水浒传概括60到120回:抗菌药的常见不良反应及防治

1977年Rawlins将药物不良反应分为A、B两类型，近年来虽有新的ADR分类，但Rawlins分类在我国仍被广泛应用。
A型不良反应（Augmented）是药物对人体呈剂量相关的反应属剂量相关型（Dose-related），有些是药物的药理作用的加强或延长，但抗菌药A型ADR多与药理作用无关。抗菌药物的常见A型ADR主要是毒性反应。继发反应（有的分类称为B型，Bugs）、化学刺激反应（有的分类称为C类，Chemical等）。A型不良反应一般可以预测，而且发生后有时可以经过停药或减量的措施，部分或完全消失。在使用A型ADR的抗菌药物时，要注意相互作用。
抗菌药常见不良反应的分类
分型
分类
举例
主要相关因素
A型
毒性反应
激发反应
刺激反应
氨基糖苷耳毒性
广谱抗菌药引起菌群失调
胃肠道刺激症状
与药物的剂量和治疗相关
B型
变态反应
家族反应
β－内酰胺变态反应
黄连素引起的葡萄糖－6－磷酸
脱氢酶缺乏者的溶血性贫血
与人体的特异性相关
B型不良反应是异常反应（Bizarre），是人体对药物的异常反应，属剂量无关型（non-dose-related），一般与药物的药理作用无关。抗菌药物的常见B型ADR主要是变态反应（有的分类称为过敏反应类，H类Hypersensitivity）。B型ADR难以预测，发生后要立即停药，从此禁止使用。
抗菌药的常见A型不良反应
毒性反应（Toxiic effect）
抗菌药的毒性反应一般是指药物对人体组织、器官不同程度的损害，一般与抗菌药的剂量和疗程有相关性，毒性反应是抗菌的不良反应中最多见的一类，一般可以预测，其个体差异较B型不良反应少，少数情况下可以通过停药得以清除。
毒性反应的种类较多，如：肾毒性、神经毒性、肝毒性血液毒性、心脏毒性、凝血机制异常和胃肠道反应等。
1．肾毒性反应
肾脏是大多数抗菌药物的主要排泄器官，药物可在肾皮质有较高浓度的积聚，因此肾毒性相常见、引起肾毒性的抗菌药物主要有氨基糖苷类、β－内酰胺类及两性霉素B等。
(1) 氨基糖苷类：
氨基糖苷类与肾小管的刷边膜（brush-border membrance）易于结合，局部组织尤其是肾皮质内动物积聚往往远较血药浓度高，有的品种半衰期可长达100h以上。肾毒性与药物积聚量成正比。药物直接损伤肾小管上皮细胞，严重时引起肾小管坏死及急性神功能衰竭，老年人、脱水者、两种以上肾毒性药物联用者尤易发生。庆大霉素较阿米卡星更易引致肾毒性。
(2) β－内酰胺类
头孢菌素类中的头孢噻啶由于肾毒性强，现已基本不用，其他第一代头孢菌素如头孢噻吩和头孢唑啉在用量较大时也具一定肾毒性，与其他肾毒性药物如氨基糖苷类、强效利尿剂等合用尤需注意。
(3) 两性霉素B
两性霉素B可引起多种肾损害，发生率高，几乎每一应用者都有。本品可改变肾小管上皮细胞通透性，导致排清障碍而增加尿钾排出，还可影响浓缩功能而出现肾性尿崩症。更重要的是，两性霉素B可引起肾血管的收缩，导致肾皮质缺血和肾小球滤过率减少。剂量较大时，尚有导致不可逆性急性肾衰的可能。
2．神经系统毒性反应
抗菌药中引起神经系统毒性的主要有氨基糖苷类、氟喹诺酮类、β－内酰胺类以及氯霉素、乙胺丁醇和异烟肼等。
(1) 氨基糖苷类
第八对脑神经损害是氨基糖苷类最严重的毒性反应，所有的氨基糖苷都有一定的耳毒性，如听力减退、耳鸣或耳部胀满感，耳毒性的发生与内耳淋巴液中的药物浓度和半衰期较长有关，内耳T1/2较血中T1/2长10～15倍。在常用的氨基糖苷中，以萘替米星的耳毒性发生率较低。
