干湿球温度计对照表:IgG4相关性胆管炎诊断和治疗进展

一、概述
　　1995年，日本学者报道了一种以血清IgG4水平升高和IgG4阳性淋巴-浆细胞的组织浸润为特征的纤维炎症性疾病，即自身免疫学胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)。现已认识到AIP是一世界性的疾病。其特征性表现包括胰腺肿大或肿块（可能类似于恶性肿瘤）、血清IgG4水平升高、组织淋巴-浆细胞浸润和激素治疗有效。但该名称实际上并不充分，因为病变并不仅局限于胰腺，超过45%的患者存在胰腺外表现。其中最常见的是胆道病变，可见肝内和肝外胆道狭窄，并引起梗阻性黄疸，活检标本可见胆管壁大量IgG4阳性浆细胞浸润，将这种胆管病变命名为AIP相关性硬化性胆管炎。2007年Bjornsso等建议使用IgG4相关性胆管炎（immunoglobulin G4 associated cholangitis，IAC）这一名称。IAC的生化和胆道造影表现与原发性硬化性胆管炎（primary sclerosis cholangitis，PSC）相似，常累及肝外胆管。血清IgG4水平升高、胆管与肝组织中大量IgG4阳性浆细胞浸润是其特征性表现，激素治疗对IAC有效。IAC常伴有AIP，但也有一部分IAC患者并没有AIP存在的证据。之后， Kamisawa等报道组织中丰富的IgG4阳性细胞的浸润不仅仅见于胰腺和胆管，也见于其它受累器官。基于这一观点，他们提出了IgG4相关全身性疾病（IgG4-related systemic disease， ISD）来描述这一状态。ISD是以血清IgG4水平升高和多部位IgG4丰富的淋巴-浆细胞浸润为特征的一种综合症。尽管与ISD有关的纤维化可损伤甚至破坏受累器官，但该炎症过程对激素治疗敏感。在ISD，有报道胰腺是最常受累的器官，但也有主要以唾液腺受累的报道。现在越来越清楚该疾病可累及多个器官，包括胆道树、唾液腺、腹膜后、淋巴结和肾脏。而IAC即特指ISD的胆道表现。
　　二、发病机制
　　一些证据支持免疫机制在AIP/IAC发病中的重要性。人类白细胞抗原（HLA）基因的连锁研究显示AIP/IAC与DRB1*0405-DQB1*0401等位基因明显相关。此外，DQB1序列57位点的天冬氨酸替换为其它氨基酸残基显示与AIP/IAC的复发有关。在非HLA基因中，Fc-受体样基因3和细胞毒性T淋巴细胞抗原4中基因多态性的特定类型显示与AIP/IAC明显相关，与在系统性红斑狼疮或自身免疫性甲状腺炎中所观察到的相似。这些发现提示AIP/IAC患者具有易于发生自身免疫性疾病的特定基因背景。
　　AIP/IAC患者显示为胰腺/胆管丰富的IgG4阳性细胞的浸润。据报道AIP/IAC患者血清IgG4可与胰腺、胆道系统和唾液腺的导管上皮细胞反应。有报道AIP/IAC患者血清中可见针对特定分子-如碳酸酐酶II和IV、乳铁蛋白和胰腺的分泌型胰蛋白酶抑制剂（secretory trypsin inhibitor）的循环自身抗体。但是，被血清IgG4识别的靶抗原还未确定，而且IgG4在AIP/IAC发病中的确切作用仍不清楚。
