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自从1929年弗莱明(Fleming)发现青霉素，抗菌药物的使用已经走过了半个多世纪，很多传染病得以消灭，严重的细菌感染性疾病得到控制，抗菌药物在人类与疾病的斗争中立下了不可磨灭的功劳。但是，近几十年以来，细菌耐药的问题愈演愈烈，本讲义就是针对这一问题，介绍细菌耐药的临床对策。

一、抗生素发展简史 

抗生素是微生物学史上最伟大的成就之一，发现它们的故事也是其历史中极具启发性的篇章。抗生素的发展过程与其他科学一样:先有了多年的经验积累，再随着其他基本科学的发展而进入到解释现象的阶段，最后通过实验研究的实践成为工业生产，才确立了它的地位。同时，新抗生素的发现是无止境的。目前，抗生素研究的领域和对象日益扩大，抗生素科学正向广度和深度发展。

1929年，弗莱明(Fleming)将霉菌培养物的滤液中所含有的抗细菌物质叫做青霉素并予以报道。甚为可惜的是，因为无人理会弗莱明的发现，他没有对其进行深人探讨，从而暂时中断了这项工作。进一步推动抗生素发展的是牛津大学病理学教授弗洛里(Florey)。他在1938-1939年对已知的由微生物产生的抗生物质进行了系统的研究。弗莱明的青霉素是最引起他注意的物质之一。幸运的是弗洛里得到了以钱恩(Ernest Chain)为首的一批优秀化学家的帮助，很快就能对青霉菌培养物中的活性物质—青霉素进行提取和纯化，到1940年已经制备了纯度可满足人体肌肉注射的制品。在首次临床试验中，虽然青霉素的用量很少，但疗效却非常惊人。人们再也不怀疑青霉素是空前有效的抗细菌药物，它使感染性疾病的治疗得以发生巨大的变革。其时正值第二次世界大战期间，青霉素的大规模生产成为燃眉之急，在英美科学家的协作攻关下，其大规模生产所存在的技术问题逐步得以解决。于是在短短一年中青霉素便已商品化，而且产量日益增加。正是这种有神奇疗效的抗生素，在第二次世界大战期间，使成千上万受死亡威胁的生命得以幸存。青霉素就成为第一个作为治疗药物应用于临床的抗生素。于1945年，弗莱明、弗洛理与钱恩三人，更因发现、纯化与量产青霉素而获颁诺贝尔生理医学奖。此后，氯霉素(1947年)、新霉素(1949年)、土霉素(1950年)、红霉素(1952年)、四环素(1953年)……相继被发现。60年代以来，半合成抗生素的研究成为热门，其中以β-内酰胺类通过结构改造，获得第二、第三和第四代头孢菌素最为显著。70年代以后的喹诺酮类与80年代新的大环内酯类的出现，使抗生素治疗进入了新的时代。

二、耐药问题 

随着新型抗生素的不断出现，细菌对抗生素的耐药性也不断升级，日益成为临床治疗中的难题。

1、细菌耐药性的产生

细菌耐药性(bacterial resistance)又称抗药性，是细菌对抗生素不敏感的现象，产生原因是细菌在自身生存过程中的一种特殊表现形式。天然抗生素是细菌产生的次级代谢产物，用以抵御其它微生物，保护自身安全的化学物质。人类将细菌产生的这种抗生素物质制成抗菌药物用于杀灭感染的微生物，微生物接触到抗菌药，也会通过改变代谢途径或制造出相应的灭活物质抵抗抗菌药物，形成耐药性。

2、耐药性的种类

耐药性可分为固有耐药（intrinsic resistance）和获得性耐药（acquired resistance）。固有耐药性又称天然耐药性，是由细菌染色体基因决定，代代相传，不会改变的，如链球菌对氨基苷类抗生素天然耐药；肠道阴性杆菌对青霉素G天然耐药；铜绿假单胞菌对多数抗生素均不敏感。获得性耐药是由于细菌与抗生素接触后，由质粒介导，通过改变自身的代谢途径，使其不被抗生素杀灭。如金黄色葡萄球菌产生β-内酰胺酶而对β-内酰胺类抗生素耐药。细菌的获得性耐药可因不再接触抗生素而消失，也可由质粒将耐药基因转移给染色体而代代相传，成为固有耐药。

