重庆最有名的高中:餐后高血糖在2型糖尿病中的重要地位a

餐后高血糖在2型糖尿病中的重要地位
成都军区总医院内分泌科     程莹
    当前全球成人糖尿病患病率已达5.7%,每年新增糖尿病患者730万,面对严峻的糖尿病发病形势,寻找简单有效的血糖控制方法成为当务之急。为此,诺和诺德公司于2006~2008年间开展了一项全球性研究——IMPROVE国际项目,目的在于为医生和患者提供简单、有效的血糖改善方案,以提高糖尿病患者HbA1c达标率。中国、日本、意大利、波兰、澳大利亚、加拿大等国家参予了该项研究,其中中国是最主要的参加国之一,超过70%的入选患者将来自中国。
为让医生更好、更准确地掌握患者入选标准、病例报告流程以及严重不良反应报告流程,诺和诺德公司于今年8~10月在全国召开的12场研究者会议目前已经全部结束,总计有近2400名中国医生作为研究者出席了会议。目前患者的入组工作已在全国900余家医院全面展开,整个研究预计在明年10月全部结束。IMPROVE研究的结果会为中国糖尿病治疗领域提供全新的治疗方案并帮助临床医生选用正确的胰岛素类似物作为胰岛素治疗的起始。
为加强医生对良好血糖控制重要性的认识,本报特邀请成都军区总医院内分泌科程莹医生讲述餐后高血糖在2型糖尿病中的重要地位。
正常人在进餐后血糖浓度迅速上升达到高峰,在健康人群,餐后胰岛素的分泌阻止血糖升高到有害的高血糖状态,餐后2~3小时血糖恢复到大致与空腹血糖水平相当。虽然血糖水平已经恢复,但是碳水化合物在餐后5~6小时内仍然会继续被吸收。与空腹血糖主要受肝脏胰岛素敏感性和肝脏葡萄糖输出的影响不同,影响餐后血糖的因素有很多,例如早期的胰岛素分泌相,胰升糖素的分泌,肌肉、肝脏和脂肪组织胰岛素的敏感性,餐前血糖水平,进食的种类和时间,胃肠道的消化吸收功能等。2型糖尿病患者,由于餐后胰岛素的分泌发生了损害,胰岛素分泌峰值延迟,并且同时伴有胰升糖素不下降,肝糖产生及周围组织糖利用异常,导致餐后血糖持续升高。2型糖尿病早期以餐后血糖升高为主,餐后血糖是糖尿病诊断更为敏感的血糖诊断指标,以餐后血糖作为诊断依据,可以使更多的糖耐量异常(IGT)和糖尿病患者及时得到诊断。在中国的人群调查中,单纯采用空腹血糖会漏诊多达60%~75%的IGT和约50%的糖尿病患者,这种情况在老年人中尤其常见。
餐后血糖升高是心血管死亡的独立危险因素
目前研究发现,餐后血糖升高是心血管死亡的独立危险因素。欧洲协作分析(DECODE研究)是一个纳入了10项前瞻性欧洲队列研究的荟萃分析,共包含了25000例患者,平均随访8.8年,比较餐后2小时血糖和空腹血糖对死亡率的预测价值。分析结果显示,餐后2小时血糖可预测心血管死亡率。在校正了其他危险因素后,若以餐后2小时血糖为基础,则IGT和新诊断糖尿病患者的心血管死亡危险分别升高至1.32和1.40;若以空腹血糖为基础,则IGT和新诊断糖尿病患者的心血管死亡危险升高不显著。当餐后血糖>11.1 mmol/L时,若餐后2小时血糖降低 2 mmol/L,可预防28.8%的死亡;当餐后血糖> 7.8 mmol/L时,餐后2小时血糖降低 2 mmol/L可预防20.5%的死亡。在亚洲5大人群中进行的协作分析(DECODA)获得了相似的结果。赫尔辛基警察研究、Honolulu心脏项目(Honolulu Heart Program)12年随访研究以及Balkau等对Whitehall、巴黎前瞻性研究的分析均显示,OGTT 1h、2h血糖水平较空腹血糖能更好地预测冠心病的发病率,餐后2h血糖与全因死亡率和心血管病死亡率增高有关。
目前认为,HbA1c是评价糖尿病患者长期血糖控制情况的理想指标,它能够反映患者过去6~8周的总体血糖水平,但它并不能够反映血糖波动的程度和频率。有研究显示,频繁的血糖波动,会造成糖尿病患者的血管内皮和胰岛β细胞的损伤。Monnir的研究发现,HbA1c在较低水平时,主要受空腹血糖水平的影响,而在较高的状态下,餐后血糖发挥了更大的贡献,因此,2型糖尿病患者,有必要将空腹血糖、餐后血糖和HbA1c都作为治疗达标的目标。Inlington糖尿病研究及Hoom研究中,选择不同的人群作为研究对象,结果发现,负荷后2h血糖对死亡率的预测价值要优于空腹血糖或HbA1c。相似的结果也见于Framingham后代研究,在这项研究中发现,与HbA1c相比,餐后2h血糖是一个更强的预测心血管事件的因子,而空腹血糖与心血管疾病危险性无关。