　　初步资料表明，IAC的免疫发病机理明显有别于其他免疫介导的淤胆性肝脏疾病，如PSC和原发性胆汁性肝硬化（PBC）。PSC和PBC等自身免疫性疾病表现为Th1占主导地位的免疫反应，而IAC患者中Th2和可调节性T细胞免疫反应增加。IAC的这种模式也见于过敏性疾病如支气管哮喘和过敏性皮炎中。结合这些发现，似乎AIP的基础免疫机制由过敏反应而不是自身免疫反应引起。
　　三、临床特征
　　1．临床表现
　　由于对IAC的认知尚不充分，且缺乏大样本人群的流行病学调查，IAC的发病率目前尚不清楚。IAC主要见于老年人，大部分50岁以后发病，确诊的平均年龄为60岁左右，且主要为男性。
　　IAC患者大部分因为梗阻性黄疸而就诊。大部分患者没有严重的腹痛，主要为腹部不适。还可有体重减轻、脂肪泻、新发糖尿病等表现。其他器官受累时则有相应表现，如唾液腺肿大等。
　　2.血液检测
　　IAC患者的血清生化检测提示阻塞性黄疸的异常发现，血清碱性磷酸酶和胆红素明显升高。血清IgG4水平也明显上升。部分IAC患者最初IgG4水平未升高但在随访期间出现高水平IgG4，因此对疑似IAC的患者应多次检测血清IgG4。
　　IAC患者中肿瘤标志物CA199的水平也可升高，但一般不超过100 IU/ml。多数患者CEA水平正常或仅轻度升高。
　　在自身免疫性抗体的检测中，大约一半以上的患者能检测到抗核抗体，部分患者类风湿因子阳性。而疾病的标志性抗体如干燥综合症的抗SS-A/SS-B抗体和PBC的抗线粒体抗体则几乎见不到，提示这些特异性抗体在鉴别诊断中具有重要的价值。
　　3.影像学表现
　　IAC的胆管狭窄可发生于远端胆总管，即总胆管胰腺内段，也可发生于近端肝外胆管或肝内胆管。最近一项研究对53例IAC患者行胆道造影检查，结果显示总胆管胰腺内段狭窄占51%，近端肝外胆管狭窄占9%，肝内胆管狭窄占8%，32%的患者存在多部位狭窄。胆道造影表现与PSC极为相似，胆管狭窄对IAC的诊断特异性较低，需结合其它临床表现，如激素治疗后狭窄明显改观，可提高诊断的特异性。伴AIP的患者具有典型的弥漫性腊肠样胰腺水肿伴胰管不规则狭窄的影像学表现。
　　4.病理
　　组织学上，IAC患者可见胆管壁的IgG4阳性浆细胞的大量浸润和严重纤维化。IgG4免疫染色显示IgG4阳性细胞>10个/高倍视野（hpf）。IAC患者的胆管壁中，可见产生IL-4的CD4+细胞（Th2细胞）占优势。胆管周围炎症反应明显，但胆管上皮一般不受损。虽然胆管内及胆管周围淋巴细胞和浆细胞占明显优势，但嗜酸性粒细胞也可能较多，偶可占优势。轮辐状纤维化（storiform fibrosis）和闭塞性静脉炎在IAC中常见，其相应动脉不受影响。
　　5.其它脏器受累
　　胰腺是最常见的受累器官，IAC伴AIP的发生率高达92%。其它受累脏器包括唾液腺、腹膜后、淋巴结和肾脏，受累器官的组织学表现相似即淋巴-浆细胞性炎症反应、纤维化（回旋状或轮辐状排列）和闭塞性静脉炎，病变可呈弥漫性或局限性。
　　四、诊断
　　由于IAC对激素治疗敏感，因此早期诊断显得尤为重要。但由于IAC是近些年才逐渐认识的疾病，对IAC的认识不足常常延误了对该病的诊断与治疗，多数患者行外科手术后才得以确诊。临床上如果遇到无法解释的胆道狭窄和胰腺疾病时，需考虑IAC，并进一步寻找IAC的证据，包括测定血清IgG4水平、了解有无其它器官受累的依据等。
