足球分析技巧:糖尿病性周围神经病变所致疼痛的机制与治疗

糖尿病性周围神经病变所致疼痛的机制与治疗 广州市赤岗广东省第二人民医院麻醉科（510317）  肖晓山 　  糖尿病周围神经病变是糖尿病的常见并发症之一，可累及感觉神经、运动神经和植物神经，包括局限性和弥漫性两组神经病变，从而导致所支配区域出现感觉异常、搔痒、酸痛等。糖尿病周围神经病变所致疼痛的发病机制尚未完全阐明，胰岛素缺乏和高血糖是始动因素，神经缺血、多元醇通路活性增高、神经营养因子减少、自身免疫等共同参与。治疗应针对发病机制进行综合治疗，主要包括控制血糖、改善神经供血、高肌醇饮食、醛糖还原酶抑制剂治疗等。良好地控制血糖是预防和治疗神经病变并发症的基本措施。近年来，通过药理研究和临床观察，发现许多药物和方法对治疗本病有确切疗效，现结合文献综述如下。 1.糖尿病周围神经病变所致疼痛的机制 糖尿病周围神经病变所致疼痛的机制目前还不完全清楚，普遍认为有以下几个方面。 1.1糖醇代谢紊乱 神经组织对葡萄糖的摄取不依赖于胰岛素的调节，主要通细胞膜上的载体进行转运。因此神经组织内葡萄糖的浓度与血浆葡萄糖的浓度是一致的。血糖升高，神经组织内的葡萄糖浓度也升高。神经组织中存在多元醇通路，高血糖时导致多元醇代谢途径活跃，引起山梨醇、果糖堆积，导致细胞内渗透压增高，细胞外液随之内流，Schwann细胞肿胀，缺氧脱髓鞘。另外，在糖尿病周围神经病变中，高糖竞争抑制一种特异的Na+依赖性载体，使细胞内摄取肌醇减少。肌醇是合成磷酸肌醇的底物，是甘油二酯（DG）、肌醇三磷酸酯（IP3）两种重要的细胞调节因子和多磷酸肌醇的母化合物。磷脂酰肌醇代谢改变导致Na⁺－K⁺ATPase活性降低，使神经组织的能量释放受到影响，破坏了Na⁺、K⁺的正常转运，从而阻碍了神经组织动作电位的产生。同时，Na⁺－K⁺ATPase活性降低，又进一步减少肌醇的摄取。肌醇含量降低又使神经传导减慢。 1.2微血管病变 糖尿病患者循环障碍极为常见，包括血液的高凝状态、血细胞的异常、微血管病变。微血管病变的特征是毛细血管基底膜增厚，内皮细胞肿胀、增生、透明变性，管壁有糖蛋白沉积^[7]。微血管病变是导致循环障碍的主要原因，其结果是导致组织缺血缺氧。如神经组织缺血缺氧，不但可发生肿胀、变性、坏死，还可发生一系列结构与功能的改变，包括脱髓鞘及轴流减慢。 1.3非酶促蛋白糖化 所谓非酶促蛋白糖化是指在不需要酶参与的情况下，葡萄糖和蛋白质中的氨基以共价键相结合，最终形成不可逆化合物的过程^[8]。蛋白糖基化程度和高血糖相关，糖基化后的蛋白质在功能上发生了很大变化，造成神经组织的结构、功能损害。Brownlee等观察到，糖尿病患者周围神经髓鞘蛋白结合的IgG和IgM分别为非糖尿病患者的4倍及14倍，认为这与糖化髓鞘蛋白对血浆蛋白的亲和力增加以及血管通透性增高有关。 非酶促糖化反应不仅表现在蛋白质的糖化反应上，而且脂质也可以发生糖化反应。膜脂质或者髓鞘脂质的糖化，可能也与脱髓鞘变化有关。 1.4其它 糖尿病患者可能有神经生长因子(NGF)减少和功能异常。NGF与胰岛素在氨基酸链和预测的二级及三级结构上有些相似，两者有共同的抗原决定簇，因而胰岛素抗体和NGF抗体可有相同的作用。高血糖时可能通过降低靶组织NGF的合成及亲和力而影响糖尿病神经病变的发生与发展^[9]。 另外，糖尿病患者可影响精神活动异常而导致抑郁障碍。抑郁障碍可加重糖尿病患者的周围神经病变，使疼痛症状加重。