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3# 板凳 发表于 2008-8-6 19:44 | 只看该作者 本贴收到1朵鲜花 为什么头孢菌素类抗生素不必做皮试?
北京海军总医院 孙忠实     中国医学科学院 北京协和医科大学北京协和医院 朱珠


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     头孢菌素类抗生素是临床抗感染最为重要的一类抗生素,无论是使用总量,还是销售总额,都占全部抗感染药品的半壁江山。但关于头孢菌素类使用前是否要做皮肤过敏试验(下简称皮试)问题,临床上却已争论了近半个世纪,给临床工作带来了一系列的不必要问题和困惑,可谓“剪不断,理还乱”。



    我国关于皮试问题现状和困惑

     各医疗单位管理层与执行者之间“政”出多门,难以实施。医、药、护间责任不明,皮试液谁配、谁保存?医患间更是矛盾重重,皮试结果判断是否准确?医患间相互指责,甚至诉诸法律。

     要不要做?全国各医疗单位极不统一,有的做,有的不做,有的是部分要做。有的用青霉素皮试液代替所有头孢菌素,有的选用一种头孢菌素(如头孢唑啉)皮试液代替所有头孢菌素,也有的就用某种头孢菌素的原液做,浪费极大。

     皮试液的浓度多大?全国也不一致,低者每毫升含200 μg,高者含500 μg,每次皮内注射0.1 ml(实际用量为20~50 μg)。而国外在需要做时低者每毫升含1000 μg,高者含3000 μg,每次0.05 ml(实际用量50~150 μg)。国内外皮试液浓度相差3~5倍。

     此外,假阳性或假阴性有多少?皮试液如何保存?能保存多久?患者再次用药,间隔多久需要重做或不做?换了批号怎么办?目前都存在争议。

     总之,上述每个问题都缺乏循证依据。那么,皮试准确吗?其结果有意义吗?就此问题,笔者提出几点看法供大家讨论和思考,期望头孢菌素皮试不再是困挠临床的一大难题。

     在中国药典委员会主编的2005年版《临床用药须知》(下简称《须知》)和2004年卫生部、国家中医药管理局、总后卫生部联合发布的《抗菌药物临床应用指导原则》(下简称《指导原则》)两个重要文件中,明确指出应用头孢菌素类抗生素无需皮试,但要求在“用本品前,须详细询问患者先前有否对头孢菌素类、青霉素类或其他药物过敏史”。

     既然已有明确规定,为什么许多单位还坚持要做?答案很明显,主要是怕万一出事要承担责任。面对当前医患间尚缺乏理解的大环境,做总比不做好。而不是对此问题深入细致科学地思考,并采取其他有效措施来提高使用头孢菌素类抗生素的安全性。

   

    为什么青霉素类必须做皮试,而头孢菌素类不必做

     同为β-内酰胺类抗生素,为什么上述两个文件均规定青霉素类用前必须做皮试呢?而头孢菌素类不需要皮试?

     1. 青霉素的过敏反应较多且后果较严重,而头孢菌素类过敏反应很少,后果较轻

     据报告,青霉素的全身性一般过敏反应发生率约为2%,荨麻疹4%,过敏性休克(Ⅰ型变态反应)0.2%(《须知》报告为0.004%~0.015%),死亡率0.02%。在美国,每年至少有300人因此而死亡。也有报告每年为500~1000人。

     头孢菌素类的全身性一般过敏反应发生率为1.0%~2.8%,罕见过敏性休克(0.0001%~0.1%),与临床所用几千种药物(尤其是抗菌药)相近。

     青霉素皮试准确率为60%,有一定参考价值。头孢菌素皮试预报率不及30%,做与不做意义都不大。

     2. 参与青霉素抗原-抗体反应的主要半抗原决定簇与次要决定簇早已明确,而头孢菌素类则并不明确,皮试预测价值也未肯定

     头孢菌素的主要半抗原决定簇与次要半抗原决定簇至今尚未完全明确。头孢菌素类最重要的β-内酰胺环和二氢噻嗪环在降解时极易分解,其碎片不能与赖氨酸残余的ε氨基以共价键结合而形成稳定、有效的抗原决定簇。因此,头孢菌素的免疫反应更多依赖其侧链分子结构(次要决定簇)。

