　9月14日

　　刘少奇照批示做了。

　　10月23日上午，刘少奇在中央工作会议上作检讨：

　　“我的检讨分三个部分，第一部分讲讲50多天来的错误。在今年6月1日以后的50多天中，我在指导无产阶级文化大革命中发生的是路线方向性错误。这个错误的主要责任应该由我来负，第一位要负责任的就是我……第二部分，是说我这次犯错误不是偶然的，我在历史上也犯过一些原则性和路线性的错误，如1946年在对东北战争的指导有错误，对林彪的指导是不够的；1949年在天津的讲话有右倾错误，1962年犯有右倾错误，1964年又犯形‘左’实右倾的错误等。第三部分，讲我犯错误的原因，一是不理解这场文化大革命是我国社会主义革命发展的更深入、更广泛的新阶段，不理解进行文化大革命的方法，怕乱，怕反革命上台；二是错误估计形势，世界观没改造过来；第三，最根本的是没学好毛泽东思想……”