顺丰快递单号录入兼职:胰岛β细胞功能保护的中医认识与对策

作者单位：1、中国中医科学院广安门医院 北京100053     2、民航总医院 北京100025    3、北京中医药大学 北京100029
 

    保护胰岛β细胞功能，维持胰岛素的正常分泌是治疗2型糖尿病的最根本原则。近年来，对β细胞功能的生理、病理研究及其在2型糖尿病防治中的作用越来越受到重视，根据英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)显示,在被诊断为糖尿病时ß细胞功能只剩下正常人的50%,其后胰岛ß细胞功能每年以4%～5%的速度下降。以此推算在糖尿病诊断前10～15年ß细胞功能已开始逐渐下降。目前认为，胰岛β细胞功能的异常和胰岛素抵抗在2型糖尿病的发生中皆起着举足轻重的作用。胰岛素抵抗是2型糖尿病发生的始动因素,而胰岛β细胞功能则是2型糖尿病是否发生的决定因素[1][2]。下面，结合我们课题组的临床经验和科研工作谈谈对胰岛β细胞功能保护的中医认识与对策。
 

    1、中医对胰岛β细胞功能的认识
    1.1β细胞功能的中医归属。胰腺从功能上分为外分泌腺和内分泌腺，胰岛β细胞即是胰腺的内分泌细胞。中医古籍中没有“胰”的概念，但从现代医学胰腺的生理功能看,胰腺属中医“脾”的范畴。而脾之运化功能有赖于肝之疏泄功能的调达，故与肝、脾关系十分密切。食物中的糖、脂肪、蛋白以及各种微量元素等营养物质,必须经过胰腺外分泌细胞分泌的胰淀粉酶、胰脂肪酶、胰蛋白酶的消化后,才能被机体吸收利用，正如脾之运化水谷精微的功能。反之,就会出现气血生化不足的脾虚现象。
 

    β细胞分泌的胰岛素是人体能源利用的原动力,又是糖原分解与合成的始动环节,胰岛素抵抗或缺乏,均可导致糖不能利用,脂肪和蛋白质的分解增加,乳酸堆积,酮体产生,出现一派热象。此现象我们称之为“胃强”及“胃热”。胃热与肠热在临床中常伴见。脾消化吸收水谷精微的升清功能和胃受纳腐熟排泄的降浊功能,二者相辅相成,升降协调,相当于胰腺的内、外分泌功能和谐统一,而各种消化酶和胰岛素是实现其作用的主要物质基础。实验研究证实,胰岛细胞激素分泌活动失常与脾虚证有密切关系。而益气健脾方药能增加胰岛β细胞的数目,恢复胰岛β细胞的功能,提高胰岛素敏感性，改善高胰岛素血证，反证了脾虚是糖尿病的病机之一。
 

    古今生活环境和条件的根本差异，特别是降糖西药和胰岛素的出现，使糖尿病的自然病程发生了巨大变化,糖尿病的证型古今迥异，中医传统上以阴虚燥热病机为基础的三消论治，已不符合本病在现代生活中发展变化的本质。我们在多年临证实践中发现糖尿病的发生、发展及其部分并发症与肝、脾胃功能失调有密切的关系，脾弱胃强，寒热虚实夹杂，脾胃升降失调为2型糖尿病的基本病机。脾胃运化失司及升降失调可致气化功能失常，中焦大气不转，从而影响到气、血、津液的新陈代谢，影响食物的消化吸收，影响汗液、尿液和粪便等排泄，从而出现各种代谢异常之病，如糖代谢和脂代谢[4][5]。
 

    1.2β细胞功能演变的中医认识。从NGT进展至IGT、2型糖尿病的过程中，机体β细胞功能的改变可分四期：第一期(代偿期)、第二期(轻度失代偿期)、第三期(严重失代偿期)、第四期(失代偿并且伴结构损害期)[1]。糖代谢紊乱的程度随着β细胞功能的演变进展而逐渐加重。我们经过多年临床实践，总结出对于肥胖的IGT和（或）2型糖尿病按照病程及严重程度分阶段论治，亦分为四阶段：郁、热、虚、损。两者之间有着惊人的对应关系，阐述如下[6][7][8]：
 

