中财网胖布欧和小布欧:抑癌基因
来源：百度文库 编辑：中财网 时间：2024/04/27 18:29:01
抑癌基因图示抑癌基因也称为抗癌基因。正常细胞中存在基因，在被激活情况下它们具有抑制细胞增殖作用，但在一定情况下被抑制或丢失后可减弱甚至消除抑癌作用的基因。正常情况下它们对细胞的发育、生长和分化的调节起重要作用。
定义
早在1969年，哈里斯将癌细胞与同种正常成纤维细胞融合，所获杂种细胞的后代只要保留某些正常亲本染色体时就可表现为正常表型，但是随着染色体的丢失又
可重新出现恶变细胞。这一现象表明，正常染色体内可能存在某些抑制肿瘤发生的基因，它们的丢失、突变或失去功能，使激活的癌基因发挥作用而致癌。
癌基因
癌的生成涉及多种基因和基因以外的变化，单独一种基因的突变不足以致癌，多种基因变化的积累才能引直控制细胞生长和分化的机制紊乱，使细胞的增生失控而癌变。在这些基因的变化中最常发生的两类基因的异常变化是：癌基因（oncogenes）及抑癌基因（cancer suppressor genes，也称肿瘤抑制基因，tumor supp ressor genes，或抗癌基因，anti-oncogenes）的变化。
癌基因是指其编码的产物与细胞的肿瘤性转化有关的基因。它以显性的方式作用，对细胞生长起阳性作用，并促进细胞转化。许多癌基因由于单碱基突变，导致癌基因产物中单个氨基酸的替换，而丧失其调节的活性。第一个被鉴定的人类癌基因是ras基因。ras基因家族的三个密切相关成员：H-ras、K-ras和N-ras是在人类肿瘤中最常见的癌基因，它们在大约15％的人类恶生肿瘤中被检出，包括50％的结肠癌和25％的肺癌。
抑癌基因正常时起抑制细胞增殖和肿瘤发生的作用。许多肿瘤均发现抑癌基因的两个等位基因缺失或失活，失去细胞增生的阴性调节因素，从而对肿瘤细胞的转化和异常增生起作用。位于染色体13p14的Rb基因是第一个被发现和鉴定的抑癌基因，它是在研究少见的儿童视网膜母细胞瘤中发现的。
后来也在成人的某些常见肿瘤，如膀胱癌、乳腺癌及肺癌中发现它丧失或失活。有些抑癌基因的突变是导致人类肿瘤发生的最常见的分子改变。如第二个被鉴定的抑癌基因p53在大多数的人类癌症如白血病、淋巴瘤、肉瘤、脑瘤、乳腺癌、胃肠道癌及肺癌等癌症中常呈失活现象。p53的突变可见于高达50％以上的人癌中，它是人类恶生肿瘤中最常见的基因改变。
抑癌基因
新的抑癌基因正在不断涌现，如与乳腺癌发生有密切关系BRCA1和BRCA2，与胰腺癌有关的DPC4，与肾细胞癌有关的VHL等抑癌基因已被发现；还有与肝癌有关的M6P/IGF2r基因，位于染色体3p14.2上的FHIT基因等也是抑癌基因的候选者。
抑癌基因的产物是抑制细胞增殖，促进细胞分化，和抑制细胞迁移，因此起负调控作用，通常认为抑癌基因的突变是隐性的。
抑癌基因的产物主要包括（表16-2）：①转录调节因子，如Rb、p53；②负调控转录因子，如WT；③周期蛋白依赖性激酶抑制因子（CKI），如p15、p16、p21；④信号通路的抑制因子，如ras GTP酶活化蛋白（NF-1），磷脂酶（PTEN）；⑥DNA修复因子，如BRCA1、BRCA2。⑥与发育和干细胞增殖相关的信号途径组分，如：APC、Axin等。
抑癌基因失活的途径
①等位基因隐性作用，失活的抑癌基因之等位基因在细胞中起隐性作用，即一个拷贝失活，另一个拷贝仍以野生型存在，细胞呈正常表型。只有当另一个拷贝失活后才导致肿瘤发生，如Rb基因。②抑癌基因的显性负作用（dominant negative）：抑癌基因突变的拷贝在另一野生型拷贝存在并表达的情况下，仍可使细胞出现恶性表型和癌变，并使野生型拷贝功能失活。这种作用称为显性负作用或反显性作用。如近年来证实突变型p53和APC蛋白分别能与野生型蛋白结合而使其失活，进而转化细胞。③单倍体不足假说（Haplo-insufficiency）：某些抗癌基因的表达水平十分重要，如果一个拷贝失活，另一个拷贝就可能不足以维持正常的细胞功能，从而导致肿瘤发生。如DCC基因一个拷贝缺失就可能使细胞粘膜附功能明显降低，进而丧失细胞接触抑制，使细胞克隆扩展或呈恶性表型。