其机理可能与抑郁障碍所致体内血浆β-内啡肽样免疫活性物质下降有关。 2.临床表现与诊断 糖尿病周围神经病变所致疼痛的临床表现缺乏特异性，最具特征性的临床症状是四肢远端极不舒服的感觉异常、麻木与疼痛，下肢多于上肢。以感觉障碍多见，运动障碍及腱反射异常者亦不少，不少患者感觉障碍、运动障碍及腱反射异常同时并存。 感觉障碍表现为主观感觉疼痛及感觉异常。疼痛性质多为针刺样，也可见灼痛、钝痛、钻凿痛，有时剧痛难忍，一般夜间疼痛更明显，也有白天疼痛严重或阵发性疼痛加重者，寒冷可加重疼痛；另外，情绪在疼痛中作用值得关注，笔者遇到一些本病患者，每当不开心、争吵及受到指责或批评时，疼痛明显加剧。 运动障碍一般发病晚于感觉障碍，常表现为肌张力减低，特别是股四头肌、臀肌、肩胛带中三头肌、二头肌、三角肌、长旋后肌及腓肠肌，对称性占绝大多数，常伴特征性局部麻痹和疼痛。 腱反射早期可能亢进，继之减退甚至消失。 肌电图检查可有潜伏期延长，神经传导速度（主要是感觉神经传导速度）减慢。音叉震动觉测定可有震动觉轻度减退。 糖尿病周围神经病变所致疼痛的诊断，重点以糖尿病的诊断为依据，凡有典型的糖尿病临床表现和实验室检查证据，主诉有周围神经病变表现，如感觉疼痛及感觉异常，再加上查体有阳性体征，包括肌张力下降、腱反射减退和局部压痛等。应该指出，本病的诊断也是非特异性的，最终还应通过治疗效果来验证。 世界卫生组织推荐的作为“金标准”的诊断方法：（1）葡萄糖耐量异常，并符合WHO对糖尿病提出的诊断标准。（2）有周围神经病变损害的症状与体征：①有中等到严重程度的四肢（至少在双下肢）的持续性疼痛和（或）感觉障碍；②双下肢拇趾（或至少有一足拇趾）有振动觉的异常——用世界卫生组织糖尿病周围神经病国际协作研究所提供的分度音叉在拇趾处测3次，振动觉的值要≤7.0；③右侧腓总神经感觉传导速度值低于同一年龄平均值1标准差以上。 本病要与其它因素引起的疼痛性疾病鉴别，尤其是与酒精中毒引起的多发性周围神经病鉴别。 3.治疗 由于糖尿病性周围神经病变所致疼痛的发病机制是多方面的，在治疗时应针对不同患者、不同病情及不同体质选用相应的药物，以采取控制血糖、改善循环及控制疼痛等综合治疗为主，辅以支持与症状针对性治疗。 3.1控制血糖：有效地控制血糖是防治糖尿病性周围神经病变的基础。目标是血糖控制在11.1mmol/L以下、攴后2小时血糖8.3 mmol/L以下，空腹血糖控制在7.0mmol/L以下。控制血糖的药物包括口服降糖药与胰岛素。口服降血糖药有磺酰脲类（包括甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、优降糖、糖适平、达美康、克糖利等）、双胍类（包括降糖灵、降糖片）和α－葡萄糖苷酶抑制剂（包括拜糖平、伏格列波糖、）及噻唑烷二酮类（包括马来酸罗格列酮、太洋吡格列酮）。胰岛素根据其作用长短分为三类即短（速）效类（正规胰岛素、结晶锌胰岛素和半慢胰岛素）、中效类（中性精蛋白锌胰岛素、中性低精蛋白锌胰岛素、单组分中性低精蛋白锌胰岛素和慢胰岛素）和长效类（鱼精蛋白锌胰岛素、极慢胰岛素）。 3.2改善循环治疗：包括抗血小板治疗（包括阿斯匹林肠溶片、潘生丁、己酮可可碱和前列腺素E₁等）、松弛血管治疗（山茛菪碱）及抗凝溶栓治疗（蝮蛇抗栓酶和尿激酶）。其中以蝮蛇抗栓酶治疗的研究较多，蝮蛇抗栓酶具有抗凝、溶栓、降脂、降血粘度及改善血循环功能。