囧囧有妖作品全套微盘:多肽药物－医药市场的亮点

Datamonitor公司的研究报告显示：蛋白质类药物市场在今后10年内将快速增长，并更具吸引力。2002年全球蛋白质类药物的销量已超过600亿美元，是2001 年的2倍以上。这几年蛋白质类药物市场的发展速度惊人，年增长率达19%，与增长率仅为9%的总体医药市场相比，该领域令人注目。而在蛋白质类药物市场中，多肽药物更是不容忽视的亮点。

众所周知，蛋白质是机体内最重要的一类生物大分子，目前被广泛地作为药物用于疾病的治疗。但是，蛋白质类药物也有缺点，如分子量大、制备困难、存在抗原性、体内易降解等。令人惊喜的是，人们发现某些分子量较小的多肽同样具有类似蛋白质的活性，且功能更显著。随着对这类生物活性多肽的进一步研究，已为新药的研制和开发提供了一个新的途径。

1  抗菌肽

几乎所有类型的生物在微生物入侵时，其机体都会产生一些物质加以抵御，这些物质中大部分是小分子多肽，即抗菌肽，也称多肽抗生素。

抗菌肽一般由12～45个氨基酸构成，来自不同物种的抗菌肽一级结构有相似之处，如含精氨酸、赖氨酸、组氨酸等碱性氨基酸而带有正电，呈疏水性或双亲性。抗菌肽因其结构和作用方式不同可分成两大类：一类是具有螺旋结构的线性多肽；另一类是由一个或多个二硫键或硫醚连接构成的环形多肽，含有β-折叠和（或） α-螺旋。

由于其独特的结构，抗菌肽具有分子量小、热稳定、水溶性好、免疫原性较低、作用迅速、抗菌谱广等特点，不仅可以抑杀细菌、真菌、病毒和寄生虫，对多种癌细胞、转化细胞和实体瘤也有明显的抑制作用，且某些抗菌肽在发挥以上作用时对正常细胞没有破坏作用。目前，传统的抗生素大多出现了与其相应的耐药致病菌株，常用的抗癌药物又对“敌我”细胞不能区分，而抗菌肽不受已产生的耐药性突变影响，靶菌株也不易出现耐药性突变，另外其独特的选择毒性作用和其较低的免疫原性引起人们广泛的兴趣，使其成为新一代的抗菌、抗癌药物。

现在，人们对抗菌肽应用于临床已经进行了大量的工作，并取得一定的成果。Iseganan盐酸化合物（IB-367）就是一个成功的例子。它是IntraBiotics公司在天然抗菌肽protegrin的基础上合成的一个17肽，与Protegrin相比活性更强，抗菌谱更广，并适合高pH值和高盐浓度的环境。IB-367对革兰阳性菌、阴性菌和真菌具有广谱抗菌性，且耐药性较低。临床上，IB-367能降低口腔粘膜炎的疼痛和严重性，对其它疾病如呼吸机相关性肺炎也有效。IntraBiotics公司计划进行相关的临床研究。该公司正在开发IB-367的3个制剂；（1）治疗口腔粘膜炎的漱剂；（2）治疗呼吸系统感染的气雾剂；（3）治疗肺炎的凝胶剂。专家预测IB-367的潜在市场为1亿～2亿美元。

Tachylesin-I是1988年首次从鲨血中提取出的一种抗菌肽，是鲨天然免疫物质中重要的一类，由17个氨基酸组成。Tachyplesin-I对细菌、真菌有强烈作用（最小抑制浓度为1～10μg/ml）。我国学者经研究证实：Tachyplesin-I作为一类环形抗菌肽，其强烈的电性反应和高效的抑菌作用对癌细胞有高效的抑制作用，但是会引起低水平的溶血作用，不适合直接应用，而需经适当的改造修饰。另一方面，Tachyplesin-I的结构具有强有力的电性作用和相当程度的脂类专一性，无疑是一种良好的先导化合物模板，为开发高效、低毒的新型抗菌肽提供了一个新的选择。

