周思成结婚了吗:免疫学进入细胞和分子层面

给死去的人颁奖，这在诺贝尔奖历史上是前所未有的。  

有人欢喜有人悲

诺贝尔生理学或医学奖公布的时候，朱尔斯·霍夫曼（Jules  Hoffmann）正在中国上海看焰火。10月3日正值中国国庆期间，他参观完一家博物馆，跟一位中国朋友吃了晚饭，返回酒店的路上看到烟花放起来了，他们也被庆祝的人群包围。这时接到电话，让他们赶紧回酒店。由于路面上水泄不通，他们只好乘坐地铁回去。那里，已经有一群记者等着他了，他们恭喜他获得了2011年的诺贝尔奖。

霍夫曼一开始没有反应过来自己是因为哪项工作而获奖。别人告诉他瑞典卡罗林斯卡医学院同时把奖颁给了布鲁斯·比尤特勒（Bruce  Beutler）和拉尔夫·斯坦曼（Ralph  Steinman），他马上就明白了，一定是免疫方面的研究。比尤特勒和霍夫曼由于在先天免疫激活方面的发现而获奖，斯坦曼则因发现获得性免疫中的树突细胞及其功能而获奖。

“我认为他们的研究让人类的免疫学进入到了细胞层面，其贡献或许相当于在抗体形成研究中提出克隆选择学说。”爱沙尼亚塔尔图大学生物技术学院教授罗成评论说。

令人遗憾的是，奖项公布之后，获奖者之一、加拿大的斯坦曼所在的大学表示，他已经去世了。斯坦曼在四年前患上了胰腺癌，随后他使用自己的研究成果来对抗癌症，最后在诺贝尔奖基金会通知他之前三天离开人世。诺奖授予的工作也正是他用来对抗癌症的研究。

由于诺贝尔奖的条例中规定了不授奖给已经过世的人，斯坦曼的死讯也引起了一个小小的风波。诺奖基金会一度面临是否要把奖项撤回的问题。“这个事件是独一无二的，据我们所知，这在诺贝尔奖历史上是前所未有的。”基金会在一份声明中表示。他们最终的决定是保留奖项，因为斯坦曼是在获奖之后、领奖之前去世的，这种情况可以例外。

蚱蜢为何不感染

霍夫曼1941年出生于卢森堡，1969年获得法国斯特拉斯堡大学博士学位。他的获奖工作的起源可以一直追溯到1960年代他读博期间所做的研究。那时他在研究蚱蜢，在实验室里移植昆虫的器官，但奇怪的是，他们没有使用任何无菌设备，而这些昆虫却并不会遭到细菌的感染。这个现象让霍夫曼感到很稀奇。他的导师于是让他就这一问题探究下去。

这一番探究，为霍夫曼打开了发现的大门。他们从生物化学的角度研究了免疫效应分子，发现了抗菌肽。然后在1990年代，他与几名同事决定研究果蝇。他们的团队中包含了生物化学、细胞生物学、分子生物学和分子遗传学方面的专家。当时人们还没有在果蝇体内发现免疫效应分子或是抗菌肽，但是霍夫曼等人已经在其他品种的蝇子体内发现了抗菌肽，所以他怀疑果蝇体内是否也会有。

1996年，霍夫曼在《细胞》杂志上发表了他突破性的文章。文章宣布他和他的合作者在果蝇如何对抗感染这一问题上，获得了惊人的发现。霍夫曼等人用来进行实验的果蝇的某些基因存在突变。在这些突变的基因当中，有一个名为Toll的基因，它是一个与果蝇胚胎发育有关的基因。这个基因最早由来自德国马普研究院的沃尔哈德（Christiane  Nüsslein-Volhard）发现。当霍夫曼用细菌或者真菌感染这些果蝇时，他发现Toll存在突变的果蝇死亡了！原因是它们不能产生足够的抵抗力。他们的研究表明，Toll基因的产物与对抗感染有关，Toll基因的激活对成功地抵抗致病微生物来说是十分重要的。

两年之后，比尤特勒的研究组公布了一个新的成果，他们在哺乳动物身上也发现了与Toll基因相似的受体。

比尤特勒1957年出生于芝加哥，先后获得加州大学圣地亚哥分校学士学位和芝加哥大学医学博士学位。1998年，比尤特勒和他的同事发现，对细菌脂多糖（LPS）具有抵抗力的老鼠携带有一个基因突变，这个基因与果蝇中的Toll基因非常相似。这种Toll类似物受体（Tlr）就是LPS受体。当它与LPS相结合，就会激活信号，引起炎症反应；当LPS过量时，就会促成感染性休克。

他们的研究表明，当受到微生物感染时，哺乳动物和果蝇使用相同的分子来激活先天免疫反应。就这样，他们终于揭开了先天免疫反应的分子机制的面纱。

缺席的获奖者

拉尔夫·斯坦曼1943年出生于加拿大，于1968年获得哈佛医学院医学博士学位。1970年进入纽约洛克菲勒大学，从1988年起成为该校免疫学教授。

斯坦曼在1973年发现了一种新的细胞，他称之为树突细胞。人类的免疫系统分为两道防线，分别是先天性免疫和获得性免疫。在第二道防线中，包含了以B细胞产生抗体来进行的“体液免疫”和主要依靠T细胞攻击被感染细胞的“细胞免疫”。斯坦曼的发现就是，树突细胞引发了T细胞的免疫应答。他的发现最初受到了质疑，但是斯坦曼随后的工作证明树突细胞对于激活T细胞确实具有独特的能力。

那么，树突细胞是如何控制T细胞的激活的呢？斯坦曼发现，先天性免疫发生时将释放出某种信号，这种信号能被树突细胞检测到，正是这个过程控制着T细胞的激活。

不幸的是，斯坦曼最后以一种非常个人化的方式实验了由他自己发明的对抗癌症的方法。当他得知自己患了胰腺癌之后，便执意要用自己来做实验。

一般而言，医学研究从实验室到临床应用必须依次经过很多个步骤，包括细胞层面的研究、小动物活体试验、大型动物活体试验、小范围高选择性的人体临床试验。因此，通常而言这需要花费很长的一段时间。但胰腺癌留给斯坦曼的时间实在是太短了，他来不及完成以上所有步骤，而直接用自身来做实验。

他切除了自身胰腺肿瘤的一部分，并试图借助树突细胞的功能来“训练”自己的免疫细胞追踪那些从手术中逃脱的肿瘤细胞的踪迹，就像猎人训练猎狗循着气味追寻漏网的猎物一样。他这样与癌细胞斗争了四年多。

在诺贝尔奖公布前一周，斯坦曼的女儿还跟他开玩笑说，要挺到奖项公布。她对斯坦曼说：“好的，爸爸，我知道情况不太妙，但是诺贝尔奖，他们下周一就要公布了。”斯坦曼则回答说：“我知道我得为这个而挺住。他们不会给去世的人发奖的。”

然而，斯坦曼终究没有挺到周一。2011年9月30日，他与世长辞，享年68岁。三天之后，诺贝尔生理学或医学奖公布，名单中有他的名字。