蛇毒中还含有神经生长因子，在体内与胰岛素竞争抗体，可相对增加胰岛素的血浆浓度，有利于血糖的控制〔1〕。尿激酶可增加纤溶酶活性，溶解纤维蛋白，改善血液流变学，促进神经传导功能的恢复。另外藻酸双酯钠的应用亦有效，藻酸双酯钠为类肝素海洋药物，具有强分散乳化性能，有明显降低血糖粘度和红细胞稀释作用，可改善微循环，促进神经功能的恢复。 3.3疼痛治疗： 糖尿病神经病变可波及脑以外的任何神经，疼痛有时很严重，而且通常在夜间加重。目前，大多数单一药物治疗糖尿病神经病变引起的疼痛往往无法获到满意疗效，而且这些药物的副作用也并不少见。一般认为：深部疼痛者以闪痛、电击样痛为主，可用卡马西平或苯妥英钠，可配合阿米替林，亦可采用穴位注射。表浅痛以刺痛、烧灼样疼痛为主，可用皮肤局部涂抹药物和局部注射及神经干（丛）阻滞治疗。对于一些慢性疼痛尤其是以钝痛为主者，可采用中医中药治疗。 抗抑郁药盐酸度洛西汀（duloxetine HCl，Cymbalta）为5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，能增加5-羟色胺和去甲肾上腺素2种神经递质的水平，增强机体调节疼痛的能力，但本品不能阻止疾病对神经损害的进程。是FDA唯一批准用于缓解糖尿病性周围神经病引起疼痛的药物。本品为胶囊剂，有3种规格：20、30 和 60 mg，日推荐剂量为60mg，一日1次用药。临床研究中，本品常见的不良反应有恶心、嗜睡、眩晕、便秘、口干、出汗增加、食欲减退和疲劳等。 根据美国糖尿病学会第60届科学年会报告：一种治疗抑郁症和普遍性焦虑障碍的药物文拉法辛对治疗疼痛性糖尿病神经病变有效。VeeraindarGoli等评估了文拉法辛缓释剂治疗糖尿病神经痛的有效性和安全性。研究纳入244名18岁以上的非抑郁糖尿病门诊患者，随机分为3组，分别给文拉法辛缓释剂75毫克／天，150—225毫克／天，或安慰剂，共治疗6周。结果显示，大剂量文拉法辛缓释剂（150—225毫克／天）与安慰剂相比在第3到6周疼痛强度显著降低，在第5周和第6周疼痛强度显著低于小剂量组（75毫克／天）。到第6周，大剂量组疼痛强度显著降低者占56％，小剂量组为39％，安慰剂组为34％。         辣椒碱（8-Methyl-N-vanillyl-6-nonen-ami de）是辣椒果实中辛辣的主要化学成份。它是一种极度辛辣的香草酰胺类生物碱，为白色小叶片状结晶，熔点65～66℃，具有多种复杂的生理药理学活性，对某些含有P-物质的感觉神经系统、心血管、肺功能、体温调节、胃肠机能有显著影响。具有消炎镇痛、促进脂肪代谢、催泪催嚏等作用。其中较为突出的是其独特的长效镇痛作用和镇痛机制。与吗啡通过影响中枢神经阿片受体和阿司匹林通过抑制前列腺素合成酶的镇痛机制不同，多数学者认为它主要是通过影响神经肽P-物质的释放合成和贮存而起镇痛作用。在临床上已试用于治疗难处理的慢性神经痛，如严重难治带状疱疹后神经痛、坐骨神经痛、糖尿病性神经痛以及重症风湿性关节炎等疾患，疗效显著。             Thesen等采用0．025％辣椒碱乳膏治疗曾经用多种药物治疗无效的糖尿病性神经痛患者。1例67岁男性患者，长期用Carbamazpin、Phenyloin和Amitriptiline治疗未取得满意结果。改用0．025％辣椒碱乳膏剂，患部涂敷3次/d，5d后疼痛缓解，1周后疼痛完全消失。另1例57岁男性患糖尿病已10年，双脚均有烧灼感和刺痛并有恶化趋势，行走困难，不能工作。采用Amitriptyline、Baclofen、Ibuprofen治疗未见缓解，改用0．025％辣椒碱乳膏，4次/d，2周后疼痛缓解，继续治疗6周恢复工作能力。       加拿大研究人员报告说，糖尿病患者在接受低能激光治疗（LILT）后症状会呈现出改善的趋势，但是治疗四周以后，接受激光治疗的患者与接受假激光治疗的患者在临床疗效上并没有显著性差异。
