姜河那喜欢iu:中国老年收缩期高血压临床试验总结报告

中国老年收缩期高血压临床试验总结报告
中华心血管病杂志 1998年第5期第26卷 *高血压研究专栏*
作者：中国老年收缩期高血压临床试验协作组
　　关键词： 高血压；老年；尼群地平；对照临床试验
　　【摘要】　目的　研究降压治疗能否降低老年收缩期高血压患者的脑卒中和其它心血管并发症的发生和死亡率。方法　采用随机、安慰剂对照的研究方法。入选病例总数为2 394例。1 253例患者分入尼群地平组,尼群地平的用量为10～40mg/d,必要时加用卡托普利12.5～50mg/d和(或)双氢克尿噻12.5～50mg/d。1 141例患者分入对照组,给予相应的安慰剂治疗。结果　入选时坐位血压的平均值为170.5/86.0mmHg(1mmHg=0.133kPa)，平均年龄66.5岁, 总胆固醇5.1mmol/l,经过4年的随访,治疗组和对照组血压均明显下降，两组间坐位收缩压和舒张压差异分别为8.0mmHg和3.2mmHg。经过降压治疗脑卒中降低了38％（P=0.01）,全病因死亡率降低了39％（P=0.003）,心血管病死亡率降低了39％（P=0.03）,致死性脑卒中降低了58％（P=0.02）,所有的致死和非致死性心血管事件降低了37％（P=0.004）。结论　每治疗1 000例老年收缩期高血压患者5年可减少55例死亡,39例脑卒中或59例主要的心血管事件的发生。
　　Systolic hypertension in the elderly: Chinese Trial(Syst-China)——Final Report　　Systolic Hypertension in the Elderly′s Collaborative Group Coordinating Center. Correspondence: Division of Hypertension, Fu Wai Hospital and Cardiovascular Institute, CAMS & PUMC. Beijing 100037
　　【Abstract】　Objective　Isolated systolic hypertension occurs in around 8% of Chinese people aged 60 years and olders. In 1988, the Systolic Hypertension in China (Syst-China)Collaborative Group started to investigate whether active treatment could reduce the incidence of stroke and other cardiovascular complications in older patients with isolated systolic hypertension. Methods　This study was a randomized, placebo controlled clinical trial. 2 394 patients were enrolled. All patients were initially started on masked placebo. After stratification for center, sex and previous cardiovascular complications alternate patients (n=1 253) were assigned nitrendipine 10-40 mg daily with the possible addition of captopril 12.5-50.0 mg daily or hydrochlorothizide 12.5-50.0 mg daily, or both drugs. In the remaining 1 141 control patients,matching placebos were employed similarly. Results　At entry sitting blood pressure averaged 170.5mmHg systolic and 86.0mmHg diastolic, aged averaged 66.5 years and total serum cholesterol was 5.1mmol/L. After 4 years of follow-up, the blood pressures in both groups were significantly lowered. The difference between the two groups was 8.0mmHg systolic and 3.2 mmHg diastolic, respectively. Active treatment reduced total stroke by 38% from 20.8 to 13.0 endpoints per 1 000 patient-years (P=0.01), all-cause mortality by 39% (P=0.003), cardiovascular mortality by 39% (P=0.03), stroke mortality by 58%(P=0.02), and all fatal and non-fatal cardiovascular endpoints by 37%(P=0.004). Conclusion　Antihypertensive treatment prevents stroke and other cardiovascular complications in older Chinese patients with isolated systolic hypertension. Treatment of 1000 Chinese patients for 5 years could prevent 55 deaths, 39 strokes or 59 major cardiovascular complications.
