心若向暖安之若素图片:药物诱导的自身免疫性肝炎

自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis， AIH）概念最早由Mackay于1956年以狼疮样肝炎（Lu poid hepatitis）提出，当时免疫学尚处于开创期。其发病机制至今尚未完全明确，已知宿主的遗传背景、药物诱导、病毒感染和环境因素作用等均可能是发病的诱因。
　　药物代谢产物与肝细胞的某种成分可形成加合物，产生新的抗原或代谢产物，由于分子相似（moiecular mimicry），可致免疫耐受打破，但尚有很多问题未最终阐明。近年药物暴露后引起肝损伤伴免疫异常与AIH的鉴别问题以及肝细胞作为靶细胞的自身免疫应答和药物的关系越来越引起人们的重视。已报道多种药物可引起药物诱导性自身免疫性肝炎（drug-induced autoimmune hepatitis，DIAIH），但目前尚缺乏这类患者与AIH进行对比的资料。AIH患者中存在相当比例的药物诱导性AIH，目前似乎主要由呋喃妥因或米诺环素引起。AIH和DIAIH患者的临床及组织学特征相似，但DIAIH患者可能不需要长期的免疫抑制治疗
　　一、慢性药物性肝病分类及其与AIH关系
　　药物诱导的急性损害可表现为AIH，长期服药可隐匿进展为慢性肝炎。推测某些急性药物诱导损伤能激活自身免疫状态，但是肝损伤与自身免疫血清因子的相关性并不十分一致。慢性药物性肝炎分类充分考虑其与AIH的相似性特点分为四型。
　　（一）I型
　　此型为经典的药物诱导的慢性肝炎，类似Ⅰ型自身免疫性肝炎（AIH-Ⅰ），发病率相当低。在多种生物化学、血清和组织学特征上与AIH相似，此病亦称为药物诱导的自身免疫性肝炎Ⅰ型。其发病机制可能是活性代谢物靶向与DNA、肌动蛋白结合引起，而不是与CYP亚型结合。高球蛋白血症是该型重要的生物化学标志。氨基转移酶升高通常比正常上限高5?20倍，甚至可达50倍。早期LE因子和抗核抗体(ANA)可阳性，有些药物反应最早以LE因子阳性为特征，目前倾向于高滴度ANA相关联，伴抗肌动蛋白或其他平滑肌抗体阳性。
　　（二）Ⅱ型
　　肼屈嗪和替尼酸可引起急性或慢性肝炎，伴不同于I型的自身免疫血清标志物，这些抗体主要直接针对CYP亚型。血清学异常类似AIH-Ⅱ，亦称为药物诱导的自身免疫性肝炎Ⅱ型（DIAIH-Ⅱ）。AIH-Ⅱ的靶抗原是抗肝肾微粒体抗体（LKM）1（CYP2D6）。产生针对肝微粒体蛋白的LKM1、CYP2C9（也称LKM2）抗体和CYP1A2抗体，这些CYP亚型分别参与 了这些药物的代谢，推测在药物生物转化过程中药物的中间代谢物对酶蛋白作用使其成为一种新抗原。本型少见高γ-球蛋白血症。本型尚可由氟烷和异烟肼引起，急性肝炎比慢性肝炎多，还伴有抗细胞器抗体。
　　（三）Ⅲ型
　　该型在组织学上为慢性坏死性炎症，但不伴任何自身免疫血清学标志，属不典型慢性肝炎。部分服用药物的患者有自身免疫的血清学特征，可考虑为同一临床分类。
　　（四）Ⅳ型
　　该类慢性药物性肝炎更多可能是慢性中毒的结果，主要导致慢性肝实质细胞炎症，代表药物有对乙酰氨基酚、阿司匹林和硝苯呋海因等。
　　从上可知，不是所有慢性药物性肝炎均有AIH证据，血清标志阴性的患者可能有不同的损伤机制。一些药物可产生非肝靶向的自身抗体，如抗甲状腺和红细胞抗体，提示需要更好的诊断思路和方法来获取AIH方面的证据。应注意的是，对于ANA或抗肌动蛋白抗体阳性的患者，诊断药物引起的AIH必须与AIH、系统性红斑狼疮本身或伴有病毒、药物性肝炎和慢性肝炎有AIH表现者相鉴别，系统性红斑狼疮很少有相关肝病发生。对有慢性肝炎表现和血清抗微粒体抗体阳性者，应当与AIH-Ⅱ、LKM2或抗LKM1阳性慢性丙型肝炎相鉴别。
　　二、药物暴露后的AIH