　　对IAC的识别需要熟悉该病的各种表现，这在某些患者中有时较难作出诊断。如果有专门的放射学家和病理学家的协助，对诊断该病会有很大帮助。IAC在组织学、影像学、血清学、其它器官累及和对激素治疗的反应方面的特征见表1，这与AIP的美国Mayo医院HISORt 标准相似。如果胰腺或胆道的切除标本或胰腺活检标本具有典型的组织学表现，可确定IAC的诊断。在那些具有典型的IAC放射学和血清学特征的胆道狭窄患者，也可作出IAC的诊断。对不符合上述标准而高度怀疑IAC的患者中，如果已经尽力排除了恶性肿瘤，而且胆道狭窄对激素治疗有效，也可证实IAC的诊断。尽管尚未经IAC患者的独立队列交叉研究验证，但仍暂时推荐将上述标准作为IAC的诊断指南。
　　需要注意的是，尽管血清IgG4升高是IAC的特征，但单独血清IgG4水平升高不能作出IAC的诊断。目前IgG4水平诊断IAC的敏感性和特异性尚不清楚。总IgG水平(≥1800 mg/dL)和IgG4(≥135 mg/dL)水平增加显示具有相对高的敏感性。但最近有报道一些胰腺癌或PSC患者血清IgG4水平也升高，伴有IgG4阳性细胞在胰腺和肝脏的显著浸润。在一些过敏性疾病如寻常型天疱疮和过敏性皮炎等疾病中血清IgG4亦升高。因此，尽管血清IgG4是诊断IAC的敏感标志，但不是诊断IAC的金标准。
　　其它器官的累及是诊断IAC的重要线索。如果胆道狭窄患者存在无法解释的胰腺疾病，需提高对IAC的怀疑。但是也有些IAC患者并没有明显的胰腺疾病的临床或影像学证据，因此，不存在胰腺疾病不能排除IAC的诊断。还应该注意有没有其它器官的累及如唾液腺、腹膜后、淋巴结或肾脏。
　　虽然IAC患者对激素治疗敏感，但对怀疑IAC的患者使用激素诊断性治疗是危险的，应在激素治疗之前尽量排除恶性肿瘤的可能。在许多患者中，能够得到超声内镜指导下的胰腺活检标本有助于在开始激素治疗之前证实IAC的诊断。而对胆汁细胞学标本使用IgG4免疫染色存在问题，因为组织中IgG4阳性细胞的浓度无法从这些标本中得到确定。
　　五、鉴别诊断
　　鉴别诊断随胆道狭窄的部位和特征的不同而不同，包括PSC、胆管癌和胰腺癌等。
　　1.与PSC的鉴别
　　PSC是以斑片状炎症、纤维化和肝内和/或肝外胆道的狭窄为特征的胆汁淤积性疾病。PSC的诊断基于特征性的胆管造影表现，结合临床、生化和组织学特征。其生化学和胆道造影表现与IAC非常接近，但两者也存在一定区别。与PSC相比，IAC更多见于老年人（平均年龄，62 vs 40岁），更容易出现黄疸，即使是单独的肝内疾病也是如此。大部分IAC患者伴有AIP，有胰腺受累的相应表现，而PSC一般不伴有胰腺病变。PSC与炎症性肠病（IBD）关系密切，IBD见于70%?80%的PSC患者，但IAC患者中IBD发生率仅有6%。胆管癌是PSC的并发症之一，约10%?30%的患者可进展为胆管癌。但目前尚无IAC患者发生胆管癌的报道。与PSC不同的是，IAC患者对激素治疗敏感，预后相对较好。而PSC对激素和其它免疫抑制剂均治疗无效，肝移植是唯一可使患者长期存活的方法。