耳前庭损害的表现为眩晕、头痛严重者可致平衡失调。
在治疗核病采用链霉素治疗时，为保证病人安全，可①监测高频听电图，监测高频听力损害；②检测前庭毒性；③检测血药浓度；④监测肾功能。
在使用庆大霉素和阿米卡星等治疗过程中，应检测血药浓度，在不能监测血药浓度时，应根据病人肌酐清除率调整剂量。
(2) 氟喹诺酮类
氟喹诺酮与细胞内抑制神经元的GABA受体相结合，从而阻滞GABA而导致中枢神经兴奋，可表现为失眠、幻觉和惊厥，呈剂量依赖性。7位非取代哌嗪类中枢不良反应较强，如依诺沙星、诺氟沙星和左氧氟沙星等。出现中枢不良反应可给本二氮类药物，并停用氟喹诺酮类。
(3) 碳青酶烯类的亚胺培南也抑制GABA神经元而引发中枢兴奋不良反应，如头昏、抽搐、肌痉挛及精神症状，主要发生在每日用量2g以上的病人。帕尼培南的中枢不良反应较亚胺培南低，而美罗培南最低，所以美国FDA批准美罗培南治疗脑膜炎。当出现抽搐等中枢系统症状时可给予苯二氮类药物，并停用谈情酶烯类。
(4)引起其他神经系统反应的药物有异烟肼和乙胺丁醇，可引起周围神经炎，给予维生素B6可以防治。
3．肝毒素
肝为体内药物代谢的主要器官，特别是口服药物。能引起肝损害的抗菌药主要有唑类抗真菌药和大环内脂类抗生素等。
(1) 唑类抗真菌药：唑类抗真菌药如氟康唑可引起肝功能改变，其不良反应发生率<5%，停药后一般即可恢复。但酮康唑和依曲康唑都可引起严重肝脏损害（包括肝功能衰竭，导致肝移植甚至死亡）。载至2001年3月，FDA收到24例可能与依曲康唑有关的肝衰竭，其中11例死亡。
(2) 大环内脂类抗生素
大环内脂类抗生素引起肝损伤报告较多的是红霉素，主要由静脉滴注引起。但根据1995年WHO资料报导，来自美国等4个国家的报告，罗红霉素引起肝功能损害达157例。
抗菌药的常见不良反应分类比较
抗菌药物
B型不良反应
A型不良反应
变态反应
肝毒性
肾毒性
血液毒性
神经毒性
青霉素类
※＋＋＋＋
＋
头孢菌素类
＋
＋
＋
碳青酶烯类
＋
＋＋
氨基糖苷类
＋
＋＋＋
※＋＋＋＋
氯霉素类
＋
※＋＋＋＋
大环内脂类
＋
＋
四环素类
＋
＋
＋
唑类抗真菌药
※＋＋
两性霉素B
＋
＋＋＋＋
＋
利福平类
＋
＋
喹诺酮类
＋
＋＋
注：＋＋＋＋：ADR发生率高；＋：ADR较少或偶见
※表示严重程度，有时可引起死亡
4．抗菌药的心脏毒性
抗菌药引起的QT间期延长和尖端扭转型心动过速（Tdp），已逐渐引起临床医生的重视，在许多病例中，Tdp是自限性的，但有时会转变成室颤，甚至会引起心脏停搏。Tdp和QT间期延长的易发因素包括高钾血症、高镁血症窦性心动过缓、Ⅱ～Ⅲ级AV阻滞及同时使用P450酶抑制药。可引起Tdp和QT间期延长的抗菌药主要有大环内脂类抗生素以及氟喹诺酮等。
(1) 氟喹诺酮主要是格帕沙星和司帕沙星，特别是二者静脉注射使用时。而左氧氟沙星和莫西沙星尚未发现。
(2) 大环内脂类主要是红霉素，特别是静脉注射时。克拉霉素和螺旋霉素等较少见，但亦可发生。
5．血液系统毒性
(1) 氯霉素可引起再生障碍性贫血和红细胞生成抑制所致贫血；
(2) 氯霉素可引起白细胞减少和血小板减少；
(3) 凝血机制异常：7位羧基的头孢菌素抗生素使ADP诱导的血小板聚集功能障碍，如拉氧头孢等。在头孢菌素中，3位硫甲四氮唑侧链干扰抗生素K所参与的羧化反应，所以影响凝血，如拉氧头孢、头孢哌酮和头孢孟多等。