      Vera Bril等人在最近一期的《糖尿病护理》杂志上解释说，由于糖尿病患者痛性神经病变单纯靠药物治疗无效，因此研究人员将LILT治疗作为辅助治疗方法或替代治疗方法，并对其疗效进行评价。    患者每周两次用低能激光照射足部疼痛部位，每次五分钟。患者在整个研究期间首先要接受两周的假激光治疗，然后随机选择25名患者，给予LILT激光治疗，另外25名患者继续使用假激光治疗。在假激光治疗两周后，患者每周的平均疼痛评分都呈下降趋势。在治疗六周后，假激光治疗组患者疼痛症状并没有进一步改善，而在LILT治疗组患者的疼痛症状只有很小的下降。两组患者的疼痛分值并没有显著性差异。同样其它检测指标，比如神经传导功能、皮肤对刺激的反应以及感觉功能检测等，都没有显著性改变。
    研究人员在报告中写到：“受试患者的疼痛分值从研究开始时到激光治疗结束时，患者的疼痛分值的变化并没有临床意义，但是这种变化趋势还需要进一步的研究证实。”由于激光治疗的时间延长，频率增加有可能会改善疗效，因此研究人员正在研制家用激光治疗设备，意味患者接受家庭治疗提供方便。 穴位注射在治疗糖尿病性周围神经炎所致疼痛有一定效果。它将针刺的机械刺激作用、药物对机体局部的作用、经穴开阖作用有机地结合了起来。穴位注射治病的机制，从中医角度讲，认为是调和阴阳，扶正祛邪，疏通经络，即对人体进行整体调节。有研究表明，穴位注射对神经系统有双向调节作用。这种作用主要体现在神经介质方面，如单胺类、胆碱类、脑腓肽类等。通过神经反射调节脑垂体－肾上腺、性腺、甲状腺等内分泌系统；调节免疫系统，可使临床免疫指标明显升高[11]。根据病变部位选择穴位，如上肢选曲池、外关、手三里；下肢选足三里、阳陵泉、三阴交。药物的选择①取当归注射液2ml加维生素B₁100ｍg，维生素B₁₂ 0.1mg。②取强的松龙液20mg加2%利多卡因2ml、维生素B₁₂ 0.1mg。方法：选准穴位，常规皮肤消毒后，用5～7号针头的注射器快速直刺皮下，深度0.5～2.0寸，上下缓慢提插，当有酸胀感后，回抽无回血后，每穴位推注药液1～2ｍl。 中医辨证施治在治疗糖尿病性周围神经炎所致疼痛中的作用非常重要。因为西医西药对本病的治疗主要是治标，以缓解症状为主。而中医则是根据疾病的发病原因以辨证施治的手段，采用对症下药扶正却邪以治其本。 痰浊为主者以痰浊阻滞所致经洛失于畅通为主，表现以双下肢或双上肢麻木感、踏棉垫感、或有蚁行感、过电感，亦可有肢体的闷痛，大便干燥或稀溏，纳食不香。舌质淡，苔薄腻或厚腻，脉滑。治方以祛痰通络为主，兼以除湿、健脾，处方为五虎追风散加减。如辅以针灸曲池、外关、手三里或足三里、阳陵泉、三阴交等穴治疗，效果更佳。 瘀血为主者，经洛不通是本证的基本病机，表现以双下肢或双上肢的疼痛，常为刺痛、钻凿痛，四肢皮色不鲜或鱼鳞甲错，舌唇紫暗或有斑瘀点，脉细或涩。治方以活血化瘀、通络止痛为主，兼以安神、补气，处方为七厘散加减外加针灸治疗。 