自身免疫性肝病和药物性肝损伤概述

　　2010年的美国肝病研究学会（AASLD）年会上的内容依然很丰富，从其论文汇编一书就可见一斑，其厚度远远超过以往，创下了AASLD的历史之最。今年的会议主要内容似乎集中在病毒性肝炎，尤其是乙型病毒性肝炎和丙型病毒性肝炎的诊断和治疗上，非感染性肝病的内容相对较少。　

　　笔者现就AASLD大会上听到、看到和从论文汇编上查到的有关自身免疫性肝病和药物性肝损伤的相关内容作一总结，与读者共享。　

　　原发性胆汁性肝硬化　

　　原发性胆汁性肝硬化（PBC）的主要治疗药物是熊去氧胆酸（UDCA），但其疗效有限。　

　　Obeticholic acid（OCA）是近年研制的一种新药，也被称为INT747或6-α乙基鹅去氧胆酸，是半合成的鹅去氧胆酸（CDCA）的衍生物，可激活 FXR（一种核受体），其激活FXR的作用远远高于CDCA，具有抗淤胆、抗纤维化的效果，对PBC有一定疗效。　

　　在本次会议上，有学者报告了一项有关OCA联合UDCA治疗PBC的国际多中心安慰剂对照平行组试验结果。该研究中，165例PBC患者被分为4组：安慰剂组、OCA 10、25 和50 mg组。患者还同时服用UDCA[16 mg/（kg?d）]。试验主要观察成纤维细胞生长因子19（FGF-19，受FXR的直接调节，参与胆汁酸合成的调节）、胆汁酸、碱性磷酸酶（ALP）、γ谷氨酰转移酶（GGT）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平。　

　　结果显示，OCA治疗12周后，患者FGF-19呈剂量依赖性升高，但对总胆汁酸无明显影响，也不影响UDCA在胆汁中的浓度。治疗后，ALP降低21%~24.7%，GGT降低48%~63%，ALT降低21%~35%。提示该药在PBC治疗中有良好的前景。　

　　自身免疫性肝病　

　　胰岛素抵抗 与自身免疫性肝病　

　　近年来代谢性因素与免疫疾病之间的关系是研究的热点之一，其中脂肪因子和胰岛素抵抗被认为与慢性炎症性疾病及自身免疫性疾病发病相关。　

　　在本次会议上，高桥（Takahashi）等研究了自身免疫性疾病患者的促炎脂肪因子[瘦素、肿瘤坏死因子（TNF）α、内脏脂肪素（Visfatin）及抵抗素等]和抗炎脂肪因子[脂联素、vaspin（人内脏脂肪特异性丝氨酸蛋白酶抑制剂）、chemerin（一种脂肪细胞因子）]，同时还研究了胰岛素抵抗指数、胰岛素分泌指数和胰岛素抵抗（IR）情况。　

　　该研究共纳入164例自身免疫性肝炎（AIH）患者、210例PBC患者和17例重叠综合征患者，20名健康者作为对照。　

　　结果显示，AIH患者的胰岛素抵抗指数和IR均显著高于PBC和重叠综合征患者，而各类患者的胰岛素分泌指数均无显著差异。激素治疗并不能显著改善AIH患者的胰岛素抵抗指数。　

　　AIH和PBC患者的chemerin水平均高于对照组。Visfatin有促炎因子的特点。在AIH患者中，visfatin与ALT及免疫球蛋白（Ig）G呈正相关；而在PBC患者中，与ALP和IgM正相关。　

　　研究者认为，IR主要与AIH相关，与PBC和重叠综合征无关。　

　　免疫调节 与自身免疫性肝炎　

　　在AIH的发病机制方面，利贝拉尔（Liberal）等研究了AIH患者的T细胞-免疫球蛋白-黏蛋白3区（Tim3）表达情况。Tim3可通过调节性T（T-reg）细胞表达的半乳凝素-9来诱导1型T辅助细胞（Th1）的凋亡。　

　　该研究显示，在AIH患者中，Tim3表达减少。Tim3表达阴性的细胞，其增殖能力更强，且对T-reg细胞的调控不敏感，因而更易使肝细胞受到免疫系统的攻击。　

　　因此，研究者认为，Tim3的下调可能参与了AIH的发病。　

　　药物性肝损伤　

　　基因变异与DILI　

　　关于药物性肝损伤（DILI）的发病机制，有研究发现一些特异体质性DILI的发生与肝细胞转运蛋白（ABCB）11[即胆盐输出泵（BSEP）]以及导致肝细胞毒性的化合物化学结构有关。　