　　服药物后出现疑似AIH的情况，须鉴别药物性肝病（DILI）伴随的药物诱导自身免疫现象还是临床确诊的AIH。通常，停药后DILI伴随的自身免疫现象随之改善。如停药后肝损伤持续，出现自身抗体和γ球蛋白升高的AIH特征，可认为是DILI作为AIH发病的诱因或触发因素。不过临床上一旦应用了糖皮质激素则很难加以鉴别。
　　通常，药物诱导性免疫介导的肝损伤是一种针对肝内蛋白的不良免疫应答，可引起AIH综合征。某些药物经肝脏代谢产生的中间代谢产物可与细胞色素P450等肝细胞内的蛋白质结合，从而形成“新抗原”被宿主的免疫系统识别。双肼屈嗪（dihydrala zine）和替尼酸（tienilic acid）诱导AIH的潜在机制已得到阐明，但这些药物目前已不在临床应用。临床仍广泛应用的呋喃妥因（nitrofurantoin，广泛应用于抗尿路感染）和米诺环素（minocycline，常用于治疗座疮）可引起的DIAIH已有明确报告。米诺环素诱导的肝炎与出现ANA和SMA以及γ-球蛋白水平的升高有关，其组织学特征与AIH一致。
　　(一)发病机制
　　AIH发病机制并不明确。DILI诱发的AIH通常可有一个特定的药物应用史，随后可检测一些特定的指标。细胞色素P450（CYP）代谢药物产生的中间体可与作为细胞内蛋白CYP本身结合，或为不稳定复合体（加合物），这种复合体可对肝细胞有直接毒性，也可作为新抗原由树突状细胞或库贝弗细胞提呈，诱发T细胞介导的免疫反应。
　　（二）伴自身免疫现象的DILI
　　有报道服用替尼酸（Tienilic acid）、双肼苯哒嗪、氟烷和米诺环素等均可能出现伴自身免疫现象的DILI。降压药替尼酸在用药14-240天可出现非剂量依赖性的肝损伤，抗LAM-2抗体阳性和组织学表现为急性或慢性炎症。LAM-2相对应的靶抗原为CYP2C9，2型AIH的靶抗原为CYP2D6。
　　药物诱导的自身免疫现象不仅可表现为DILI，如普鲁卡因酰胺和肼苯哒嗪诱发狼疮概率就较高。诱导伴自身免疫现象的DILI的药物如表1。其中米诺环素、甲基多巴、丙基硫嘧啶均有报导。特别是米诺环素，在一组有24例诱发AIH（伴自身免疫表现的DILI）和60例药物诱发的狼疮的样本中，12例二者合并存在。相比而言，年轻女性较多见（9例平均年龄22岁），所有患者ANA阳性，ALT在106-916 U/L，停药后均得到改善。
　　药物诱导狼疮的病因与DILI共同，相关半抗原以及直接免疫细胞毒性耐受打破可由药物淋巴细胞激活试验证实。特别是丙基硫氧嘧啶和肼苯哒嗪，由于药物抑制T细胞DNA甲基化，提高抗原提呈细胞信号传递淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1)、促进B细胞抗体产生和增殖的CD70分子表达增强。因此，伴自身免疫现象的DILI有必要从遗传表型的角度等讨论。表1所列的药物也包括了目前日常诊疗中经常应用的药物，在疑及慢性肝炎的场合，仔细询问用药史是非常重要的。有报告显示非故意呋喃妥因再刺激可诱导慢性肝损害和在初始肝炎样疾病发作后17年出现严重肝损害，这就强调了在评估肝功能试验异常及影像改变时仔细采集病史的重要性。
　　（三）DILI诱发AIH
　　伴免疫异常的DILI比较罕见，但明确由DILI诱发的AIH并不少见。Graziadei等报道6例应用卞林酰胺引起AIH发病的报告，这些患者在用药后出现肝损伤，停药后肝生物化学表现改善后再度出现肝损，并出现新的自身抗体和γ-球蛋的升高，从而确认为AIH，其中4例中3例DR4阳性。卞林酰胺制剂可引起全身红斑狼疮，皮肌炎和多发性肌炎等，令人关注的是该药对免疫系统的作用之一是可诱导凋亡，并可作用于T细胞特异结合位点致Hh2变异。
　　有报道1例降血脂药匹代他丁（Pitavastatin）用药3个月后生化表现为AST 305 U/L，ALT 245 U/L，ALP 523 U/L，GGT 402 U/L，嗜酸性细胞13%，所有肝炎病毒标记均为阴性，自身抗体阴性，为首次DILI，停药后肝损伤改善，但1月后肝生物化学再度异常，5个月后ANA 1∶80，IgG 2326 mg/dl，肝活检表现为界面炎症，AIH评分19分，确诊为AIH，应用糖皮质激素治疗后肝损改善。