3、耐药的机制

细菌耐药的机制主要如下：（1）产生灭活抗菌药物的酶；（2）抗菌药物作用靶位改变；（3）改变细菌外膜通透性；（4）影响主动流出系统。

三、细菌耐药的临床对策 

细菌耐药的临床对策简述如下：（1）寻找新的抗感染药物；（2）限制人以外(畜牧业)使用，减少对人类的影响；（3）加强抗感染药物的临床管理，施行分级和分线；（4）合理使用抗感染药物，减少抗生素选择性压力；（5）优化抗感染治疗和管理策略；（6）加强医院感染的控制，减少耐药菌株院内传播。

1、合理的抗菌治疗

制定合理的抗菌治疗方案一般要考虑以下几方面内容：（1）充分估计可能病原体，掌握不同感染的常见病原体，使抗菌治疗做到“有的放矢”。（2）充分掌握病原体耐药现状，选择敏感抗菌药。选择抗菌药不能依赖某一药物早期研发时的有效抗菌谱，而应动态地了解国际、国内、所在地区、所在医院甚至所在疗区的病原体耐药性和耐药特点，选择敏感抗菌药。（3）根据药代动力学和(或)药效动力学(PK/PD)理论制定抗菌药正确使用方法。（4）充分考虑患者生理和病理生理状况，选择安全药物，并调整给药剂量。（5）充分考虑其他可能影响治疗的因素，如选择抑菌剂还是杀菌剂，单药还是联合用药，以及用药疗程等问题。
　

2、优化抗感染治疗和管理策略

2.1 优化抗菌治疗

Qwens Jr. RC等主编的《优化抗生素治疗临床实践：概念和策略》（纽约：Marcel Dekker出版社）作为《感染性疾病与治疗》系列丛书第33卷于2005年出版，由多学科著名专家对优化抗生素治疗作了较为全面的论述。同年4月新英格兰医学杂志刊出了对该书的简短评述和推介。虽然尚没有关于抗生素优化治疗的完整或公认表述，但毫无疑问，抗生素优化治疗是抗生素合理应用在耐药时代的延伸和发展。戴自英教授在其主编的《实用抗菌药物学》（上海科学技术出版社，1998）对抗生素合理应用的表述是：在明确指征下选用适宜的抗菌药物，并采用适当的剂量和疗程以达到杀灭致病微生物和控制感染的目的，同时采用各种相应措施以增强患者免疫力和防止各种不良反应的发生。

优化抗菌治疗需要强调的不仅是选用适宜药物，而且是优选药物，并且根据药动学/药效学(PK/PD)原理，优化给药方案(剂量及其分配、疗程)，其目标除改善疗效外，还要求防止和减少耐药，以及节约费用。近年来有一些关于抗生素合理应用的简约表述，如“3R”原则：Right patient（合适的有指征的病人），Right antibiotic（合适的抗生素）和Right time（合适的时间即早期治疗和适当的疗程）；还有所谓“3D”原则：Drug（药物），Dose（剂量）和Duration（疗程）。如果我们将这些加以整合，加上现在强调的新目标即改善疗效和减少耐药，那么优化抗生素治疗可以概括为2RDM：即Right patient（有指征的病人），Right antibiotic（合适的抗生素），Dose（适当而足够的剂量和给药次数），Duration（合适的疗程），Maximal outcome（尽可能好的疗效），Minimal resistance（尽可能低的耐药）。倘若达到上述要求，医疗费用自然降低。

优化抗生素治疗的重要理论依据是抗生素药动学/药效学(PK/PD)研究的成果。意大利的一项研究显示，按PK/PD调整治疗方案组与未按PK/PD用药组的失败率分别为17.5%和31.9%，病死率分别为4.9%和10.1%，平均住院时间分别为11天和16天，统计学均有显著性差异。临床上对每一例病人都进行PK参数测定在操作上有困难。目前已提出一种蒙特卡洛PK/PD模型，根据抗菌药物的血药浓度变化和对细菌的最低抑菌浓度(MIC)分布的总集合数据，用计算机对1000例、5000例或10000例的血药浓度变化及MIC进行模拟，计算获得抗菌药物有效性的条件，例如获得%T>MIC（24小时内超过MIC的时间百分比）达到30%或50%的概率，对该抗菌药物及其给药方法的有效性进行定量评价的方法。