     澳大利亚学者分别以头孢菌素和青霉素的主要决定簇头孢噻唑酰基(cephalosporyl)、青霉噻唑酰基(penicilloyl)及次要决定簇cephalosporanyl、penicillanyl对1682例对青霉素或头孢菌素可能过敏者进行研究,用放免法检测分别给予6种青霉素和6种头孢菌素后的相应IgE水平。结果血清标本的反应率仅为23.6%。此结果显然与头孢菌素尚未明确的、不稳定的主要半抗原决定簇和次要决定簇直接相关。

     3. 青霉素皮试简单可行,而头孢菌素皮试方法尚未定型

     头孢菌素变应原决定簇的异质性很大,必然使皮试缺乏实用性。虽然近期澳大利亚已采用抗头孢菌素抗体IgE试剂盒,但能否在我国推广应用尚难定论。

     此外,头孢菌素皮试液浓度究竟应多大?国外大多采用1~3 mg/ml,每次0.05 ml皮内注射,我国则参差不齐。浓度高不仅危险增加,且假阳性也增多。浓度低则假阴性增多。不经过大样本临床试验,无法确定国人的最佳皮试浓度。

   

    关于β-内酰胺类抗生素的交叉过敏反应

     头孢菌素类彼此间的交叉过敏反应及其与青霉素类的交叉过敏反应问题是临床最为关注的问题。目前,临床只要是青霉素皮试阳性或有青霉素过敏史者,均会放弃使用头孢菌素。在《指导原则》中,关于头孢菌素类抗生素注意事项的第1条,也强调“禁用于对任何一种头孢菌素类抗生素有过敏史及有青霉素过敏性休克史的患者”。这种提法显然是过于简单化和绝对化了,会导致众多患者失去治疗机会。理由包括:

     1. 有青霉素过敏史者的头孢菌素过敏危险升高,头孢菌素类之间的交叉过敏发生率很低

     头孢菌素致敏的特异半抗原尚未被鉴定,其分子核心结构和侧链均可能形成半抗原,致使头孢菌素衍生物的潜在半抗原很多。实验室研究提示,头孢菌素类之间很少有交叉过敏。

    但头孢菌素类与青霉素类因分子结构略有相似,故确有交叉过敏反应,发生率各国报告不一,《须知》报告为5%~7%。

     美国学者Kelkar等发表的综述显示,在15987例使用第1代头孢菌素(头孢噻啶、头孢来星、头孢噻吩、头孢唑啉以及第2代的头孢孟多的患者中,无青霉素过敏史者的交叉过敏发生率仅为1.9%,而有青霉素过敏史者为8.1%,是前者的4倍。

     另一回顾性研究也证明两类药物交叉反应率很低。在5年内共计35万例不良反应报告中,仅有12例为抗生素致过敏性休克死亡,其中6例为头孢菌素类所致,在此6例中, 仅3例有青霉素或阿莫西林过敏史。

     最后,Kelkar等综合多项研究后认为,与无青霉素过敏史者相比,有过敏史者对头孢菌素类过敏的发生危险增加8倍。但同时也提示,虽然有青霉素过敏史,如皮试阴性,仍可使用头孢菌素,过敏危险并不增加。这是因为80%~95%的有青霉素过敏史者,以后皮试均可呈阴性,这与血中的IgE会随时间推移而逐渐消失有关。