图1 DIS研究中餐后血糖与心肌梗死和死亡率的关系
已有的研究表明,餐后血糖水平与心血管疾病病死率间存在相关性,而干预性研究则能够证明二者之间的因果关系。在德国16家医学中心进行的糖尿病干预研究(Diabetes Intervention Study),总共入选了1139 例年龄在30~55岁之间的2型糖尿病患者,平均随访了11年,研究结果显示,空腹血糖控制欠佳并未显著增加心肌梗死的发生率和病死率,与餐后血糖控制理想组相比,餐后血糖控制不良组心肌梗死病死率显著增加(图1)。Chiasson等亦发现,在IGT人群中控制餐后高血糖可减少心肌梗死的发生率。
餐后高血糖不仅可以预测心血管疾病的发生、发展,还通过对血管的损伤作用直接参与糖尿病并发症的发生、发展。Kawasaki和Nosadini分别报道,在2型糖尿病中,控制餐后高血糖能减少糖尿病视网膜病变和糖尿病肾病。餐后高血糖损伤血管内皮细胞的机制包括:增加血管内皮细胞的通透性,从而造成间质水肿、基质增多;具有舒血管作用的一氧化氮生成减少,缩血管的内皮素增加,影响血管的舒缩功能;增加血管内皮细胞黏附分子的表达,促进单核细胞黏附于血管壁;增强细胞内氧化应激;促进血凝。餐后高血糖还可使细胞内外产生大量自由基,激活细胞信号转导系统如蛋白激酶C、丝裂原活化蛋白激酶及核因子-κB等,引起细胞组分改变。所有这些致动脉粥样硬化因素联合在一起可能导致了心血管疾病。
图2 餐后高血糖血管损害的细胞内机制
由于餐后血糖的重要作用,严格控制餐后血糖将更有利于HbA1c的达标;使血管内皮细胞的结构和功能得到更好地保护;降低心血管并发症的死亡率;改善妊娠糖尿病母亲及新生儿的预后;及早干预预防IGT,延缓2型糖尿病的发生;降低糖尿病大血管病变和微血管病变的危险。在欧洲糖尿病政策组制定的餐后血糖控制目标中,建议餐后血糖高峰不超过7.5 mmol/L(135 mg/dl)以减少大血管病变的危险,不超过8.9 mmol/L(160 mg/dl)以减少微血管病变的危险。在妊娠糖尿病中,严格控制餐后血糖保持HbA1c在理想水平,能够显著降低剖腹产、巨大胎儿和新生儿低血糖的发生率。
控制餐后高血糖的预防和干预措施主要包括:重视高危人群的筛查;积极开展糖尿病教育;对已经出现IGT或糖尿病的患者,如果餐后血糖升高明显则进行积极治疗。目前,主要以降低餐后高血糖为主的药物包括:非磺脲类促胰岛素分泌剂;α-糖苷酶抑制剂;超短效胰岛素类似物;短效胰岛素。
恢复胰岛素早相分泌后可明显改善餐后血糖
研究发现,早相胰岛素的分泌不足造成餐后血糖的升高,在糖尿病的早期即已经出现早相胰岛素的分泌障碍,恢复早相分泌后可以明显改善餐后血糖。非磺脲类促胰岛素分泌剂的主要作用就是改善早相的胰岛素分泌,从而达到降低餐后血糖的目的,目前临床上应用的药物主要有瑞格列奈和那格列奈。在一项研究中,比较了分别接受瑞格列奈和格列本脲治疗的两组患者,尽管两组患者基线时的HbA1c水平和冠心病危险性相当,治疗1年后,瑞格列奈组能够延缓52%糖尿病患者的颈动脉粥样硬化的进展,而格列本脲组的比例只有18%。Esposito等人也报道,在未进行过治疗的2型糖尿病患者中,瑞格列奈与格列本脲相比,在HbA1c水平相似的情况下,前者能够显著降低颈动脉IMT的进展。
短效胰岛素和速效胰岛素类似物均需三餐前注射,以控制餐后血糖。由于短效胰岛素起效慢,作用时间长,故早期餐后高血糖和下一餐前的低血糖危险性增加;而速效胰岛素类似物起效快、达峰快,作用时间短,能够更好地降低餐后血糖峰值,并且发生低血糖的危险性明显减少,而其餐前即刻注射的用药方式也大大提高了患者的依从性。另外,包含了基础和速效两种成分的预混双时相胰岛素能够为患者提供餐时和基础的胰岛素水平,更符合生理的胰岛素分泌模式。文献报道,与预混的人胰岛素相比,预混的双时相胰岛素类似物能够更好地控制餐后血糖,并且发生低血糖和夜间低血糖的危险性较低。与传统的治疗方法(如口服降糖药物、中长效胰岛素皮下注射、预混人胰岛素皮下注射)相比,预混的双时相胰岛素类似物注射控制餐后血糖的效果更好,能够更好地使HbA1c控制达标,并且不增加低血糖的发生。