　　【Key words】　hypertension　　elderly　　nitrendipine　　controlled clinical trials
　　在中国,高血压的主要并发症是脑卒中,而不是心肌梗塞［1～3］。在临界性高血压的死亡病例中,致死性脑卒中占42.5%［1］。虽然中国出血性卒中的发病率高于西方人群,但缺血性卒中仍占致死和非致死性脑卒中的主要部分［4］。中国人群中单纯收缩期高血压［收缩压≥160mmHg(1mmHg=0.133kPa),舒张压＜95mmHg］在60～69岁的人群中占6%,在70～79岁人群中占12％,80～89岁人群中占19%［5］, 1988年Syst-China协作组开始进行安慰剂对照的临床试验,旨在观察抗高血压治疗能否减少中国老年收缩期高血压患者的脑卒中的发生［5］。本文报告了2 394例入选病例的并发症发生和死亡的结果。
资料与方法
　　研究目的、对象选择、研究方法详见参考文献［5，6］。
　　Syst-China的31个协作单位于1988年5月～1991年4月入选病例。病例来源为已有登记的病例或已筛查的病例。试验开始时样本量计算所根据的假设是安慰剂组中每1 000人年发生17例脑卒中,因此共需15 000人年（即3 000人随访5年）,两组脑卒中发病率的差异为40％,双尾显著性1％,把握度90％。但是在试验初期,安慰剂组中脑卒中的发病率达到了36/1 000人年,因此在1990年10月资料监测委员会决定将样本量限制在2 300例。1991年6月美国的老年收缩期高血压计划（SHEP）［7］发表后,伦理委员会建议未达到随访人年数的协作单位要继续随访下去,主要的原因在于SHEP的研究结果并不完全适用于中国人群。1991年4月第一个协作单位终止试验,1996年5月最后一个单位终止。
　　退出的患者进行开放随访。失访的患者是指在某个协作单位终止随访前1年内没有任何病历记录者,但仍根据最终了解到的其健康状况纳入分析。主要终点事件,即致死和非致死性脑卒中,以及次要终点事件的定义与欧洲老年收缩期高血压临床试验（Syst-Eur）［8,9］相同。在研究期间,协作中心办公室收集终点事件材料。在1996～1997年盲的终点委员会根据所提供的病历及其它书面材料对所有终点事件进行了审核。根据国际疾病分类（1975年第9版）［10］将所有疾病进行编码。1997年10月进行最后分析时,所有数据移送至比利时鲁汶大学。
　　统计分析软件采用SAS 6.10。根据意向治疗（intention-to-treat）的方法进行双尾检验分析。平均值及构成比分别采用标准正态Z检验和卡方检验分析。生存曲线比较采用Kaplan-Meier生存功能估计和对数秩检验分析。相对危险度采用多元Cox回归分析。试验数据以均值±标准差表示。
结果
　　入选前观察期共筛选了5 661例患者,在此期间3 267例不符合入选条件而被剔除,主要原因分别为血压未达标（1 918例,58.7％）,严重的心血管或非心血管疾病（126例, 3.9%）,因服用安慰剂出现不良反应症状（134例,4.1％）或其它原因（1 089例,33.3％）,因此入选病例总数为2 394例。在所入选的病例中,有463例病人本不应入选，其中安慰剂组中有223例、治疗组中有240例。在这463例中（入选条件并不互斥,因此总数不相加）,两组各有43例和110例仅在入选前观察期随访1～2次后即入选了。89例的年龄为50～59岁,45例有Ⅲ级视网膜病变,189例的坐位收缩压在140～159mmHg之间,91例的坐位舒张压＞95mmHg。
　　入选时安慰剂组（1 141例）和治疗组（1 253例）的性别、年龄、坐位血压、心率、体重指数、血清总胆固醇、既往心脏病史和抗高血压治疗情况相近似。治疗组中有737例（30.8％）（男626例,女111例）吸烟,837例（35.0％）（男748例,女80例）饮酒。安慰剂组中的吸烟率略高于治疗组（安慰剂组32.8%,治疗组29.0％）,饮酒情况也类似（安慰剂组36.9%,治疗组33.2％）。两组中共有269例（11.2%）在入选时有心血管病史。其中224例（83.3％）有冠心病或心肌梗塞的症状或体征,34例（12.6%）有脑卒中史,11例（4.1%）有冠状动脉或脑血管病史（表1）。
表1　治疗组与安慰剂组入选时特征(x±s)
项目安慰剂
　　(1 141例)治疗组
　　(1 253例)
平均年龄(岁)66.7±5.766.4±5.4
平均坐位血压（mmHg）
　收缩压170.2±11.4170.7±10.9
　舒张压85.9±7.086.1±6.7
平均坐位心率（次/分）76.4±9.476.7±9.2
平均体重指数（kg/m2）
　男性23.7±3.223.8±3.3
　女性24.6±4.024.0±3.6
平均血清总胆固醇（mmol/L）5.1±1.25.1±1.2
具备某些特征的病例数（括号内数值为%）