    第一期(代偿期): β细胞数量增多以代偿胰岛素抵抗，分泌足够的胰岛素来维持正常血糖水平。尽管可能有β细胞肥大，但其功能正常，可能存在潜在的功能异常是葡萄糖刺激β细胞分泌的设定点略有下调，这样可以分泌更多的胰岛素。这一阶段，临床可以没有任何症状，仅仅表现为肥胖或体检中发现IGT。我们认为以食郁为先导的六郁是这一阶段主要的病理基础。在这一阶段，对以郁为主的病例我们选用越鞠丸治疗，肝胃郁热用大柴胡汤，三焦俱热用防风通圣丸。本阶段，由于不同的遗传背景及环境等因素，在不同的人中表现为不同的病程，短则3-5月，长则多达数年。这一阶段对于防止2型糖尿病的发生有着十分重要的意义，如果治疗及时配合饮食及运动，病情是完全可以逆转的。
 

    第三期(严重失代偿期): β细胞肥大，但胰岛形态尚正常。血糖继续升高，葡萄糖诱导的胰岛素分泌反应消失，对精氨酸等非糖刺激物的分泌反应亦受损。β细胞脱颗粒，胰岛素储备减少，胰岛素mRNA水平下降，合成减少，但仍有一定量的β细胞和功能，分泌一定的胰岛素以防止严重高血糖和酮症的发生。这一阶段开始出现糖尿病并发症，临床表现为血糖较难控制，β细胞功能显著下降，血浆胰岛素含量在空腹和餐后均减少。临床症状复杂多样。我们认为此阶段为郁热日久耗伤正气，进入气、血、阴、阳亏虚阶段。虚的阶段亦从病程上分为气阴两虚、阴阳两虚到以阳虚为主三阶段。气阴两虚阶段的代表方可选当归六黄汤或连梅饮。阴阳两虚阶段代表方：黄连阿胶汤合金匮肾气丸。阳虚阶段，此阶段常出现并发症糖尿病肾病，代表方可选：金匮肾气丸、附子理中丸、大黄附子汤。本阶段的治疗应以中西医结合为宜，中药调整体质，控制并发症，西药对症治疗，速降血糖、血脂。
 

    第四期(失代偿并且伴结构损害期):胰岛形态结构发生改变，有胰淀粉样蛋白沉积，糖元和脂滴沉积，胰岛纤维化，β细胞凋亡的速率增快。这一阶段进入糖尿病的晚期，出现众多并发症，β细胞功能衰竭，血浆胰岛素含量在空腹和餐后均极低。我们认为此阶段为损的阶段，包括脉损和络损。此阶段的代表方为：在上述治虚主方的基础上合用抵当汤（丸）、大黄蟄虫丸。此阶段的治疗应以胰岛素替代为主，辅以中药改善症状、控制并发症。
 

    2、胰岛β细胞功能保护的中医对策
    2.1中药对糖尿病前期——糖耐量低减期（IGT）干预的积极意义。近年来，随着生活水平的提高，我国2型糖尿病发病率明显升高，而糖尿病前期——糖耐量低减期发病也逐渐增多，有报道与2型糖尿病发病率接近，而这些人群中有30%将在5年内发展为2型糖尿病。IGT患者的β细胞功能处于代偿期，损害程度较轻，尚没有出现β细胞形态和结构的明显改变，所以对IGT患者积极干预是完全有可能恢复的，这在我们的研究工作中亦得到了证实。
 

    我们运用以小陷胸汤为基础的降糖0号对IGT患者进行干预，经降糖0号治疗后，IGT患者一相胰岛素分泌总量及峰值均增加，从而使β细胞功能恢复，血糖下降，通过一个月的治疗，基本上可以使IGT患者两小时血糖恢复到正常水平，通过1PH与负荷后2h血糖相关性Pearson相关分析表明两者相关性明显 (r=0.304,P<0.05)。说明对IGT患者一相分泌功能的恢复是影响IGT患者血糖恢复正常的直接原因。分析其恢复IGT患者一相分泌功能的作用可能与减少胰岛素抵抗，特别是改善胰岛细胞自身的胰岛素抵抗有关。胰岛细胞胰岛素抵抗指胰岛细胞上同样存在胰岛素受体及其下游信号转导通路，胰岛细胞不仅是胰岛素等的分泌细胞，同时也是胰岛素作用的靶细胞，同外周组织一样，胰岛细胞的胰岛素信号途径任何环节的障碍也可导致胰岛素抵抗,这就是在胰岛细胞水平上的胰岛素抵抗，其直接导致了胰岛细胞功能的障碍，许多学者认为胰岛细胞胰岛素抵抗是连接外周胰岛素抵抗、ß细胞功能不全的重要环节[9]。
 