虽然抗菌肽在医药工业中有广阔的应用前景，但要成为能实际应用于临床的抗感染类药物，还存在一些亟待解决的问题：（1）抗菌肽现多采用化学方法合成，成本偏高；（2）若采用基因工程方法合成，目前又尚未形成一种适用于工业化生产的方法；（3）外源性的抗菌肽会被体内蛋白酶降解，尚未有成熟的方法解决这一问题；（4）抗菌肽的毒性、免疫原性、稳定性、药物配方及给药途径都需要进一步研究解决。

 2  多肽疫苗

传染性疾病，如肝炎、流感、疟疾和血吸虫病等，流行很广，对感染人群的危害很大。目前，虽然可用化学药物治疗且疗效较好，但治愈后再感染率很高，在疫区需对再次感染者不停地进行治疗。因此，若要根本防治这些传染性疾病，就必须借助于疫苗。虽然灭活或减毒疫苗较有效，但仍有引起感染的可能性。因此，对于危险性很大的传染病，如艾滋病等，人们就不敢使用灭活或减毒疫苗，对于这类疾病来说，发展合成多肽疫苗显得尤为重要。

 20世纪80年代初，Lerner提出了发展合成多肽疫苗的方法。首先确定天然抗原（如病毒或其亚单位）的氨基酸序列，并寻找抗原决定簇肽段；然后合成抗原肽，并试验其诱导产生抗体的能力，选出具有免疫性和保护性的特异性抗原肽制备疫苗。多肽抗原作为完整病毒的一部分，不具备传染疾病的危险性，并可以大量合成生产，是未来疫苗发展的重要途径之一。

合成多肽疫苗研究的第一步是确定抗原肽，其后的关键是制备出有很好免疫原性，却无毒副作用的多肽抗原，并结合使用适当的佐剂，以得到较好的免疫效果。由抗原肽制备的合成多肽抗原主要有3类：（1）抗原肽-载体复合抗原；（2）多抗原肽抗原；（3）多价合成多肽疫苗抗原。

合成多肽疫苗作为疫苗研究的一个方向，目前仍处于发展阶段，但已经取得了一些可喜的研究结果。如疟疾和计划生育等的合成多肽疫苗目前已经进入Ⅰ、Ⅱ期临床阶段，在非洲的一些国家已开始试用。另外，未来合成多肽疫苗的一个重要发展方向是联合疫苗，将使人们接种一个疫苗的同时就能防治多个传染性疾病，从而减少接种次数。

3  食品感官肽

作为一种非糖甜味剂，阿斯巴甜（Aspartame）就是一类开发较成功的食品感官肽。阿斯巴甜由苯丙氨酸与天冬氨酸为原料合成，其甜度为蔗糖的200倍，可供糖尿病患者等忌糖者食用，且热量低，可用于减肥保健品。赖氨酸二肽（如N-Ac-Phe-Lys）被证明是有效的阿斯巴甜替代品，因为它不含有酯的功能特性，因而在食品加工和储存过程中更加稳定。我国人口众多，食品消费量数值惊人，甜味剂需求潜力很大。目前我国每年需消耗760万吨蔗糖，若其中的 5%由肽类甜味剂（比如阿斯巴甜）来代替，即需阿斯巴甜约1600吨，以400元/千克的市价计算，即有6.4亿元人民币的市场规模，其经济效益十分可观。

其它食品感官肽还有苦味肽、酸味肽、咸味肽、风味肽、抗氧化肽、表面活性肽等。这些食品感官肽也大有用武之地。如咸味肽作为无钠调味剂，可为糖尿病患者和高血压患者所用，也可作为保健食品。而风味肽则可作为加工食品的风昧和香味的前体，起到增强风味的作用。表面活性肽则可作为食品的稳定剂和乳化剂。食品感官肽在我国生产和应用刚刚起步，但市场潜力巨大，值得进一步研究与开发。

4   适合我国国情的多肽开发策略

4.l  充分利用现有资源，开发种类多样的多肽产品

2003年上半年非典时期，我国医药市场中胸腺肽制剂销路很好。据悉，国内使用的胸腺肽制剂多数由动物胸腺（小牛或猪）的提取物制得。这种直接从天然资源中提取多肽的开发方式较适合我国大多数研发技术力量薄弱的医药生产企业。目前从天然资源中提取的多肽物质有：类凝血酶（蝮蛇）、抗炎多肽（露蜂房）、抗癌多肽（蝎毒）、抑肽酶（牛肺）、骨宁多肽（健康猪四肢骨提取液）、SOD（牛血）、谷胱甘肽（猪血）、环己肽（茜草和小红参）等。