　女性415(36.4)438(35.0)
　既往抗高血压治疗781(68.4)886(70.7)
　既往心血管病史128(11.2)141(11.3)
　不吸烟者579(50.7)699(55.8)
　过去吸烟者127(11.1)142(11.3)
　当前吸烟者374(32.8)363(29.0)
　戒酒者667(58.5)796(63.5)
　目前饮酒者421(36.9)416(33.2)　　注：*　P＜0.05与安慰剂组比较
　　本研究入选期为4年,随访时间的中位数为3.0年（1～94个月）。安慰剂组和治疗组的随访人年数分别为2 892和3 510。图1示1996年5月15日研究治疗终止时所有患者的情况。需一种以上药物治疗的病例数治疗组少于对照组。治疗组有795例,安慰剂组中有635例服研究药物至少2年,其中仅服尼群地平或其安慰剂的分别为584例（73.5%）和348例（54.8％）。治疗组中服药2年以上的病例中有726例（91.3%）服尼群地平,162例（20.4%）服卡托普利,24例（3.0％）服双氢克尿噻,25例（3.1％）服其它降压药。安慰剂组中相对应的数字分别为559例（58.0％）,243例（38.3％）,49例（7.7％）,67例（10.6）。在治疗组中,尼群地平、卡托普利和双氢克尿噻的平均剂量分别为19.5±9.8 mg/d、 26.7±15.4mg/d和29,8±13.9mg/d（表2）。
表2　每年的随访及治疗状况
项目安慰剂组(1 141例)治疗组(1 253例)
1年2年3年4年1年2年3年4年
总数9578126581611091932726205
死亡27435381022329
随访中8476354801071013795584152
非服研究药物88919672
单服尼群地平57834820358832584374110
服其它研究药物2312502404713816816640
(非尼群地平)
未知的治疗30292813437370
所服用药物
　尼群地平754559394102951726504149
　卡托普利2262432314413116215937
　双氢克尿噻444957122324259
　其它72676173725303
开放随访295361820415313
失访5481643848745731　　注：*1年以上没有随访数据的病人,可使用最后的随访资料
　　随访2年后安慰剂组的坐位收缩压和舒张压分别下降了10.9±16.8mmHg和1.9±8.5mmHg。治疗组则分别下降了20.0±15.8mmHg和5.0±7.8mmHg（图1）。坐位心率分别下降了0.3±9.6次/分钟和0.1±9.5次/分钟。2年后的坐位收缩压和舒张压的组间差异分别为9.1mmHg(CI 7.6～10.7)和3.2mmHg(CI 2.4～4.0)。4年后的差异分别为8.0mmHg(CI 4.8～11.2)和3.2mmHg(CI 1.4～5.1)。2年和4年后心率的组间差异分别为0.2/分钟(CI -0.8～1.1)和 0.2/分钟(CI -2.4～1.9)。
　　安慰剂组和治疗组的致死性终点事件分别有82例和61例。全病因死亡率分别为28.4/1 000人年和17.4/1 000人年（表3,图2）。降压治疗降低总死亡率39％（P=0.003）,降低心血管死亡率39％（P=0.03）,降低脑卒中死亡率58%（P=0.02）。非心血管原因和癌症的死亡率未受到治疗干预的影响。主要的终点事件为致死和非致死性脑卒中,在安慰剂组和治疗组分别为59例和45例。两组累积发病率分别为20.8/1 000人年和13.0/1 000人年。治疗降低了38％的所有类型脑卒中的发生（P=0.01）。所有的致死和非致死性心血管事件下降了37％（P=0.12）。在非致死性脑卒中（降低30%, P=0.12）、非致死性心力衰竭（降低76％, P=0.12）、致死和非致死性心力衰竭（降低58％,
 
图1　治疗组和安慰剂组的坐位血压变化(图内的数据为例数)
表3　两组死亡率
死亡原因率/1 000人年(死亡数)差异(治疗组－安慰剂组)
安慰剂组
　　（1 141例）治疗组
　　（1 253例）％
　　（95%可信区间）P
病因28.4(82)17.4(61)39(16～57)0.003
未知病因1.0(3)0.3(1)……
心血管病因
总心血管病因15.2(44)9.4(33)39(4～61)0.03
脑卒中6.9(20)2.9(10)58(14～80)0.02
心脏死亡率8.0(23)5.4(19)32(-25～63)0.21
　心力衰竭1.4(4)0.9(3)38(-173～86)0.52
　冠心病6.6(19)4.6(16)31(-35～65)0.28
　　心肌梗塞1.0(3)1.4(5)-36(-449～66)0.66
　　猝死5.5(16)3.1(11)44(-21～74)0.14