    有研究报道：在糖尿病前期，胰岛素分泌的缺陷已经发生，一相释放消失可预测IGT 和2DM的发生。有学者发现，在糖尿病患者的后代中，一相胰岛素分泌显著低于对照组，尽管胰岛素敏感性有所增加，但胰岛素分泌不足占主导地位[10]。一相胰岛素分泌下降，与2DM的发生直接相关[11]。
 

    我们认为IGT患者诸多症状的核心是肥胖，在肥胖基础上的胰岛素抵抗导致了高胰岛素血症，出现糖、脂代谢紊乱，所以我们把腹型肥胖比做树根，高胰岛素血症是树干，而糖、脂肪、嘌呤的代谢紊乱是树枝。减肥消脂是IGT患者治疗的核心。中医认为升降出入的平衡是代谢正常的关键，气机升降与诸多脏腑关系密切，如：胃、肠主降，脾主升；肝胆主升主疏泄；肺主宣发肃降。肾与膀胱主蒸腾气化。而肥胖IGT患者具有痰、瘀、热、湿的特点，以小陷胸汤为基础的降糖0号具有辛开苦降痰瘀并治的功效，能够清热利尿通腑，加快代谢，通过二便把病理产物排泄掉，给邪实以出路。毒素的排出，使体内的内环境得以改善，使细胞功能得已恢复[12]。
 

    2.2 2型糖尿病β细胞功能保护的中医治疗思路及方法。对于2型糖尿病早、中期具有高胰岛素血症的患者，我们采取减少胰岛素抵抗、增加胰岛素敏感性降血糖的办法来达到保护β细胞功能的目的。2型糖尿病早、中期患者β细胞功能功能处于代偿期及轻度失代偿期。中医辨证以肝胃郁热证多见。
 

    我们在临床工作中用以大柴胡汤加减方开郁清胃颗粒对具有肝胃郁热证的不同血糖水平的2型糖尿病患者进行治疗，并用口服葡萄糖耐量试验（OGTT）数据（5个时间点）评估β细胞分泌功能（包括早相分泌功能）。结果对PBG<16.7m mol/L患者在开郁清胃颗粒治疗前后各点胰岛素(lNS)水平呈下降趋势，体重及腰臀围、血糖、血脂明显改善，胰岛素敏感指数增加，而Homaβ细胞功能指数(HBCI)及反映β细胞早相分泌的指标ΔI30/ΔG30升高，胰岛素曲线下面积(INSAUC)减小，说明开郁清胃颗粒通过降糖、降脂、增加胰岛素敏感性改善患者β细胞功能，而当PBG>16.7 m mol/L时高浓度葡萄糖抑制胰岛素分泌，表现出葡萄糖毒性作用，β细胞功能受损明显，β细胞功能恢复较困难。
 

    对葡萄糖反应的敏感性是β细胞维持正常血糖的前提，但长期高血糖可抑制β细胞分泌胰岛素，葡萄糖毒性作用已成为近年来研究的热点问题。葡萄糖毒性指慢性高血糖加重胰岛素分泌缺陷及胰岛素抵抗，从而加重糖尿病。高血糖不但是β细胞出现功能障碍所导致的“果”还是进一步加重β细胞功能障碍的“因”。葡萄糖毒性假说认为：β细胞在长期高血糖的影响下 ,可发生对葡萄糖刺激的不敏感并出现不可逆的损伤 ,从而形成高血糖→β细胞功能下降→高血糖间的恶性循环。
 

    开郁清胃颗粒方中以柴胡、黄芩疏泄少阳郁滞 ,宣透邪热 ;枳实、黄连、大黄疏泄胃肠 ,清泻阳明邪热 ;清半夏与大黄配伍 ,辛开苦降 ,开畅中焦。方中辛苦合拟，育有辛开苦降之法，辛则升清，苦则降浊，辛开苦降调畅中焦大气，宣泄三焦气机，全方配伍可疏肝郁，清胃热、肠热，健脾胃从而使气机升降有序，气化正常，气、血、津、液等体内物质代谢（糖、脂肪等）归于正常。开郁清胃颗粒有效的降糖减毒作用，打破了上述恶性循环的链条，可起到保护β细胞功能、减缓糖尿病的发展和稳定病情的作用[13]。
 

