饱和水汽压:2010年自身免疫性肝病临床进展回顾

近年来，国内外学者对自身免疫性肝病的研究不断深入，在其发病机制、诊断、治疗等方面均取得了一定的进展。美国肝病学会（AASLD）于2010年发表了原发性硬化性胆管炎（PSC）、自身免疫性肝炎（AIH）的诊疗指南以及原发性胆汁性肝硬化（PBC）试验设计原则的会议文件。国际自身免疫性肝炎工作组（IAIHG）也发表了关于重叠综合征的立场文件。现对2010年自身免疫性肝病领域里的主要进展进行简要回顾。
　　一、自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH)
　　AIH多见于女性，是一种以不同程度的血清转氨酶升高、高丙种球蛋白血症和自身抗体阳性为主要临床特征的慢性肝脏疾病。其组织学特征为界面性炎及汇管区大量浆细胞浸润。2010年AASLD发表了关于AIH的诊疗指南，对于AIH的诊断、治疗指征、治疗方案、初始治疗终点及治疗中的策略、停药后复发等给予了具体的推荐意见。此外，关于药物诱导的自身免疫性肝炎、IgG4相关性自身免疫性肝炎也有报道。
　　1.药物诱导的AIH（Drug-induced autoimmune hepatitis，DIAIH)
　　较早的研究已经证实，药物诱导的自身免疫反应可以导致发生AIH，但是目前关于DIAIH的报道多为个案或小样本量的研究，DIAIH对免疫抑制剂的应答、长期预后尚不清楚。近期Bjornsson等对261例AIH患者进行回顾性研究，其中24例（9.2%）为DIAIH。呋喃妥英（N=11）和米诺环素（N=11）是导致DIAIH的最主要药物。DIAIH与其他AIH患者相比ANA及SMA阳性率、组织学表现无差异。尽管两组患者对激素的应答相似，但是DIAIH组14例患者成功停用激素，复发率为0%，而其他AIH患者停药后的复发率高达65%（P <0.0001）。此外，DIAIH组患者在随访过程中均未发展至肝硬化。因此作者认为，尽管DIAIH与其他AIH相比临床和组织学特点相似，但DIAIH可能无需长期免疫抑制剂治疗。
　　2. IgG4相关性AIH(IgG4-associated autoimmune hepatitis)
　　2007年Umemura 等报告了1例IgG4相关性AIH。近期日本学者报道更多关于IgG4相关性AIH的研究。Chung等对26例AIH、10例PBC、3例PSC、20例HCV的组织学切片行免疫学染色检测IgG4，结果AIH患者中9例IgG4阳性浆细胞≥ 5/高倍镜视野，而PBC、PSC、HCV中无阳性。IgG4阳性的患者在激素治疗早期（4周）ALT下降程度高于阴性组，维持阶段（48周、72周、96周）ALT无反弹。此外，阳性组未观察到复发，而阴性组6例复发。因此作者认为，AIH也许可以分为IgG4相关性AIH和IgG4无关性AIH，其中IgG4相关性AIH对激素应答较好。Umemura等对60例AIH患者进行回顾性分析，结果发现2例患者（3.3%）血清IgG4≥ 135 mg/dL、IgG4阳性浆细胞≥ 10/高倍镜视野，其中1例患者随访5年后发展为Ig4相关性PSC。尽管目前的研究发现部分AIH患者可见IgG4阳性浆细胞，但IgG4相关性AIH是否为独立的疾病或者AIH的变异形式，其发病机制、诊断标准等尚不确定，仍需进一步研究。
　　二、原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis， PBC）
　　PBC是以肝内小胆管进行性、非化脓性炎症为特征的慢性胆汁淤积性疾病，可发展至肝纤维化及肝硬化。近期的多项研究表明，对UDCA生物化学应答较好的PBC患者的生存率与健康对照组相似，而对UDCA治疗无应答的患者生存率明显低于健康对照组。因此多项研究探索应答欠佳患者的治疗。
　　1.对UDCA生物化学应答欠佳的治疗
　　甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）： Kaplan等对91例应答欠佳的患者，给予秋水仙碱治疗6个月，如果ALP无改善，加用MTX（0.25 mg/kg每周１次）。结果显示从加用MTX到最后一次随访，ALP、AST、病理学纤维化和炎症指数改善差异均有统计学意义。
　　布地奈德（Budesonide）：近期的一项研究，评估布地奈德联合（6mg/d）MMF（1.5 g/d）及UDCA（13?15 mg/kg·d）治疗应答欠佳的PBC，结果15例患者中7例生物化学指标降至正常，6例部分应答，治疗3年后组织学炎症活动度及纤维化程度较治疗前显著改善。