　　ABCB11的主要作用是介导胆盐从肝细胞中分泌到小胆管，其表达的减少可导致一些化合物的活性代谢产物不能经胆汁分泌到细胞外。　

　　有研究者分析了ABCB11基因13外显子的变异情况（主要是ABCB11基因第1331 T>C的变异），并分析了219例经世界卫生组织的医学科学国际组织委员会（CIOMS）评分标准确定的DILI患者。　

　　结果显示，ABCB11的CC基因型与DILI的肝细胞损伤型的发生相关，CC等位基因携带者发生非类固醇类抗炎药（NSAID）药物性肝损伤的风险比对照组高2.9倍。　

　　对导致肝损伤的药物进行分析发现，至少49%药物的化学结构中含有至少1个芳香环（R-CC）。如果R-CC与CC基因同时存在，则发生肝细胞损伤型DILI的危险更高（相对危险可升高数倍）。　

　　因此，研究者认为，含有芳香环的化合物尤其是含类固醇骨架的药物，如果结合ABCB11的CC基因型，有助于预测DILI的发生。　

　　慢性DILI的定义　

　　关于慢性DILI的定义，目前普遍接受的是发生DILI时肝生化指标异常超过3个月。也有人提出，肝细胞损伤型的慢性DILI为停药后3个月仍有肝酶异常，淤胆型和混合型的慢性DILI为停药后6个月肝酶仍有异常。　

　　博拉斯（Borraz）等提出了不同的看法。他们分析了113例DILI患者的生存曲线，其中75例患者最终获得完全生化学缓解，38例患者在平均随访40个月后，肝损伤未缓解，提示1年可能是诊断慢性DILI的最好临界点。　

　　该研究还显示，淤胆/混合型、肝细胞损伤型、自身免疫型患者的慢性化百分比分别为14.8%、7.9%和4%。　

　　氟烷引起DILI的新机制　

　　氟烷是引起肝损伤的常见药物之一。有研究显示，氟烷引起肝损伤的机制是其代谢产物引起伴侣蛋白分子的共价修饰和断裂，这种断裂的蛋白分子在肝细胞内质网腔内折叠堆积，引起无折叠蛋白反应（UPR）和肝细胞的损伤。有效降解和清除折叠蛋白及机体的自体吞噬作用（大分子自发吞噬作用）有助于DILI的恢复。　

　　来氟米特也可能致DILI　

　　来氟米特是一种治疗类风湿关节炎的有效药物，但有研究显示其可能会引起严重的肝损伤。　

　　米什拉（Mishra）等从美国食品与药物管理局（FDA）的不良事件报告系统中找到49例与来氟米特相关的肝损伤病例，这些患者均接受了常规剂量的来氟米特治疗。在49例患者中，死亡12例，接受肝移植5例。但这17例患者同时也接受了其他可能有潜在肝毒性的药物治疗，另外，24%的患者有慢性肝病史。　

　　该研究提示，来氟米特可能会引起严重的肝损伤，同时使用有潜在肝损伤作用的药物或有慢性肝病是导致肝损伤加重的危险因素。临床医师在应用来氟米特时应多加小心。　

　　毒素相关性脂肪性肝炎的诊断　

　　一些高分子的多聚化合物如聚氯乙烯可能导致毒素相关性脂肪性肝炎（TASH），从事这类毒素接触性工作的工人是TASH的高危人群。有研究显示，80%经肝活检证实有TASH的工人，其ALT是正常的。　

　　亨利（Henry）等检测了发生TASH患者的细胞角蛋白18（CK18，即M65抗原）及其分解产物M30抗原。结果显示，从事与聚氯乙烯相关工作的工人在发生TASH后，总CK18（M65）明显升高（≥300 U/L），M65/M30比值≥3，但ALT和天冬氨酸氨基转移酶（AST）正常。　

　　研究者认为，检测CK18（M65）和M30对于TASH的诊断具有重要价值，有助于诊断这种职业性的中毒性肝损伤。