一项对中耳炎和鼻窦炎治疗研究显示，无论是敏感的还是中介的或耐药的细菌，当β-内酰胺类药物的%T>MIC达到40%~50%时，抗菌活性都达到了最大化。另一项研究也能很好地回答药效学指标与细菌最大清除率之间的关系，可以看到，%T>MIC的变化正好反映了对细菌清除率的影响，当%T>MIC达到40%~50%，不仅清除的时间加快，而且清除的细菌数量增多。临床研究表明，头孢他啶1g和2g每日3次，峰浓度有所增加，但药效并没有成倍增加，因为T>MIC的比例并没有增加。对于碳青霉烯类抗生素来说，%T>MIC为40%就可以达到最佳疗效，之所以存在这种细微的差别，与抗生素和细菌的青霉素结合蛋白的亲和力的高低差异相关。头孢菌素类抗生素的最佳疗效为%T>MIC达60%~70%，青霉素为50%。而对于氨基糖苷类以及喹诺酮类等浓度依赖型抗菌药物，临床疗效相关的PK/PD指标则为Cmax/MIC和AUC/MIC。

优化抗生素治疗的核心思想或关键问题是提高初始经验性治疗的成功率。其要点包括：（1）正确的诊断和对致病病原体的估计。要充分收集病人的临床资料并做出合理的分析与判断。要对流行病学资料及其规律有充分的理解和掌握。（2）充分评估宿主因素(基础疾病、某些特定感染的危险因素、不利于感染控制的全身和局部因素等)。（3）参考指南和当地耐药情况以及在通晓抗生素基础知识的基础上选择药物和制定给药方案。重点要求是恰当(appropriate)和足够(adequate)。抗生素应用所谓“能用简单的就不用高档的，能用窄谱的就不用广谱的，能口服的就不用注射的”，这种提法对防止滥用可以有一定的积极意义，但作为治疗原则是不全面的。我们提倡抗生素治疗应该是“到位而不越位”。

优化抗生素治疗在实践上需要可以操作的措施和办法，为此目前提出若干策略，如转换治疗、循环治疗、抗生素干预、降阶梯治疗以及短程治疗等。有些策略如转换治疗和降阶梯治疗已有较高级别循证医学证据，观点趋于一致，完全可以在临床推广。循环治疗和抗生素干预策略尚有争议，需要进一步研究。近年来令人瞩目的是短程治疗策略，已有研究表明，呼吸喹诺酮类治疗慢性阻塞性肺病急性加重(AECOPD)3~5天疗程和社区获得性肺炎5天疗程与标准7~10天疗程一样有效，而暴露于抗生素的时间缩短，有助于减少耐药。对于通常认为最难治疗的呼吸机相关肺炎（VAP），欧洲的一项多中心研究表明（图1），只要不是铜绿假单胞菌等发酵菌感染，8天疗程与15天疗程疗效相当，病死率分别为18.8%和17.2%，复发率分别为28.9%和26.0%，而8天疗程组的无抗生素天数多于15天疗程组(13.1天对8.7天，P<0.001)，其后发现多耐药G-杆菌感染的频率显著减少(42.5%对62.0%，P=0.04)。短程治疗与标准化疗一样有效，更重要的是减少多耐药菌的出现，无须担心疗程不适导致复发。

图1. 8天VS. 15天抗菌治疗VAP（Chastre et al., 2003）

2.2 优化抗菌治疗策略

（1）降阶梯治疗

降阶梯治疗是一个整体治疗的两个不同阶段，即通常所说的“经验性治疗”和“目标治疗”，两者应是统一和有机联系的。目前认为，降阶梯治疗不仅可对有耐药菌感染高危因素的患者提供恰当初始治疗，又可避免不必要地使用抗菌药。

严重感染初始治疗时应遵循广覆盖原则。越来越多的证据表明，初始治疗失败可导致患者死亡率增加。不恰当初始治疗指所用抗菌药未能覆盖目标病原体，或目标病原体对所用抗菌药耐药。具有耐药菌感染高危因素的感染，其初始治疗应采取联合治疗，覆盖最可能病原体。

明确病原学诊断后应进行降阶梯治疗，这是指一旦病原学诊断明确后，应立即改为敏感和针对性强的窄谱抗菌药。目的是改善患者预后的同时，减小耐药菌株的产生，避免长时间广谱抗菌治疗引起的不良反应和并发症。