     所以,《指导原则》所强调的头孢菌素“禁用于对任何一种头孢菌素类抗生素有过敏史及有青霉素过敏性休克史者”值得商榷。

     2. 有青霉素过敏史者与各类头孢菌素类交叉反应发生率是不一样的

     已知头孢菌素类的过敏反应主要依赖其侧链分子结构,如其3位和7位侧链与青霉素侧链相似,则交叉过敏反应率就高,反之则较低或无交叉过敏。

     最近,美国学者Pichichero等对有青霉素/阿莫西林过敏史者在分别接受第1、2、3代头孢菌素治疗后的交叉过敏反应发生率进行荟萃分析。结果显示,头孢菌素类对有青霉素过敏史者的交叉过敏反应率显著增多,比值比(OR)为2.5,头孢噻啶OR为8.74,头孢来星OR为5.78。全部第1代头孢菌素OR为4.79,全部第2代头孢菌素OR为1.13,全部第3代头孢菌素OR为0.45,全部第2、3代头孢菌素OR为0.85。

     这提示,有青霉素过敏史者对头孢菌素的交叉过敏反应显著增多主要源于侧链相似的第1代头孢菌素,而第2、3代头孢菌素却并未增加。在临床上如遇到有青霉素过敏史者,不妨选用第3、4代头孢菌素,既能满足临床所需,又安全可靠。

     为此,美国儿科学会(AAP)也发表了重要文章《美国儿科学会关于推荐对青霉素过敏者可以处方头孢菌素的循证支持性评论》。文章结论为,头孢菌素致过敏性休克是罕见的(rare),也无证据表明头孢菌素用于有青霉素过敏史者的危险性增加,更无小儿因用头孢菌素引致过敏性休克死亡的病例。

     从法医学观点来看,头孢菌素过敏反应确可发生在有青霉素/阿莫西林的过敏史者中,但主要是第1代头孢菌素,且发生率约0.5%,而无证据表明第2、3代也如此。故AAP最近制定的“急性细菌性鼻窦炎治疗指南”中,特别提出如患者对青霉素类过敏,可推荐使用第2、3代头孢菌素。

   

    关于皮试的安全性

     对大多数患者而言,皮试虽然是安全的,但也有极少数高敏患者在皮试时即发生严重过敏反应,有的因抢救不及休克、窒息而死亡。可见皮试本身也不安全。所以不要为了这个“结果不可靠的试验”去冒生命危险。专家们早就提出对以下三类患者禁做皮试:

     1. 过去几年曾发生过强烈的过敏反应者,建议改用其他类抗菌药。

     2. 正在使用β受体阻滞剂的患者,因这些药物可促发该患者发生非预期的过敏性休克反应。

     3. 患有广泛皮疹疾病的患者,因可混淆皮试结果。

     综上所述,笔者认为今后不应再在头孢菌素皮试问题上纠缠不清,建议制定关于头孢菌类抗生素是否皮试的共识或操作规范,统一认识,统一实施。

     此外,还应做好以下几项具体工作,既对患者负责,又对医生自己(包括企业)负责。

     1. 生产企业应努力提高产品质量。因为杂质是致敏的重要原因之一。

     2. 使用前,必须详细询问患者是否有头孢菌素类、青霉素类或其他药物过敏史,根据具体情况分别处理,如近期曾发生过敏性休克者,应禁止使用,更换抗生素类别或脱敏。如有过敏史者,可选用第3、4代头孢菌素。

     3. 如所用品种说明书注明“用前应做皮试或做皮试为宜”者,必须照做。但是,除非临床必需,最好不用此品种,因为头孢菌素皮试也是不可靠的。

     4. 对头孢菌素类也要一分为二,在怀疑患者是否曾有过敏或过敏史时,可选用第3、4代头孢菌素,既可满足临床需要,又可减少风险。

     5. 按常规,如注射给药,必须留驻观察30分钟,以防不测。

     6. 如同所有药物一样,做好发生过敏性休克的急救准备。

     7. 加强宣传,使所有医务人员和患者都明白为什么头孢菌素不必做皮试。