　　在实验室检查方面，抗中性粒细胞胞浆抗体是PSC的相对特异性抗体，见于大部分PSC患者，但在IAC患者中罕见。有报道节段性狭窄、胆总管低位狭窄在IAC中比PSC更常见，相反，带状狭窄、串珠样改变提示PSC而不是IAC，单纯依靠胆管造影难以鉴别。组织活检显示PSC患者也有门管区胆管和肝外胆管的IgG4阳性细胞浸润，但浸润的程度明显低于IAC患者，IgG4阳性细胞<10个/hpf；IAC患者静脉壁炎症反应明显，但PSC或胆管癌无静脉壁炎症反应；中性粒细胞浸润常见于PSC，但并不是IAC的特征；与PSC相比，IAC的门管区、小叶内和腺泡3区的炎症浸润更显著，炎症浸润由淋巴细胞、浆细胞和嗜酸细胞组成；部分IAC患者活检标本可见以门脉为基础的纤维化-炎症结节，这种结节位于门脉区，包含淋巴细胞、浆细胞、嗜酸细胞和成纤维细胞，但在PSC中没有这种结节。
　　虽然PSC和IAC存在上述诸多不同，但在临床实践中，对于单独个体来说往往鉴别困难。而且目前对于两者的确切关系还存在争议。约9%?36%的PSC患者血清IgG4水平也升高，因此有人推测这部分患者实际上可能是IAC而非PSC。此外，有人发现儿童PSC患者往往激素治疗有效，认为这可能是由于疾病早期胆管壁以炎症反应为主而纤维化轻微的关系，相反，那些对激素治疗无效的IAC患者则可能是由于疾病进展，胆管壁炎症轻微而纤维化严重的关系。因此有人推测IAC和PSC本质上属于同一疾病谱，IAC是PSC的早期表现或特殊类型。二者的确切关系仍有待进一步的研究证实。
　　2.与胆管癌和胰腺癌的鉴别
　　IAC患者血清IgG4水平升高，但在恶性肿瘤中则罕见升高。IAC患者胰腺切除标本的IgG4免疫染色显示IgG4阳性细胞>10个/hpf，胰腺癌患者也可由IgG4阳性细胞浸润，但一般<10个/hpf。也可使用血清CA199水平协助鉴别，因为IAC患者血清CA199水平不大会超过100 IU/ml，而胆管癌和胰腺癌患者则可明显升高。
　　六、治疗
　　免疫抑制剂可明显改善IAC的炎性活动度，本病的初始治疗选择皮质类固醇。伴或不伴AIP的IAC显示对类固醇治疗的反应良好。目前对IAC激素治疗的剂量和疗程尚未达成共识。大部分研究参照AIP的治疗方案，即开始使用强的松30?40 mg (0.6 mg/kg)，每日口服，维持2?4周后，每周减量5mg，逐渐减量至维持剂量(5.0?7.5 mg/d)，疗程2?3个月。
　　大部分IAC患者对激素治疗反应良好，黄疸消退和肝功能改善的同时可见胆道狭窄消失或减轻，长期观察无疾病复发，对这些患者而言，3个月疗程的激素治疗是足够的。但也有一部分患者激素治疗后胆管狭窄持续存在，或激素虽然有效，但在激素撤退后或在撤退过程中出现疾病复发。因此，在IAC患者，在类固醇治疗的过程中及撤退后，需要监测血清IgG4水平、生物化学、影像学及临床表现，仔细观察激素治疗的效果及疾病的复发。对于激素治疗无效者，可考虑加用免疫调节药物如硫唑嘌呤。对于复发者可再次使用激素治疗，部分患者仍旧有效，但由于长期使用激素明显的副作用，尤其是老年患者，因此加用免疫调节药物如硫唑嘌呤以减小激素剂量或改用硫唑嘌呤防止复发并维持缓解可能是更好的选择。除了硫唑嘌呤（2?2.5 mg/kg），霉酚酸酯（750 mg，每日2次）和环磷酰胺亦有效。由于IAC患者在开始治疗的2?3年内均可能复发，因此有学者建议至少治疗3年。而日本采用无限期的维持治疗(强的松，10 mg/d)以防止复发。
　　对免疫抑制治疗应答不理想的患者，可考虑内镜逆行胰胆管造影术(ERCP)下放置胆管支架以解除胆管梗阻。
　　虽然近些年对IAC认识逐渐增多，但在发病机制、诊断及治疗等方面，还有许多问题有待进一步阐明。