但在实施降阶梯治疗时有几点值得注意：

*　降阶梯治疗应针对危及生命的严重感染。

*　降阶梯治疗方案的选择要努力做到“到位而不越位”，要求个体化的选择抗菌药。做到“到位”易，做到“不越位”难，其关键在于对病原体耐药性的判断。临床上的重症感染并非皆为耐药菌感染，敏感细菌同样可导致严重感染(如肺孢子菌病等)。动辄“泰能(亚胺培南+西司他丁)加万古霉素”的治疗方案实为不妥，其实该方案是针对晚发重症呼吸机相关肺炎提出的，而并非放之四海皆准的“灵丹妙药”。

* 病原学诊断仍是临床医师须关注的主要问题，在经验性治疗前应尽可能取标本进行培养和药敏试验。近来对于4项随机试验的荟萃分析显示，下呼吸道分泌物连续性细菌培养有助于从广谱经验性治疗迅速转为针对性降阶梯治疗。

（2）短程治疗策略

短程治疗的研究和推广始于结核病、疟疾和性传播性疾病的治疗，而普通细菌感染治疗疗程制定并无严格研究。近年来认识到，不适当延长疗程和增加抗菌药暴露时间是造成耐药率上升的重要原因之一。随着快速起效抗菌药的出现，对抗菌药PK/PD研究的深入，细菌感染的短疗程治疗引起关注和研究。

对于急性加重期慢性阻塞性肺疾病(AECOPD)的抗菌治疗，临床医师通常执行10~14天疗程。但是，1998~2001年间发表的6629例AECOPD抗菌治疗研究表明，不同药物3~5天疗程与8~14天疗程的临床和细菌学疗效相当。

Singh等研究疑诊呼吸机相关肺炎(VAP)患者接受3天短疗程或常规10~21天抗菌治疗的效果，结果发现短疗程治疗与长疗程临床效果相似，而发生耐药菌二重感染者较少。Ibrahim等在ICU中采用药师指导下的治疗方案，使VAP的抗生素应用从(14.8±8.1)天减少至(8.1±5.1)天(P<0.001)。

（3）联合治疗

联合治疗曾被成功用于抗结核治疗，可降低耐药发生。然而在HAP治疗中，并无令人信服的证据。同样，在医院获得性感染中也缺乏结论性证据。然而，有些间接证据证明联合治疗可能有用。

丹麦学者对某地区1981~1995年间的7938次菌血症分离的8840株菌株进行耐药性分析，结果显示肠杆菌科细菌对三代头孢菌素、碳青霉烯、氨基糖苷和氟喹诺酮类耐药性水平较低(<1%)，而该地区经验性治疗中青霉素或氨基苄青霉素联合氨基糖苷类占94%，这提示联合窄谱抗菌药长期使用可能有助于抑制对广谱抗菌药耐药，且能有效治疗重症感染包括菌血症。

另外，除防止耐药外，联合治疗可能还更有效。在存在铜绿假单胞菌等致病菌感染的高危情况下，建议在药敏结果出来之前进行经验性联合治疗，可能有助于改善预后。

（4）转换治疗

在转换治疗中，从静脉向口服的序贯治疗具有重要的临床意义。有研究表明，早期从静脉转换为口服治疗将降低费用，缩短住院时间，降低与住院相关的并发症发生率。

（5）消除定植策略

对于重症监护的特殊高危人群，预防性经静脉给予抗生素可有效减少了医院感染的发生；局部应用抗生素(如选择性消化道除菌)，同时给予或不给予静脉抗生素也可以减少医院感染的发生；但常规进行选择性消化道除菌治疗也可能促使细菌耐药性增加。因此，仅推荐应用于特殊高危人群或多重耐药菌株暴发流行时并需要联合其它感染控制措施使用。

2.3 优化抗菌药临床管理

（1）指南

国家或地方制定的抗菌药应用指南有助于避免抗菌药的不必要使用和改善疗效，但即使成熟的指南也不一定被广泛接受。

（2）处方限制

已经证实限制使用某种或某类抗菌药可减少限制药物的费用和药物不良作用。然而，由于方法学的问题，很难证明限制处方能有效控制耐药或改善疗效。不过，在耐药菌感染暴发时限制处方策略有效，特别是同时加强感染控制措施，以及对医师进行教育则效果更明显。如难辨梭菌相关腹泻暴发与抗生素使用和滥用有关，采取严格措施限制克林霉素使用后，难辨梭菌相关腹泻病例稳定减少。