另外，我国人尿资源丰富，以人尿为原料开发多肽或蛋白质产品也是一个值得重视的课题。如治疗急性心肌梗死、脑血管栓塞和急性脑血栓形成等疾病的人尿激酶；既可用于角膜创伤修复、溃疡病防治、烧伤时自体上皮细胞培养，又可用于高级化妆品的人表皮生长因子；临床上用于急性胰腺炎、哮喘性支气管炎、急性循环障碍等疾病的人尿胰蛋白酶抑制剂等。

 4.2 加强对生理活性肽的研发，形成高附加值的多肽产品

 胸腺肽制剂的生产厂家，我国曾一度达200家之多。2003年5 月9日国家食品药品监督管理局最新公布的国内生产企业数已降至88家。但其中生产胸腺肽高端产品的企业则少之又少。

 海南中和药业股份有限公司的胸腺肽高端产品——胸腺五肽（TPS）是目前世界上处方量居第一位的免疫调节剂。TP5是人工合成的五肽，其氨基酸序列和结构与胸腺生成素（TP）的第32～36位的氨基酸组成相同，即为TP的主要活性部位，功能与TP相同。动物实验和临床研究证明胸腺五肽对免疫功能低下和自身免疫疾病患者的免疫功能具有重要的调节作用。正是由于胸腺五肽优良的免疫调节功能，使其在非典时期的医药市场上十分抢手。

内吗啡肽-1是国内学者研究较深入的另一个具有开发前景的镇痛多肽。内吗啡肽 -1是近年来发现的具有强烈镇痛活性的多肽，其活性高于吗啡。它存在于哺乳动物脑内，是内源性的μ阿片受体的激动剂。内吗啡肽-1是迄今所知对μ阿片受体亲和力和选择性最高的生物活性肽。由于它只含有4个氨基酸，国内学者采用液相合成方法，方便快速、纯度高，且能大量合成。

今后，将需进一步研究内吗啡肽-1是否能通过血脑屏障，是否有耐药性，并对其进行改造或修饰，以提高镇痛活性或延长体内半衰期，同时研究其在脑部的代谢过程，使内吗啡肽-1早日应用于临床。

 4.3 形成多肽开发的技术优势，增加药物新品种和新来源

首先，我国医药企业可以对现有的多肽产品进行剂型、工艺、药效等方面的二次开发，形成自己在多肽药物领域的技术优势。如以生物可降解聚合物为囊材的微囊化技术是开发研制多肽缓释微球注射剂的有效途径，颇具发展前景。曲普瑞林是第一个多肽微球产品，其PIGA微球技术由法国Ipsen公司开发，1986年上市，该药可缓释1个月。丙氨瑞林（LHRH-A）是上海丽珠东风生物技术有限公司开发的国家一类新药，其疗效为多肽LHRH的15倍。另外，针对前面所述的多肽疫苗，也可采用微囊化技术，制成疫苗微球注射剂，一次注射后，可以在体内产生持续的高抗体水平，甚至可相当于疫苗多次注射的脉冲模式释药。该剂型称为一次性注射疫苗（single dose vaccine），对临床免疫是一种有很大实用意义的新剂型。

 在多肽药物开发中，我们更应该利用组合化学技术进行多肽合成，得到品种繁多的肽库；或利用噬菌体呈现技术构建不同容量的随机肽库；还可对已有蛋白质进行降解，得到容量不等的肽库。接下去则要从这些肽库中筛选出活性多肽，并鉴定其结构。那么关键技术就是建立有效的药物筛选模型和相关药物筛选技术，从肽库中筛选出具有开发前景的多肽先导化合物。

5  结束语

总之，多肽药物的研究与开发作为国际上新兴的生物高科技领域，具有极大的市场潜力。某些多肽已经作为保健食品和药物实现了工业化生产，并取得了明显的经济效益。国外已开发出以活性多肽为功能因子的各种低抗原食品、婴儿食品、运动食品、促钙吸收食品、降压食品等系列食品。和发达国家相比，我国在这一领域有一定差距，我们应该充分利用现有的资源，加强产品开发和技术创新，使多肽药物成为我国医药市场的又一亮点。