继发反应（Secondary effect）
继发反应是继发于抗菌药物的抗菌作用之后的不良后果。与抗菌药的药理作用相关。抗菌药的继发反应主要有两类。
1．抗菌药导致的内毒素释放
在革兰氏阴性菌感染时应用抗菌药可导致内毒素的释放，其释放量和速度与β－内酰胺类和喹诺酮类可导致细菌细胞快速溶解致使内毒素快速上升，而氨基糖苷类则引起细菌缓慢死亡，使内毒素缓缓释放。大肠杆菌性脑膜炎的动物实验表明，单次静脉注射头孢噻肟、头孢匹罗、泰能、氯霉素、庆大霉素等均可引起脑脊液中内毒素在2小时内升高2～10倍。适当的联用抗菌药可以减轻内毒素的释放，如头孢呋辛可诱导内毒素大量释放，但加入妥布霉素联合使用则可以明显抑制。
2．菌群失调
菌群失调或称二重感染，也称菌交替症，是抗菌药物应用过程中出现的新鲜感。菌群失调包括口腔感染、肠道感染、肺炎、尿道感染、败血症。现以肠道感染为例说明，见表。
抗生素相关性肠道菌群失调的各种类型
菌群失调程度
临床表现
病理变化
名称
一度：轻、可你性，停药后可恢复
轻度腹泻或便秘
肠粘膜轻度充血，无炎症
抗生素相关性腹泻
二度：长期、慢性、不能自动恢复
长期慢性腹泻、便秘或其它肠功能紊乱
结肠粘膜有不同程度、大小不等的炎症区
抗生素相关性肠炎
三度：极为严重，又称菌交替症。肠菌群全部消失而被某一种细菌如葡萄球菌、白色念球菌、主要被难辨梭菌代替
腹泻10～20次/天，粪便最多可达数升，有腹胀、腹痛、肠麻痹、严重脱水，全身症状明显，甚至休克
肠粘膜大片发炎、出血、溃疡、坏死、甚至肠穿孔而引起腹膜炎，表面有大片假膜覆盖
假膜性肠炎
肠道菌群失调以林可霉素类广谱β－内酰胺类等抗生素最易引发，主要是由难辨梭菌引起的肠道菌群失调，难辨梭菌产生A、B两种外毒素，以外毒素A有强大的毒性。林可霉素类抗生素引起的假膜性肠炎治疗：轻症单独停药一般可有效，中等至重症患者在停药并调节水电平衡后无效时，应给予甲硝唑口服250～500mg，一日一次。如复发时，可再用甲硝唑口服，用甲硝唑口服无效时，可改用万古霉素口服，每6小时125～500mg。
副作用
副作用（side effect）：一般是指在常用量范围下，发生的治疗目的以外的效应。副作用在治疗目的需要时可转化为医疗作用。抗菌药的副作用非常罕见，这是因为抗菌药一般只具备抗菌作用，不同于非抗菌药等同时具备几种药理作用的药物，所以可以转化的情况很罕见。可举的例子很少，如：红霉素在发挥抗菌作用的同时，容易发生胃肠道刺激副作用，但这种副作用在治疗胃轻瘫时可以具有胃肠动力药的作用。
抗菌素常见的B型不良反应
变态反应：药物变态反应可分为Ⅰ～Ⅳ型，现以青霉素引起的变态反应为例说明，见表。
青霉素引起的变态反应类型及特点
免疫类型
变态反应型
临床不良反应举例
参与免疫活性成分
体液免疫
Ⅰ
过敏性休克
lgE，肥大细胞，嗜酸粒细胞
速发型
Ⅱ
溶血性贫血
lgG，lgM，补体
细胞毒型
Ⅲ
血清病型反应
lgG或lgM，lgA，补体，中性粒细胞
免疫复合物型
细胞免疫
Ⅳ
接触性皮炎
淋巴细胞
迟发型
家族性异常反应：氯霉素可透发葡萄糖－6－磷酸脱氢酶（G－6－PD）缺乏的溶血性贫血。这是由于G－6－PD参与红细胞的无氧糖酵解过程，通过还原型谷胱甘肽而保持红细胞的稳定性，G－6－PD缺乏时，红细胞已处于不稳定状态，氯霉素可使还原性谷胱甘肽氧化，因此易于诱发溶血性贫血。具有类似不良反应的抗菌素还有磺胺药、呋喃类以及小檗碱等。