肺栓塞0.0(0)0.3(1)……
肾功能衰竭0.4(1)0.9(3)……
非心血管病因
　总非心血管病因12.1(35)7.7(27)36(-4～62)0.07
　癌症6.9(20)4.8(17)30(-33～64)0.28　　注：心脏死亡事件包括心力衰竭和冠心病；冠心病事件包括致死性心肌梗塞和猝死
 
图2　总死亡率及脑卒中死亡率变化
　　P=0.13）和致死和非致死性心脏事件,包括猝死（降低37％,P=0.09）都有类似的趋势。
　　应用Cox回归分析调整了基线时两组在吸烟和饮酒方面的细小差别后（表1），排出了不完全符合入选条件的463例病例或采用遵从研究方案分析后,并未改变以上（表3、4）结果。例如,分别进行这些分析后,所统计出的脑卒中总的发病率分别下降了34％（P=0.04）、32（P=0.08）、和42％（P=0.01）,全病因死亡率下降了35％（P=0.01）、36％（P=0.01）和36％（P=0.03）。
讨论
　　本研究中,19.3%的入选病例中不完全符合入选标准,故予以排除。然而,分析说明排除这19.3%患者并未影响到最后的结果。1988年研究组在医学科学基础尚待完善、通讯技术还不发达的情况下开始了本研究。方法是各地的研究人员将所入选患者分层并分配给安慰剂或治疗药。尽管负责给予入选病例“A”药或“B”药的发药者不是检查者本人,但
表4　非致死性及全部终点事件
终点事件率/1000人年
　　(终点事件数目)差异
　　(治疗组-安慰剂组)
安慰剂组
　　（1 141例）治疗组
　　（1 253例）％
　　(95%可信区间)P值
非致死性
　脑卒中14.4(41)10.1(35)30(-10～58)0.12
　视网膜渗出1.0(3)0.3(1)……
　心脏终点事件2.8(8)1.4(5)49(-54～83)0.23
　　心力衰竭1.4(4)0.3(1)76(-42～96)0.12
　　心肌梗塞1.4(4)1.1(4)18(-231～80)0.78
致死与非致死性
　全部心血管事件33.3(94)21.4(74)37(14～53)0.004
　脑卒中20.8(59)13.0(45)38(9～58)0.01
　心脏终点事件10.8(31)6.9(24)37(-8～63)0.09
　　心力衰竭2.8(8)1.1(4)58(-31～87)0.13
　　心肌梗塞2.4(7)2.6(9)-6(-184～61)0.91　　由于可能注意到“A”药的降压疗效高于“B”药,因此对医生一方来讲并不能保证其不知道那种药物是安慰剂或治疗药。另外,患者并未了解到所接受的是什么治疗。为了确保本研究没有偏倚性的影响,在研究结束时,所有的终点事件均由盲的终点委员会进行审核。因此，所有的死亡事件几乎不可能受到研究者偏倚的影响。此外,所有的致死和非致死性脑卒中事件均进一步由Syst-Eur协作组的两位终点委员会成员在盲的情况下再一次进行了审核。
　　结果显示，治疗组与对照组比较,每治疗1 000个中国老年收缩期高血压患者5年可减少55例死亡,39例脑卒中或59例主要的心血管事件。总的死亡率和心血管死亡率的降低主要决定于致死性脑卒中的降低。在SHEP研究［7,11］和Syst-Eur［8,9］中,治疗后主要降低的为非致死性脑卒中,而不是致死性脑卒中。SHEP研究的安慰剂组中致死性脑卒中仅占脑卒中发病总数的8.6%［7,11］。本研究和Syst-Eur［8,9］中的对照组的致死性脑卒中分布情况相似,分别为33.9%和27.3%。因此，未能证实西方国家的脑卒中的死亡率低于中国是与医疗条件较好有关。另外,中国的北方与南方比较,前者高血压的患病率较高,同样脑卒中的发病率和死亡率也高［3］。但由于北方和南方所入选的病例数相同,所以这种趋势也并未对本研究结果产生明显影响。本研究中血清总胆固醇的含量平均比欧洲和北美的患者低15％［7,9,11］,考虑到胆固醇为心血管危险因素,本研究显示,安慰剂组的心肌梗塞的发病率比脑卒中的发病率低9倍,这与以往国内进行的研究一致［1,2］。冠心病的终点事件很少,这就是治疗未能显著降低所有致死和非致死性心脏终点事件的主要原因。
　　总之,在中国老年收缩期高血压患者中,抗高血压治疗可减少心血管并发症的发生,特别是致死性脑卒中。一项亚洲12个人群防治研究的综合分析,含2 397例脑卒中事件［2］,也进一步证实了上述观点。与高血压相关的脑卒中的相对危险度为5.4,出血性和缺血性脑卒中相似。根据我国1990年的人口普查,人口统计和1991年的高血压调查,估计脑卒中的额外死亡数为545 000,人群归因危险度近50％［2］。Syst-China的研究结果证明在老年收缩期高血压患者中,经过抗高血压治疗至少可以减少60％病例的死亡。本文来自:大众医药网
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