　　最近，Bjornsson报道了Mayo Clinic的诊断医学索引中检索1997-2007年间有关AIH的诊断及其与DIAIH的关系。所有在初步诊断、鉴别诊断、AIH家族史或因AIH而进行肝移植等医疗记录中提及AIH的患者均被回顾调查。共初筛出1536例患者，只有基线临床和生物化学指标能够满足新的简化诊断标准（2008），且排除原发性胆汁性肝硬化（PBC）、原发性硬化性胆管炎（PSC）及临床疑诊重叠综合征（AIH/PBC或AIH/PSC）的患者入组分析统计。共甄别出261例具有良好特征性的AIH病例。9.2%（24/261）的患者被怀疑由药物引起AIH，包括米诺环素（11）、呋喃妥因（11）、头孢氨苄（1）和Prometrium（口服孕酮制剂，1）。这些患者在被诊断为AIH时正服用上述药物，因此临床怀疑为药物引起的AIH。在怀疑药物引起的AIH后，这些患者均未继续服用相关药物，也未进行再刺激。24例DIAIH患者中仅有14例（58%）进行过中止免疫抑制治疗的试验。中止免疫抑制治疗试验的成功率在DIAIH患者为（100%），显著高于其他AIH患者（35%）（P＜0.0001），且DIAIH患者在中止免疫抑制治疗后随访36（12?58）个月无一例复发。总体上，疾病发作期间DIAIH组的肝脏生化指标更高，黄疸更常见，但与其余AIH组相比并无显著性差异。随访至少6个月的患者，23例DIAIH患者中有22例（96%）出现生化学消退，177例其他AIH患者中有159例（90%）出现生化学消退。随访期间未发现任何一例DIAIH患者出现肝硬化，随访期末所有的患者均存活；而257例其他AIH患者中有18例（7%）发生临床肝硬化（P＝NS），其中5例为失代偿期肝硬化伴轻度腹水，13例患者有非出血性食管静脉曲张。本研究提示，在连续入组的具有良好特征性的AIH患者中，DIAIH占有相当比例，约占所有AIH的9%。本组90%以上的DIAIH病例是由呋喃妥因和米诺环素两种药物引起。总体上，DIAIH的组织学特点与其他AIH相似。呋喃妥因诱导性AIH患者常有肝叶或全肝萎缩等严重肝脏影像异常，提示存在坏死后性疤痕形成，但米诺环素诱导性AIH病例很少出现肝脏影像异常。该研究提示，在连续入组的具有良好特征性的AIH患者中，DIAIH占有相当比例，约占所有AIH的9%。本组90%以上的DIAIH病例是由呋喃妥因和米诺环素两种药物引起。总体上，DIAIH的组织学特点与其他AIH相似。呋喃妥因诱导性AIH患者常有肝叶或全肝萎缩等严重肝脏影像异常，提示存在坏死后性疤痕形成，但米诺环素诱导性AIH病例很少出现肝脏影像异常。新近美国一项前瞻性研究显示，呋喃妥因是最常见的可引起药物性肝损害的单药制剂之一。在随访期间，无1例DIAIH患者发生肝硬化，这些患者的预后一般是良好的。所有尝试过中止免疫抑制治疗试验的DIAIH患者，均能安全停止免疫抑制治疗而无复发，而其他AIH患者在撤除免疫抑制后约2/3出现复发。提示DIAIH是一种特殊的疾病现象，这类患者可以尝试撤除免疫抑制治疗。
　　尽管近20年关于代谢和免疫作用在特异质反应中作用的研究初露端倪，但尚无实验研究能说明其引起肝损伤的机制。当前，药物性肝损伤的数据库尚远未健全，分析药物介导肝病仍主要依赖收集分散的个案或小样本报道，且通常在评价方法和指标确立上差异很大，药物诱导性自身免疫性肝病的研究更是滞后。因此，当务之急是组织有关医疗单位对药物性肝病作前瞻性调查，并鼓励对药物性肝病病例进行报道，如DILIIN那样，最终建立我国药物性肝病，包括药物诱导性自身免疫性肝病的发生，转归和流行病学数据库，以进一步做好药物性肝病的预防诊断和治疗工作。