　　非诺贝特（Fenofibrate）：较早的日本学者的研究表明，非诺贝特可以改善生物化学应答欠佳的PBC患者的生物化学指标。近期美国及欧洲也先后报道了非诺贝特在生物化学应答欠佳PBC中的应用。Levy 等对20例患者进行队列研究，经过非诺贝特160 mg/d联合UDCA治疗48周后，ALP、AST、IgM显著下降，而胆红素和白蛋白治疗前后差异无统计学意义。Liberopoulos等将10例对UDCA应答欠佳的PBC患者随机分为两组，其中4例继续使用UDCA，另外6例给予非诺贝特（200 mg/d）联合UDCA（600 mg/d）治疗8周。联合治疗组ALP、GGT、ALT较基线下降，差异有统计学意义，而单用UDCA组生物化学指标治疗前后无改善。
　　对UDCA生物化学应答欠佳的患者，目前尚无统一的治疗方案。2009年EASL指南建议可给予无肝硬化(组织学分期1~3期)者UDCA联合布地奈德(6~9 mg/d) 治疗(III/C2)。目前仍需对免疫抑制剂联合UDCA治疗方案，以及其他治疗方案进一步进行设计合理的临床研究，以积累更多的循证医学依据。
　　2.PBC临床试验设计
　　PBC与病毒性肝炎相比患者数量少，难以进行大样本量的研究。此外疾病进展缓慢，限制了评估药物对生存率、肝移植率的有效性。另外还有一些因素增加了试验设计的复杂性，包括疾病的严重程度、对UDCA的生物化学应答等。因此AASLD组织专家研讨PBC临床试验的设计和终点，并对试验的各个环节给予了具体的推荐意见，包括：试验入选标准、试验持续时间、如何根据临床、生物化学、组织学特点及门脉高压进行疾病分层、UDCA在治疗PBC新药研究中的应用、主要研究终点、次要研究终点、组织学研究终点、症状研究终点等，从而为PBC的临床试验开展制定了可行的标准。
　　三、重叠综合征（Overlap Syndromes）
　　目前关于AIH-PBC、AIH-PSC的诊断与治疗标准尚无统一的标准，2010年国际自身免疫性肝炎工作组发表了关于重叠综合征的立场文件。该文件认为重叠综合征不是独立的疾病，自身免疫性肝病应分为AIH、PBC、和PSC/小胆管PSC。不推荐IAIHG评分系统诊断重叠综合征。对具有AIH特征的PBC或PSC可考虑免疫抑制剂治疗。此外，对于合并AIH特征的PBC、PSC的诊断与治疗提出了流程图。
　　四、原发性硬化性胆管炎（Primary Sclerosing Cholangitis，PSC）
　　PSC是慢性胆汁淤积性疾病，其特征为肝内外胆管炎症和纤维化，进而导致多灶性胆管狭窄。大多数患者最终发展为肝硬化、门静脉高压和肝功能失代偿。2010年AASLD发表了PSC的诊治指南，对于诊断、治疗、疾病的监测、妊娠PSC、儿童PSC等方面根据现有的循证学依据给予了相应的推荐意见。
　　1.关于诊断
　　有碱性磷酸酶(ALP)和γ谷氨酰转肽酶(GGT)升高等胆汁淤积生物化学特征的患者，如果胆管造影［磁共振胆管造影（MRC）、内镜逆行胆管造影（ERC）、经皮肝穿刺胆管造影］显示典型的多灶性狭窄和节段性扩张的胆管改变，并除外继发性硬化性胆管炎，即可以诊断PSC。
　　尽管ERCP是诊断PSC的金标准，但作为有创性的操作，会导致胰腺炎、细菌性胆管炎、穿孔、出血等并发症。而影像学检查MRCP具有较好的准确性和安全性成为诊断的首选。近期的荟萃分析表明，MRCP诊断PSC的敏感性和特异性分别为0.86和0.94，具有较高的特异性和敏感性，大多数怀疑PSC的患者通过MRCP即可诊断，从而避免了ERCP的并发症。因此，2009年EASL关于胆汁淤积性肝病的指南及2010年AASLD的指南均推荐：对于怀疑PSC的患者首先行MRCP，不能确诊时可考虑ERCP。
　　2.关于治疗
　　目前尚无治疗PSC的有效药物。治疗的主要目标为PSC的相关并发症，包括：脂溶性维生素缺乏、骨质疏松、大胆管狭窄、胆管癌。肝移植是终末期PSC唯一有效的治疗手段。
　　既往治疗PSC的主要药物为熊去氧胆(UDCA），但是最近的荟萃分析表明UDCA对于PSC的病死率及肝移植无改善。此外，大剂量UDCA（28~0mg/kg·d）严重不良事件增多。近期Sinakos等检测了56例PSC患者基线和经大剂量UDCA治疗后的血清中胆汁酸成分，结果发现UDCA组治疗后的UDCA、总胆汁酸、石胆酸（LCA）显著升高。提示大剂量UDCA导致不良事件的增多，可能是由于结肠内的细菌作用于未被吸收的UDCA，从而产生导致肝毒性的胆汁酸，如石胆酸(LCA)增多。
　　对于UDCA是否适用于PSC患者，AASLD的推荐意见为：成年PSC患者，不推荐使用UDCA作为药物治疗；EASL的建议为：由于数据有限，目前无法对UDCA用于PSC给予具体推荐意见。