（3）抗菌药替换

抗菌药替换或干预指针对一定范围内出现耐药菌的暴发流行，以治疗耐药菌感染，控制耐药菌流行为目的，策略性替换原抗感染方案。用于替换的抗菌药应对主要耐药菌有效，不诱导或少诱导其他耐药菌。

目前临床上出现的耐药菌暴发流行主要是耐第三代头孢菌素的革兰阴性杆菌，其中耐药较为严重的三代头孢菌素有头孢他啶、头孢噻肟和头孢曲松等。针对这些耐药情况进行了许多替换研究，选用的替换药物包括亚胺培南+西司他丁、头孢吡肟、哌拉西林+他唑巴坦、替卡西林+克拉维酸和氨苄西林+舒巴坦等，其中有关哌拉西林+他唑巴坦的研究较多。但是，抗菌药的替换研究数量有限，有效性仍需进一步研究，特别是对新选用抗菌药长期使用产生耐药性应给予关注。

（4）抗生素轮换

抗生素轮换是在某一预定时间里对某一用药指征患者采用某一治疗方案，之后的某一预定时间里对于同一用药指征患者换用另一种治疗方案。用于轮换的治疗方案至少有2种或2种以上，并交替使用。抗生素轮换的出发点是新治疗方案会有助于降低前一方案的耐药性，恢复初始抗生素治疗价值，使之在将来的治疗中更加有效，减少抗生素的选择性压力。

抗生素种类轮换被推荐作为减少耐药发生的潜在策略。然而，到目前为止相关研究有限。Gerding等评价了美国明尼阿波利斯退伍军人医院10年间进行的阿米卡星和庆大霉素轮换的效果，以12~51个月为一轮换周期。结果发现，当使用阿米卡星时庆大霉素耐药显著减少，但当再次快速增加使用庆大霉素时其耐药性再次出现。在之后第二次轮换中庆大霉素使用逐渐增加，结果其耐药性没有增加。该研究结果表明，在某种情况下同类药物中的抗生素轮换可能是抑制耐药的有效策略。

Gruson等研究发现，通过制定抗菌药使用方案可降低VAP发生率，该方案包括指导性抗菌药轮换和限制头孢他定和环丙沙星使用，后两者曾广泛使用。抗菌药选择基于每月分离的病原体及其药敏结果。结果发现VAP发生率降低，主要是耐药革兰阴性菌，如铜绿假单胞菌、洋葱博克菲尔德菌、嗜麦芽窄食单孢菌和鲍曼不动杆菌所致的VAP减少。

（5）关注抗菌药的附加损害

所谓附加损害是指抗菌药对微生物菌群产生的非目的效应，包括筛选出耐药菌株、多药耐药菌株和致病性增加的菌株，以及促进定植和增加感染菌株的致病力。有研究表明，不同抗生素所致附加损害有明显差异。如三代头孢菌素的使用与产生产超广谱β内酰胺酶菌株、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌及难辨梭状芽胞杆菌相关。碳青霉烯类抗生素的使用与产生多重耐药鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌相关，而喹诺酮类药物的使用与上述所有耐药病原体的产生都相关。因此，不但使用抗菌药时应对其附加损害给予充分关注，而且在抗菌药临床管理上也应加以考虑，以使抗菌药的品种、数量等更符合控制细菌耐药的总体要求。

3、加强医院感染的控制－减少耐药菌株院内传播

要减少耐药，要从两方面来控制：减少耐药的传播和减少耐药出现。减少耐药的传播就要控制感染；减少耐药的出现则要减轻抗生素压力、减少使用可能诱发耐药和交叉耐药的药物以及予以恰当的给药方案。阻断耐药病原体传播成为感染控制中的热点。对于已知或怀疑定植/感染了“流行病学上重要的耐药微生物”的病人需要进行接触隔离。

感染病专家、临床微生物学专家、感控专家配合、整合、共同提高。做好发热病人的诊治、微生物致感染病（免疫缺陷人群感染器官移植等）医院感染诊治，达到控制感染、减少医院感染的目的。

四、总结 

在抗菌药耐药性不断增加的今天，对临床医师和抗菌药管理部门都提出了更高的要求。优化治疗不仅要优化治疗方案，还要优化临床管理，这样才能在治疗感染的同时减少耐药菌的产生，为减少细菌耐药做出贡献。