    对于2型糖尿病中、晚期患者，β细胞功能功能处于严重失代偿期或伴结构损害。胰岛素分泌绝对不足。中医辨证属于虚、损阶段。我们主张及时补充胰岛素治疗，同时辅以中药改善症状、控制并发症。补充胰岛素对于保护β细胞功能有重要意义。现在有人提出β细胞休息理论，是指采用减少β细胞分泌压力或抑制β细胞分泌的手段使β细胞休息 ,从而促使β细胞的功能恢复以达到延缓糖尿病自然病程的进展和稳定糖尿病病情的作用[14]。据此理论有人主张在临床中减少促泌剂的应用，而主张应用胰岛素增敏剂和补充外源性胰岛素。
 

    [2]Matsumoto,K;Sakamaki,H;Izumino,k;etal.Increased insulin sensitivity and decreased insulin secretion in Offspring on insulin-sensitive type 2 diabetic patients. Metabolism 2000 vol.49 P:1219-1223.
 

    [3]周迎生、阚瑛、李铭等；2型糖尿病病程与胰岛β细胞功能的演变。天津医药，2003 Vol 31( 1) P:6~8。
 

    [4]仝小林，消渴六论，中医杂志  2001.04.17; 42(4): 252-253
 

    [5]仝小林.降糖心悟，中国医药学报，2004；19（1）：36
 

    [6]柳红芳,仝小林,朴信映 肝胃郁热证在消渴病治疗中的辨识 中国中医基础医学杂志，2002年第8卷第3期65-67页
 

    [7]谢杜红，仝小林，徐远  糖尿病从肝胃辨治论，中国中医药信息杂志  2003年2月第 10卷第2期7-8页
 

    [8]仝小林、段军，清泻肝郁胃热法在消渴病治疗中的地位和作用，中国实验方剂学杂志，2004 10（4）：8
 

    [9]李秀钧，胰岛自身的胰岛素抵抗—2型糖尿病发病机理的新认识.国外医学内分泌学分册，2004； 24（4）：264-265
 

    [10]Bonadonna RC;Stumvoll M;Fritsche A;et al.Altered homeostatic adaptation of first-and second-phase beta-cell sectetion the offspring of patients with type 2 diabetes:studies with a  minimal model to assess beta-cell function.Diabetes 2003 vol.52P:470-480.
 

    [11]Del-Prato,S;Tiengo,A.The importance of First-phase insulin: implications for the therapy 2 type diabetes mellitus. Diabetes metabolism research and reviews 2001.Vol.17 P:164-174.
 

    [12]仝小林，段军.代谢综合征的中医认识和治疗，中日友好医院学报，2002；16（5-6）：
 

    [13]赵昱、仝小林、刘素宾，开郁清胃颗粒对2型糖尿病β细胞功能的影响，中华实用中西医杂志，2005Vol.8, No.16 P:712~715.
 

    [14] 纪立农. “β细胞休息”概念及其在糖尿病防治中的应用,国外医学内分泌学分册,2003 Vol.23 No.3. P:180~181.

    作者简历:
    仝小林，男，1956年出生，北京大学医学部教授，北京中医药大学教授、博士生导师。现任中国中医科学院广安门医院副院长、主任医师，国家中医药管理局内分泌重点学科学术带头人，中华中医药学会糖尿病分会主任委员，中华中医药学会博士学术研究分会主任委员，国家食品药品监督局新药审评委员。
 

    学历及工作简历
    1977年-1982年  长春白求恩医科大学  中医系  获医学学士学位
    1982年-1985年  安徽皖南医学院      中医系  获医学硕士学位
    1985年-1988年  南京中医药大学      中医系  获医学博士学位
    1988年-1991年  中日友好医院中医糖尿病科工作，先后任主治医师、副主任医师
    1991年-1994年  日本熊本大学医学部附属医院   客座研究员
    1995年-2005年 中日友好医院中医糖尿病科工作，主任医师，科室主任
    2005年至今    中国中医科学院广安门医院，副院长