气血亏虚为主者，基本病机是经洛失于濡润与滋养，表现以体质虚弱，肢体麻木不仁，或隐痛不适，精神低迷，面色苍白，舌质淡白。治方以补气补血，兼以养营通络，处方为八珍汤加减。 虚热痰瘀互结和阳虚络阻。虚热痰瘀互结主要以双侧下肢或上肢灼热感、麻木感，疼痛，心烦失眠，舌质红，苔薄黄，脉细数。治方以滋阴清热，化痰活血，处方以知柏地黄丸加减。阳虚络阻主要以四肢不温或厥冷，畏寒多衣，或四肢麻木不仁，或感冷痛，遇冷加重，舌淡苔白，脉沉细。治方以益脾温肾，散寒通络，处方伤阳和汤加减。 另外根据糖尿病性周围神经炎所致慢性疼痛等并发症的发病机制中醛糖还原酶活化和蛋白非酶糖化起重要作用的机理，治疗采用能抑制上述作用的中药如：甘草、丹参、黄芪、龙胆草以及水飞蓟宾、黄芩甙等。 总之，由于糖尿病性周围神经病变所致疼痛的发病机制是多方面的，故应针对不同患者施以辩证治疗。 3.4针对性治疗：①醛糖还原酶抑制：直接作用于葡萄糖山梨醇代谢旁路的主要限速酶，可有效改善糖尿病多元醛代谢紊乱，提高Ｎａ⁺ ，Ｋ⁺ ＡＴＰ酶活力，并纠正神经组织一些结构和功能异常。此类药物有索比尼尔（sorbinil）、阿司他丁、托瑞司他，以索比尼尔最为常用。索比尼尔能明显改善糖尿病患者神经病变，对醛糖还原酶有很强的抑制作用。②肌醇治疗：在糖尿病性周围神经病变的患者组织内肌醇含量降低，所以在治疗上，肌醇及其制剂在临床上的应用比较广泛。③神经节苷酯：神经节苷脂是构成神经细胞膜的成分。补充神经节苷脂能提高周围神经Ｎａ⁺ ，Ｋ⁺ ＡＴＰ酶的活性，促进外伤性及中毒性神经病变恢复，减轻缺氧引起的神经功能损伤。对糖尿病合并植物神经病变（如膀胱病变、阳萎、泌汗异常、便秘、腹泻）亦有良效^〔9〕。 3.5支持治疗：在糖尿病性周围神经病变的治疗中，维生素尤其B族维生素的应用最为广泛。但有人研究发现，B族维生素对糖尿病性周围神经病变的症状改善可能有一些作用，但疗效终究还是没有那么理想。另外，适当给予肌苷、ATP、维生素E、维生素C及极化液等，有助于改善症状。 　 参考文献 1　冀黎明，陈宁. 蝮蛇抗栓酶Ⅲ号治疗NIDDM32例临床观察. 临床荟萃，1995，10（8）：360. 2　丁奇龙. 精制蝮蛇抗栓酶治疗糖尿病周围神经炎疗效观察. 临床医学，1996，16（7）：41. 3　冯德安. 蝮蛇抗栓酶Ⅲ号治疗糖尿病12例. 新药与临床，1991，10（6）：382. 4　黄贵心，何姗，祝斌，等. 尿激酶治疗糖尿病性周围神经病变63例疗效观察. 中国实用内科杂志，1995，15（12）：738. 5　孙胜利，王立军. 清栓酶治疗糖尿病周围神经炎23例. 医师进修杂志，1995，18（8）：12. 6　胡顺金. 藻酸双酯钠治疗糖尿病性周围神经病变. 新药与临床，1993，12（4）：211. 7　方世珍. 丙咪嗪治疗糖尿病周围神经炎疼痛. 中华内分泌代谢杂志，1990，6（2）：115. 8　王希明. 培他啶治疗糖尿病神经炎34例疗效观察. 中国医院药学杂志，1993，13（12）：541. 9　陈  凌. 康络素治疗糖尿病性周围神经病变疗效观察. 中华内分泌代谢杂志，1996，12（3）：191. 10　毛晓明. 醛糖还原酶抑制剂治疗糖尿病神经病变进展. 中华内分泌代谢杂志，1994，10（1）：35. 11        张家庆. 糖尿病神经并发症的中药治疗. 中华内分泌代谢杂志，1994，10（4）：245.